presente y futuro de la epidemiología de los … · plan de minimización de riesgos notificación...
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Presente y futuro de la epidemiología de los
medicamentos en EspañaFrancisco J de Abajo
Unidad de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Príncipe de Asturias.
Dpto. de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá.
Co-director de BIFAP. AEMPS
X ENCUENTRO DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ESPAÑOLA:EL FUTURO DE LA INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA
UIMP. Palacio de la Magdalena. SANTANDER, 8-10 DE SEPTIEMBRE
Sinopsis• Farmacoepidemiología (Epidemiología del
medicamento)– Definición
• ¿Por qué necesitamos la farmacoepidemiología?
• Aplicaciones de la farmacoepidemiología• El futuro de la farmacoepidemiología
• Ciencia que utiliza el razonamiento y método epidemiológicos para el estudio del uso y los efectos del uso de los medicamentos en las poblaciones
Farmacoepidemiología
• Estudio del uso de los medicamentos– Cuanto y cómo se utilizan– Determinantes del uso
• Estudio de los efectos del uso– Efectos adversos
• Farmacovigilancia– Efectos beneficiosos
• Estudios de efectividad
Farmacoepidemiología
• Farmacología clínicaContenido
• EpidemiologíaMétodo
Farmacoepidemiología
1ª: 1986 1ª: 1988
1ª: 1983 1993
• ¿Por qué necesitamos de la farmacoepidemiología?– ¿Por qué necesitamos estudiar el
medicamento en las poblaciones?– Proyección social del medicamento– Problema de la relación causal solo puede
abordarse desde el razonamiento probabilístico
Farmacoepidemiología
+ 33%
Fuente: Observatorio del uso de medicamentos – AEMPS http://www.agemed.ehttp://www.agemed.es/profHumana/observatorio/docs/antibioticos.pdf
Amoxicilina Amoxiclav
De Abajo et al. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 71-80
Hepatitis aguda grave atribuible a amoxiclav en España
400-500 casos anuales
Primera causa de ingreso hospitalario por hepatitis medicamentosa en España
Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129: 512-521
Campaña 2006
Campaña 2007
USO DE ANTIBIÓTICOS EN EL SNS
• ¿Por qué necesitamos de la farmacoepidemiología?– Proyección social del medicamento– Problema de la relación causal sólo puede
abordarse desde el razonamiento probabilístico
Farmacoepidemiología
Relación de causalidad 1
Modelo Determinista Monocausal
Causa EfectoNecesaria
Suficiente Específico
Trat
No Trat
Curación No curación
10
10
10
10
0
0
Modelo Determinista Monocausal
• Las observaciones individuales son suficientes para determinar las causas de las enfermedades y para determinar los tratamientos de las mismas
Modelo Determinista Monocausal
• “Sólo hay que afanarse en identificar las causas primarias de las enfermedades”
Claude Bernard, 1865
Pierre-Charles-Alexandre Louis• Cuando no es esperable un
resultado de “todo o nada” las experiencias individuales no son base suficiente para extraer un conocimiento riguroso, y la única solución es calcular la probabilidad de éxito o de fracaso y comparar las diferentes alternativas
• Francia, 1833– Se importaron 42
millones de sanguijuelas
– Se extrajeron 5 millones de litros de sangre
La sangría era el método más aceptado para el tratamiento de enfermedades febriles (inflamatorias) hasta la segunda mitad del siglo XIX
Pierre-Charles-Alexandre Louis• En su estudio analizó a 77 pacientes con
neumonía a los que se les practicó la sangría y los dividió en dos grupos: aquellos a los que se les practicó en los primeros cuatro días (41 pacientes) y aquellos a los que se les practicó entre el quinto y el noveno día (36 pacientes), que eran comparables en cuanto a su edad media (41 y 38 años), síntomas y comienzo de la enfermedad. La tasa de muerte fue respectivamente del 44% y del 25%
“Researches sur les effects de la saignée dans quelques maladies inflammatoires et sur l action de l emétique et des vesicatoires dans la pneumonie”, 1835
El “método numérico”• Por ejemplo, en el caso de una epidemia,
supongamos que quinientos enfermos, tomados de forma indiscriminada, se someten a un determinado tratamiento y que otros quinientos, seleccionados de la misma manera, son tratados de un modo diferente; si la mortalidad es mayorentre los primeros que entre los segundos, ¿no deberíamos concluir que el tratamiento fue menos apropiado o menos eficaz en la primera clase que en la segunda? Es inevitable, porque con un número tan grande las condiciones serán similares, y todo será igual, haciendo que la conclusión sea rigurosa”
