principios de diagnóstico y terapéutica ensayos clínicos

Bioingeniería - UNERCátedra de Fisiopatología

Dr. Roberto LombardoProfesor Titular

Dra. Anabel MerliniJefe de Trabajos Prácticos

Dr. Juan Pablo CiardiJefe de Trabajos Prácticos

Prof. Dr. Armando PacherProf. Titular 1988 - 2013

2020

Principios de diagnóstico y terapéuticaEnsayos clínicos

No hay enfermedades

sino enfermos

Gran variabilidad biológica

No hay enfermedades, sino ENFERMOS

Enfoque general:

Prevención primaria

Diagnóstico

Terapéutica

Prevención secundaria

Prevención terciaria

Factores de riesgo y prevención primaria

Los 10 primeros factores de riesgo representan la etiología del 40% de los 56 millones de muertes anuales en todo el mundo (y son modificables con medidas gubernamentales y personales).

170.000.000 de niños en países pobres tienen peso insuficiente.

1.000.000.000 de adultos (USA y Europa) están excedidos de peso

1.700.000 personas fallecen cada año por mala calidad del agua, insalubridad e higiene (1/3 Africa, 1/3 Asia sudoriental, 1/3 Medio Oriente, Caribe y América Latina, el 90% niños).

Modificándolos: + 4-10 años de espectativa de vida.

OMS-WHO: Informe 2002

Enfoque del enfermo:

Diagnóstico

Pronóstico

Tratamiento

Control evolutivo *

No hay enfermedades, sino ENFERMOS

Diagnóstico

"La Medicina es una ciencia de probabilidades y un

arte de manejar la incertidumbre“

William Osler(Montreal 1849 - Oxford 1919)

Etapas del Diagnóstico

Interrogatorio (anamnesis)

Examen físico

Exámenes complementarios

Integración de los datos obtenidos (diagnóstico):

diagnóstico etiológico

diagnóstico anatómico

diagnóstico funcional

diagnósticos diferenciales *

Anamnesis: etapas

Principal molestia

Antecedentes personales

Antecedentes familiares

Antecedentes de la enfermedad actual

Integración de los datos *

Examen físico

Inspección

Palpación

Percusión

Auscultación *

Examen físico

Integración de los datos (sumados a los de la anamnesis),

hipótesis diagnósticas:

cálculo de probabilidades *

Elaboración de diagnósticos

diagnóstico etiológico

diagnóstico anatómico

diagnóstico funcional

diagnósticos diferenciales

necesidad de exámenescomplementarios *

normal enfermo

normal neumopatía

neuropatía

angiopatía

diabetes

etc.

1ra prosibilidad

2da posibilidad

3ra posibilidad

Embudo con filtro

etc.


Métodos no invasivos

Métodos invasivos

Características generales

Elección del (de los) método(s)

Relaciones costo/beneficio y riesgo/beneficio

Evaluación de test diagnósticos

Test sensible: test potente para detección de anormalidades.

(90% sensible - de 100 pacientes enfermos, en 90 el test da positivo)

Test específico: test que no incluye normales entre los resultados anormales.

(80 % específico - de 100 pacientes sanos, en 80 el test da negativo)

Necesidad de definir criterios de normalidad y anormalidad

Evaluación de test diagnósticos

Verdadero positivo (VP): resultado anormal en presencia de anormalidad (90 %)

Falso positivo (FP): resultado anormal en ausencia de anormalidad (10%)

Verdadero negativo (VN): resultado negativo en ausencia de anormalidad (80 %)

Falso negativo (FN): resultado negativo en presencia de anormalidad (20 %)

Relaciones riesgo/beneficio y costo/beneficio


Exámenes de laboratorio

Radiología simple, contrastada

Fondo de ojo

Electrocardiograma simple, Holter, telemetría

Endoscopías

Electroencefalograma simple, con maniobras

Ecografía y Ecografía Doppler

TAC

Medicina Nuclear

RNM

Termografía

Hemodinamia

Biología molecular

Etc., etc., etc.... *

Integración de los datos obtenidos

Diagnósticos

etiológico

anatómico

funcional

Pronóstico

Curso probable que tomará una enfermedad, cuánto tiempo durará, cuáles serán sus consecuencias, las probabilidades de recuperación, etc. www.cdc.gov

Probabilidades de aparición de stroke si hay fibrilación auricular:CHADS2:

C Insuficiencia cardíaca 1

H Hipertensión arterial (>140/90) 1

A Edad ≥75 años 1

D Diabetes 1

S2 ACV o AIT previo 2

C: Congestive Heart Failure

H: Hypertension

A: Age

D: Diabetes

S: Stroke

CHADS2

ScoreStroke Risk %/Year

0 1.9

1 2.8

2 4.0

3 5.9

4 8.5

5 12.5

6 18.2 Gage BF et al. JAMA 285 (22): 2864–70

Pronóstico

EuroSCORE: evaluación del riesgo en cirugía cardíaca.