Modelo Multicausal
Causa Efecto2
Efecto3
Efecto1
Causa2
Causa1
Causa3
Efecto
Relación de causalidad 2
Causa1 + Causa2 + Causa3 Efecto
Relación de causalidad 3
A
B
C A
D
E A
F
C
Causa Necesaria
Causa componente
Causa Suficiente I
Causa Suficiente II
Causa Suficiente III
Relación de causalidad 4
• ¿Cómo sabemos si E es una causa de la enfermedad en estudio?– Contar
• La frecuencia (probabilidad) de la enfermedad en presencia de dicho factor
– Comparar• Con la frecuencia (probabilidad) de la enfermedad
en ausencia de dicho factor
Dos problemas a resolver• La “comparabilidad” de los grupos de
comparación– Minimizar los errores sistemáticos
• Extrapolación de los resultados a los sujetos que formaron parte del ensayo– Controlar los errores de muestreo o aleatorios
Método epidemiológico• Validez (interna)
– Control del error sistemático• Precisión
– Control del error de muestreo o aleatorio
Precisión
Validez (interna)
Población diana Población a la que se desearían extrapolar los resultados
MuestraCuantificación
Población fuente o de estudioCriterios de seleccióndel estudio
Validez externa
Tipos de estudios • Experimentales
– El investigador interviene en la asignación de la variable cuyo efecto se quiere medir
• El ensayo clínico
• Observacionales– El investigador no interviene, solo selecciona
a la población objeto de estudio, la divide en grupos y se limita a observar lo que acontece
• Estudios de cohorte• Estudios de casos y controles• Estudios de corte transversal
Tipos de estudios según la selección de los sujetos
• Estudio de cohorte/Ensayo clínico– Los sujetos se seleccionan en función de la exposición al
factor de interés
Factor Enfermedad
• Estudio de casos y controles– Los sujetos se seleccionan según la enfermedad
Factor Enfermedad
• Estudio de corte transversal (de prevalencia)
Aplicaciones de la farmacoepidemiología
• Evaluar el uso y sus determinantes– Hábitos de prescripción– Cumplimiento– Uso fuera de indicación (vgr. en niños)– Factores culturales y sociales
• Evaluar la efectividad de los medicamentos– La eficacia del medicamento en condiciones reales de
uso• Evaluar la eficiencia (farmacoeconomía)• Evaluar la seguridad de los medicamentos
(farmacovigilancia)
Farmacovigilancia
• Es la actividad de salud pública que tiene por objetivo la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez comercializados
RD 1344/2007
Farmacovigilancia
Toxicología
Farmacología básica
Farmacoepidemiología
Farmacología clínica
Casos clínicos
Sociología Psicología Política
LA TARJETA AMARILLA:
Formulario de notificación de sospechas de RA del SEFV
2009:
25 años del SEFV
Modelos en FarmacovigilanciaVisión clásica: el modelo reactivo
Profesionales Sanitarios
RA notificadas
Datos de consumo: tasas de notificación
Decisiones reguladoras Estudios epidemiológicos
Medicamentos Reacciones adversas
Compañías farmacéuticas
Autoridades competentes
RA sospechadas
JAMA 2004; 292: 2647
Modelos en FarmacovigilanciaVisión moderna: el modelo proactivo
Decisiones reguladoras
Medicamentos Reacciones adversas
Plan de gestión de riesgos
Especificaciones de seguridad
Plan de farmacovigilancia
Plan de minimización de riesgos
Notificación espontánea Estudios epidemiológicos
Problemas de la farmacoepidemiología
• Los efectos que interesan son normalmente de baja frecuencia (graves) y a veces requieren exposiciones prolongadas– Se requieren miles, decenas de miles o centenares
de miles de pacientes– Los diseños experimentales suelen ser inviables– El factor limitante es la selección de los pacientes
• Históricamente se han preferido los diseños de tipo caso-control
Fuentes de información 1• Abordaje tradicional: Estudios de campo
– Registros en papel– Entrevistas a los pacientes
• Coste elevado– Tiempo (años)– Recursos– Dinero
Fuentes de información 2• Una alternativa más eficiente: Utilizar
datos pre-existentes que estén agregados en un lugar (es) accesible (s)– Bases de datos sanitarias automatizadas
• De enlace (record linkage)• Integrales
Identificador únicoPrescripciones Diagnósticos
hospitalarios
Record Linkage
Médico general
Prescripciones
Diagnósticos
Especialistas
Hospitalizaciones
Demográficos
Exploraciones
Muerte
Hábitos
Bases de datos• EE.UU.