http://www.euroscore.org/

Terapéutica

Terapéutica Etiológica

Curativa

SintomáticaPaliativa

Higiénico - dietéticos

Instrumentales

Quirúrgicos:

cirugía

implantes

Robótica

Farmacológicos

Células madre (John B. Gurdon y Shinya Yamanaka: Nobel de Medicina 2012: células adultas pueden reprogramarse para ser pluripotentes)

Genética molecular

Psicológicos *

Métodos terapéuticos

Robótica y telecirugía local

Robots da Vinci:U.S. Food and Drug Administration

2005: 285

2008: 860

2011: 1676

Robótica y telecirugía local

Robótica y telecirugía remota

Zeus system

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1422462/

New York

Strasbourg

Robótica y telecirugía remota

En el espacio.

Surgery in space: the future of robotic telesurgery. Haidegger T et al. Surg Endosc 2011; 25(3):681-690).

Robótica e intervención transcatéter

Giora Weisz . The Society for Cardiovascular Angiography and Intervention (SCAI) 2012 Scientific Sessions

“La medicina del futuro será inalámbrica” Dr. Eric Topol

Google: “smartphone health” = 101.000.000

http://www.youtube.com/watch?v=w2s9Fv_j1eg

Wireless MedicineDr. Eric Topol

Google: “smartphone health” = 101.000.000

http://www.youtube.com/watch?v=w2s9Fv_j1eg

TED Ideas worth spreading - www.ted.com

Technology, Entertainment, Design

Corazón artificial

CARMATProf. Dr. Alain Carpentier et al

Pierre & Marie Curie Université

Hôpital Georges Pompidou. Pariswww.telegraph.co.uk

AbioCorwww.abiocor.com

Ablación por radiofrecuenciaMapeo tridimensional electroanatómico

González SD et al.

Rev Fed Arg Cardiol 2009; 38: 138-144

Alerta de complicacionesImpedancímetro implantable

www.mmedtronic.com

Barrera intestinal

www.gidynamics.com/endobarrier_technology

Intervenciones transcatéter

Procedimientos endoscópicos

Métodos farmacológicos

Droga: agente físico o químico activo sobre seres vivos.

Placebo: agente físico o químico inactivo sobre seres vivos.

Terapéutica con drogas

Orígenes:

vegetal

animal

mineral

semisintético

sintético


Efectos

Terapéuticos

Colaterales

Deseables

No deseables

Tolerables

No tolerables

Terapéutica con drogas: mecanismos de acción

agonistas de receptores (Robert Lefkowitz y Brian Kobilka: Nobel de Química 2012: proteína G y receptores de membrana)

antagonistas competitivos de receptores

inhibidores enzimáticos

inhibidores de síntesis proteica

inhibidores de mitosis

modificadores de estructura y/o función de canales iónicos

modificación de secuencias genéticas

etc., etc., etc. *


Vías de administración:

oralintramuscular intravenosa sublingualrectalintraarterialintraarticularsubcutáneapercutáneainhalatoriaconjuntivalvaginalintratecal, etc.


Farmacocinética: lo que el organismo le hace a la droga.

Farmacodinámica: lo que la droga le hace al organismo

Terapéutica con drogas: Variación individual

cumplimiento

metabolismo del 1er pasaje

biodisponibilidad

velocidad de absorción y eliminación

variables de la patología

relación concentración/efecto

efecto placebo

efecto nocebo (eventos adversos producidos por expectativas negativas)

Terapéutica con drogas: interacciones medicamentosas

Modificaciones de:

concentración

respuesta

Efectos:

favorables

desfavorables

Terapéutica con drogas: interacciones medicamentosas

aumento de actividad anticoagulante

depresión miocárdica

aumento de actividad hipoglucemiante

hipertensión arterial

hipotensión ortostática

arritmias

disminución de acción antibacteriana

inhibición de degradadores

miolisis

etc.. .

Interacciones medicamentosas

mibefradil:

bloqueante de canales lentos de calcio, produce relajación de músculo liso

terapéutica de hipertensión arterial.

estatinas:

inhibidores de HMO reductasa, disminuyen síntesis de colesterol.

en dosis altas producen miolisis.

mibefradil:

inhibe citocromos que degradan a las estatinas: las estatinas aumentan marcadamente su propia biodisponibilidad

severa miolisis cuando se asocian:

las recibieron pacientes hipertensos y dislipidémicos. *

toxicidad

teratogenicidad (talidomida)

mutagenicidad

carcinogenicidad

otras. *

Terapéutica con drogas: intoxicaciones


Automedicación: Uso de medicamentos, sin receta, por iniciativa propia de las personas.