– “Claims databases”• Canadá
– “Record linkage databases”• Reino Unido
– Bases de datos integrales (GPRD, THIN)• Holanda
– Bases de datos integrales (IPCI), Mondriaan
BIFAP: Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria
Desde 2003…
BIFAPEs una Base de datos informatizada que contiene información aportada por médicos de atención primaria del Sistema Nacional de Salud con la finalidad de realizar estudios farmacoepidemiológicos, especialmente los relacionados con la seguridad de los medicamentos (farmacovigilancia)
Comunidades Autónomas queparticipan en el proyecto
• Aragón*, Asturias, Canarias, Cantabria*, Castilla y León, La Rioja, Murcia, Navarra*, Madrid
*Con convenio firmado
Financiación• La AEMPS financia íntegramente el
proyecto BIFAP• Ha recibido financiación para proyectos
específicos – FIS
• Hemorragia digestiva alta (2005-2006)• Enfermedad aterotrombótica (2008-2010)
– Comisión Europea (EU-PROTECT)• Nuevas metodologías en farmacovigilancia
– European Centre for Disease Control• Seguridad de las vacunas (VAESCO)
www.bifap.org
ComunidadTotal
Colaboradores Med. Familia PediatrasARAGON 38 32 6ASTURIAS 98 85 13CANTABRIA 97 82 15CASTILLA Y LEON 12 11 1LA RIOJA 42 34 8MADRID 675 568 107MURCIA 79 71 8
NAVARRA 69 51 18
Total 1180 (100%) 991 (84%) 189 (16%)
Colaboradores activos de BIFAPDistribución por CC.AA (2009)
Cobertura poblacional BIFAP Distribución por CC.AA (2009)
Pacientes con información válida
BIFAPPoblación INE
(2008)Cobertura
BIFAPARAGÓN 91.014 1.326.918 6,9%ASTURIAS 282.605 1.080.138 26,2%CANTABRIA 219.548 582.138 37,7%CASTILLA Y LEÓN 38.837 2.557.330 1,5%
LA RIOJA 113.151 317.501 35,6%MADRID 1.867.886 6.271.638 29,8%MURCIA 237.426 1.426.109 16,6%NAVARRA 137.130 620.377 22,1%Población BIFAP 3.180.161 21.546.227 14,8%
Población Total España 46.157.822 6,9%
Males Females Total
0-27 días 43689 42048 85,73728 d-< 2 años 41,865 39,864 81,729≥ 2 – < 7 años 70,331 66,256 136,587≥ 7 – < 12 años 69,632 65,869 135,501≥ 12 - < 18 años 95,376 92,575 187,951≥ 18 - < 45 años 692,951 770,794 1,463,745≥ 45 - <65 años 301,843 332,129 633,972
65 + años 177,550 277,359 454,909
Total 1.493.237 1.686.924 3.180.161
Población de BIFAP por sexo y edad
Males Females Total
0-27 days 43689 42048 85,73728 d-< 2 years 41,865 39,864 81,729≥ 2 – < 7 years 70,331 66,256 136,587≥ 7 – < 12 years 69,632 65,869 135,501
≥ 12 - < 18 95,376 92,575 187,951≥ 18 - < 45 692,951 770,794 1,463,745≥ 45 - <65 301,843 332,129 633,972
65 + 177,550 277,359 454,909Total 1,493,237 1,686,924 3.180.161
Población de BIFAP por sexo y edad
11.526.376 años-persona
Población BIFAP en edad pediátrica*
Males Females Total0-27 days 43.869 42.048 85.917
28 days - < 2 years 41.865 39.864 81.729> = 2 - < 7 years 70.331 66.256 136.587> = 7 -< 12 years 69.632 65.869 135.501> =12 - < 18 years 95.376 92.575 187.951
Total 321.073 306.612 627.685
2.140.534 años-persona
Estudios en BIFAP• Estudios de utilización de medicamentos.
– Uso de medicamentos en pediatría • Antibióticos, procinéticos
– Prevalencia de uso de fármacos en prevención secundaria tras un IAM.