De quienes se automedican:

aspirina: 50%amoxicilina: 42%ibuprofeno: 38%

Responsabilidad del Farmacéutico:www.cofa.org.ar/normas2.htm

Reingeniería farmacéutica. Peretta, M. Ed. Panamericana. 2005

Terapéutica: evaluaciones

Evaluación de:

terapéuticas

procedimientos

dispositivos

etc. *

Terapéutica: evaluaciones

Medicina basada en la evidencia - EBM

Investigación clínica

No hay enfermedades

sino enfermos

Gran variabilidad biológica

Evolución de la terapéutica

Milenios de medicina mágica

Siglos de prácticas empíricas

Décadas de conductas basadas en la experiencia

Años de medicina basada en la evidencia

Broma de François Marie Arouet - Voltaire (1694-1778): “El arte de la medicina consiste en entretener al paciente mientras la naturaleza cura la enfermedad”.

Why do doctors use treatments that do not work?Doust G., Del Mar C. BMJ 2004;328:474-475

http://www.bmj.com/cgi/content/full/328/7438/474



Criterios empíricos: sesgo en el consultorio

Consulta en períodos agudos, donde la mejoría puede ser espontánea aún con placebo.

Frecuentemente, los que no responden o no cumplen el tratamiento, no regresan:

en la sala de espera sólo están los que andan bien o sobreviven.

Memoria traicionera, recordando más lo reciente y lo positivo.

Adaptado de Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

Criterios terapéuticos

Fisiopatológico

Clínico

Criterio fisiopatológicoDoval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

“Un docente de Cardiología dice a sus alumnos que la nifedipina reduce la mortalidad del infarto agudo y les pregunta acerca de la interpretación fisiopatológica.

Los alumnos responden que es lógico:

la nifedipina baja la presión arterial (disminuye el consumo de oxígeno) y

es un vasodilatador coronario proximal y distal que puede tener efecto sobre la vasoconstricción aguda (antagoniza el espasmo coronario).”

Criterio fisiopatológicoDoval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

Los alumnos aún más rápido responden que es totalmente lógico, dado que

al bajar la presión arterial se genera hipoperfusión anterógrada coronaria y caída del flujo colateral, y,

por su efecto vasodilatador coronario, si no libera la oclusión puede inducir robo por vasodilatación distal.

“El docente aclara que ha cometido un error, pidiendo disculpas. En realidad, dice, la nifedipina aumenta la mortalidad del infarto agudo.

En resumen: no existe forma de predecir la respuesta a ninguna intervención en patologías complejas sobre la base de un aspecto

fisiopatológico aislado.”

Investigación clínica

Protocolos de investigación (ensayos clínicos):

identificar adecuadamente el problema

retrospectivos o prospectivos

objetivos definidos

recaudos éticos

material:

diseño de la muestra

métodos de:

medición

interpretación

prueba piloto *

Protocolos de investigación clínica

Diseño de la muestra:

deben compartir similares características personales y clínicas

formación de grupos en forma aleatoria (randomización) *

Errores al diseñar un protocolo de investigación

En la 2da. Guerra Mundial, en un intento para disminuir los aviones derribados por el enemigo se decide efectuar un estudio en los aviones que regresaban para ver donde eran los mayores impactos y luego del mismo se reforzaron las puntas de la alas, los timones y la parte trasera del fuselaje que eran los sitios con mayores daños.

Abraham Wald, un estadista que trabajaba en defensa, en cambio propuso reforzar la cabina, los motores y la parte trasera del fuselaje. ¿Por qué?.

Adujo que habían incluido en el estudio solamente los aviones que regresaban y no los derribados, en donde los impactos eran en zonas vitales del avión. Extrapoló entonces los impactos que se veían en los aviones que regresaban a las zonas vitales del avión.

Esto es lo que se llama “sesgo de selección”. Mal diseño de la muestra, datos mal interpretados o información errónea conduce a conclusiones equivocadas. Debemos ser críticos de la información y estrictos al diseñar un protocolo


Tipos de protocolo:

no controlados:

Sólo un grupo, sin grupo control

controlados:

grupo estudio

grupo control *


Tipos de protocolos controlados:

simple ciego:

los pacientes no saben si ingieren droga o placebo

doble ciego:

ni el paciente ni el que lo evalúa saben si ingieren droga o placebo *


Métodos de medición e interpretación:

medición cualitativa, cuantitativa o mixta

variaciones:

interobservador

intraobservador *


Significación estadística biológica:

valor de p (probabilidad)

p < 0,05 (5%, 1 en 20)

Si p > 0,05: ambas muestras pertenecen a la misma población (no se observaron diferencias significativas)

Si p < 0,05: ambas muestras pertenecen a diferentes poblaciones (se observaron diferencias significativas).

Cuanto menor sea el valor de p, más significativas son las diferencias. *

Medicina Basada en la Evidencia

David Sackett: “La Medicina Basada en la Evidencia es la capacidad para acceder a la evidencia científica creciente, evaluar críticamente su validez y utilidad, e incorporarla dentro de nuestra práctica clínica”.

Evaluación de ensayos aislados

Metaanálisis

Clasificación de la solidez de la evidencia

Adaptado de Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

Clasificación de la solidez de la evidencia

A: datos de estudios clínicos randomizados grandes

B: apoyada por estudios clínicos bien diseñados

C: apoyada por una síntesis de pequeños reportes observacionales

D: Apoyada por el consenso y normas de aplicación práctica sin documentación empírica.

Adaptado de Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000 [email protected]

Estudios clínicos: limitaciones

No representatividad de las muestras (pacientes “ideales”).

Grandes cantidades de datos de calidad deficiente en lugar de pocos datos de buena calidad.

Dificultad para extrapolar los datos a la población general.

Pueden existir conflictos de intereses.

Adaptado y modificado de López Santi R. www.fac.org.ar/1/revista/03v32n1/edito/ed01/lopezs.php

Escucha y lectura crítica de resultados

Conflictos de intereses en las comunicaciones y publicaciones científicas :

Factores que pueden distorsionar a un manuscrito o un informe con el fin de adaptarlo a una intención preconcebida. Rev Med Chil 2003; 131: 7-9

Las sociedades y revistas científicas tienen normas de exposición y de publicación para declarar la existencia o inexistencia de conflictos de intereses, aplicables tanto a los autores de documentos como, en las publicaciones, a los revisores de los mismos.

Escucha y lectura crítica de resultados

Por ejemplo: en un trabajo cuyo costo de operación fue financiado por una compañía industrial farmacéutica, organismo estatal, fundación privada u organización no gubernamental, etc.:

¿tuvo esa entidad injerencia en el diseño metodológico?,

¿proporcionó las referencias bibliográficas?,

¿conoció los resultados antes de ser analizados por los autores?,

¿se hizo cargo del análisis estadístico?,

¿impuso como condición que el trabajo se enviaría a publicación solo si arrojaba resultados predeterminados?,

¿eligió la revista en que se publicaría?Rev Med Chil 2003; 131: 7-9

¿Cómo reconocer hallazgos científicos cuestionables?“Siete signos de advertencia de la pseudociencia”

Dr. Robert Park http://chronicle.com/article/The-Seven-Warning-Signs-of/13674/

El descubridor lanza su afirmación directamente a los medios masivos de comunicación.

Dice que influyentes centros de poder están tratando de suprimir su trabajo.

El efecto científico involucrado siempre esta en el límite mismo de la detección.

La evidencia del descubrimiento es anecdótica.

El descubridor dice que una evidencia es creíble porque perduró por siglos.

Ha trabajado solo, aislado.

Debe proponer nuevas leyes de la naturaleza para explicar una observación.

Se aplican bastante bien a las

ciencias biológicas…

Investigación clínicaEstudio de nuevas drogas y procedimientos

Fase 0: en animales.

Fase 1: en voluntarios normales.

Fase 2: en pacientes en número reducido, en períodos cortos.

Fase 3: en pacientes, períodos de ± 1 año.

Fase 4:

en grandes series de pacientes durante períodos prolongados. Etapa de comercialización. *

Interacciones y fases de investigación clínicamibefradil y estatinas

Fase III: 1993

Fase IV: 1997

Alerta FDA: enero de 1998

Retirada del mercado: junio de 1998

Sept 2004: se retiró de la venta rofecoxib, antiinflamatorio sin acción agresora a la mucosa gástrica, en Fase IV desde 1999, con ventas en 2003 de €2.000 millones:

cuadruplica el riesgo cardiovascular (Stroke, IAM) *

Síntesis final: David L. Sackett, 1997

"Si Ud. quiere practicar la medicina basada en la evidencia, lo logrará combinando dos actitudes:

transformarse en el mejor recolector de datos de la historia clínica y el examen físico que pueda hacer,

súmele luego transformarse en el más correcto indicador y aplicador de estudios diagnósticos y terapéuticos que pueda lograr

y consolídelo en su evolución hacia ser un médico clínico efectivo, eficiente, cuidadoso y compasivo". *

principios de diagnóstico y terapéutica ensayos clínicos

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