• Análisis de señales generadas por notificación espontánea (SEFV)– Incidencia de meningioma en usuarios de acetato
de ciproterona
• Estudio de asociaciones fármaco-sospecha de reacción adversa.– Hemorragia digestiva alta y medicamentos– Infarto agudo de miocardio y medicamentos– Ictus y medicamentos– Fracturas y medicamentos – Neumonías y medicamentos
• Incidencia de enfermedades– Tasas basales de 12 enfermedades que podrían estar
asociadas a la administración de vacunas• Análisis casos observados / casos esperados
Estudios en BIFAP
Proyectos colaborativos internacionales• Proyecto TEDDY (Task-force in Europe for drug
development for the young). – Análisis de la utilización de medicamentos en edad pediátrica.
• Análisis del uso de antibióticos en edad pediátrica• VAESCO (financiado por el ECDC)
– 7 países (8 bases de datos: 5 hospitalarias y 3 de AP)– Tasas basales de incidencia de acontecimientos ligados a la
vacunación antigripal• RIACE (Instituto Mario Negri)
– Pacientes con IAM/SCA: factores de riesgo, tratamientos y desenlace
• Innovative Medicines Initiative (IMI). Participación en el proyecto EU-PROTECT, liderado por la EMEA y financiado por la Comisión Europea que tiene por objetivo evaluar nuevas metodologías en farmacovigilancia (5 años)
• Interoperabilidad de las fuentes de información– IMI-PROTECT– VAESCO– EU-ADR
• Redes de investigación– ENCePP
Futuro de la farmacoepidemiología
Periodo: 2009-2014
Database 1
Database 2
Database 3
Database 4
Database 5
Database 6
Database 7
5 Adverse event-Drug Pairs
•Antidepressants/BDZ and hip fracture •CCB and cancer•Antibiotics and liver injury•Antiepileptics and sucidality•β-agonists and AMI
Consistencies
Discrepancies
Interoperability
Pooling results
Guidance
PROTECT - EU• Otros objetivos:
– Estudios de utilización de medicamentos– Métodos de ajuste– Generación de señales
• Comparación métodos de medidas de desproprocionalidad• Generación de señales de bases de datos clínicas
automatizadas
– Métodos para la notificación de consumidores– Cuantificación y representación gráfica de la relación
beneficio-riesgo– Formación en farmacoepidemiología y
farmacovigilancia
• Interoperabilidad de las fuentes de información– IMI-PROTECT– VAESCO– EU-ADR
• Redes de investigación– ENCePP
Futuro de la farmacoepidemiología
ENCePP today - 2009• 88 organizaciones
“miembro”
• En 21 países europeos
Objetivo: Garantizar la realización de estudios independientes (Código de conducta – Sello Encepp)
• Interoperabilidad de las fuentes de información– IMI-PROTECT– VAESCO– EU-ADR
• Redes de investigación– ENCePP
• Nuevos métodos de ajuste para mejorar la validez de los resultados
Futuro de la farmacoepidemiología
• Interoperabilidad de las fuentes de información– IMI-PROTECT– VAESCO– EU-ADR
• Redes de investigación– ENCePP
• Nuevos métodos de ajuste para mejorar la validez de los resultados
• El enfoque translacional– Eudragene, RegiSCAR
Futuro de la farmacoepidemiología
PIELenRed• Registro de casos de NET/SSJ, Pustulosis y
Síndrome DRESS– Controles poblacionales de BIFAP
• Asociaciones con medicamentos• Efectividad de las medidas terapéuticas
– Mortalidad, secuelas• Repercusión a largo plazo de la enfermedad• Mecanismos patogénicos• Identificación de marcadores biológicos (vgr.
Genéticos)
• Consorcio– Hospital Universitario La Paz– Hospital Universitario de Getafe– Hospital Universitario PH-Majadahonda– Hospital Universitario Príncipe de Asturias
• Red de todos los hospitales en la CAM• Otros hospitales de otras CC.AA.• Integración en RegiSCAR
PIELenRed
Subvencionado por
La parábola de los ciegos (Brueghel) “Sólo la desgracia cabe esperar cuando
un ciego guía a otro ciego”
La farmacoepidemiología es hoy día un instrumento imprescindible para orientar de forma inteligente las decisiones clínicas y de salud pública que
conciernen al uso de los medicamentos