PRESENTE Y FUTURO

Dra. Yeni Rodríguez Asesora genética en cáncer y Alto Riesgo Centro de Oncológia Clínica del Country

PREVENCIÓN

5 años Después del Diagnostico inicial

7 años Después del Diagnostico inicial

10 años Después del Diagnostico inicial

Seguimiento No evidencia Enfermedad

62 años Cáncer de Seno

-Dolor y distension abd. -Eco: masa ovarica -Ca 125 elevado -Cáncer de Ovario E3 -HF: Tia pat y abuela pat (Cáncer de seno) -BRCA +

Cáncer de Ovario

PREGUNTAS A CONSIDERAR

• Ve la necesidad de registrar la historia familiar de manera rutinaria en la consulta.

• Si se hubiese realizado el test genético en el momento del diagnostico inicial se hubiese modificado el plan de tratamiento.

• Legalmente ??

Un diagnóstico de cáncer hereditario pérdido es un mal diagnóstico, con impacto significativo en los resultados del paciente. Muchas sociedades médicas (NCCN-ASCO-SGO) tienen guias acerca de cáncer hereditario , con el fin de disminuir los riesgos de un segundo cáncer primario.

GENÉTICA DEL CÁNCER Desarrollo del cáncer Esporádico Vs Hereditario

La hipótesis de Knudson es la hipótesis que establece que el cáncer es el resultado de mutaciones acumuladas del ADN de las células . Alfred G. Knudson en 1971

GENÉTICA DEL CÁNCER FRECUENCIA

CÁNCER

Esporádico

• Edad Habitual >50-60

• Historia familiar no relevante

• No asociación de cáncer

• Ambiente

Hereditario

• Edad temprana < 50

• Historia familiar importante

• Cánceres asociados

• Herencia

CÁNCER HEREDITARIO DE SENO Y OVARIO. (HBOC)

Genética del Cáncer

BRCA1-BRCA2

BRCA1 BRCA2

EDAD MÁS TEMPRANA <45 CÁNCER DE SENO Y OVARIO

EDAD MÁS TARDÍA >50 MÁS CÁNCER DE SENO

TRIPLE NEGATIVOS RH NEGATIVOS-HER2 NEGATIVO

RH POSITIVOS HER 2 NEGATIVO

REPARACIÓN DEL ADN - APOPTOSIS

REPARACIÓN DEL ADN - APOPTOSIS

PANCREAS,PROSTATA PANCREAS,PROSTATA,MELANOMA

Genes supresores tumorales

NAROD NAT REV CANCER 2004

Características del Síndrome hereditario de seno y ovario

• Prevalencia 5-10%

• Ningún factor de riesgo aumenta más la posibilidad de desarrollar cáncer, que ser portador de una mutación en genes BRCA

• Cáncer a edad temprana

• Alta penetrancia y variable expresión

RED

FLA

GS

CÁNCER HEREDITARIO DE SENO Y OVARIO

Edad del diagnostico

< 50 años incluyendo CDIS

Patología

Triple negativo

Historia Personal Cáncer de Ovario

Cáncer de seno en Hombre 2 Canceres primarios

Ascendencia Judia

Historia Familiar < 50 años

2 Canceres primarios Cáncer de Ovario Ascendencia Judia

3 o más canceres asociados a HBOC Cu

mp

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EDAD TEMPRANA FACTOR IMPORTANTE AL IGUAL QUE LA PRESENCIA DE CÁNCER DE OVARIO

BRCA1: 4511deLT

CONSIDERACIONES DE LA HISTORIA FAMILIAR

La mitad de las mutaciones provienen del lado paterno

Cáncer de ovario es un factor importante

Edad temprana de aparición es más importante que el numero de familiares afectados

Una familia pequeña o con poca cantidad de mujeres puede subestimar la probabilidad de una mutación Weitzel JN. JAMA 2007

Es importante la Historia Familiar? Estructura familiar limitada por el lado paterno

Limited family structure and breast cancer risk. JAMA. 2007

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL CÁNCER HEREDITARIO DE SENO Y

OVARIO

HBOC-BRCA

MUTACIONES EN BRCA INCREMENTAN EL RIESGO DE CÁNCER DE SENO Y

OVARIO

MUTACIONES EN BRCA INCREMENTAN EL RIESGO DE UN SEGUNDO CÁNCER

MUTACIONES BRCA RIESGO EN HOMBRES

MUTACIONES BRCA Y RIESGO DE OTROS CANCERES

MANEJO DEL RIESGO DEL CÁNCER HEREDITARIO

HBOC-BRCA

BRCA+

Estilos de vida

Vigilancia

Equipo

multidisciplinario

Cirugia reductora de

Riesgo

Medicamento de Prevención

Test a Familiares

MANEJO CLÍNICO DE PACIENTES CON HBOC

VIGILANCIA PARA MUJERES PORTADORAS BRCA

RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR

A study 236 BRCA carriers showed greater sensitivity for MRI:

MRI (77%) > Mammography (36%) > Ultrasound (33%) > CBE (9.1%)

17 breast cancers detected by MRI; 8 by mammography; 7 by US; 2 by

CBE

Sensitivity for MRI plus Mammography = 95% Warner E et al. JAMA, 2004. 292: 1317

A study of 1909 women at > 15% lifetime breast cancer risk (358 at high

genetic risk) who underwent CBE, mammography and MRI also showed

the superiority of MRI 51 tumors detected at median follow-up 2.9 years

20 tumors were only detectable on MRI

Kriege et al. NEJM 351:427-437, 2004

MANEJO QUIRURGICO PORTADORAS MUTACIONES BRCA

BILATERAL SALPINGOOFORECTOMIA PORTADORAS BRCA

Recomendada en pacientes con paridad satisfecha preferiblemente 35 años BRCA1, 40 años BRCA2 (SGO)

35 años basándose en Historia familiar,tipo de mutación,fenotipo familiar (NCCN)

Consideraciones clínicas Cirugía de trompas y ovarios Lavado e inspección de la cavidad pélvica y peritoneal Valoración patológica

La prevalencia de tumores ocultos : Rango 2%-18% Trompas de falopio ovarios

• 5783 pacientes con un periodo de seguimiento de 5.6 años • 186 mujeres desarrollaron bien cáncer, de ovario (132 ) T. Falopio (22) y

cáncer peritoneal (32 ) de los cuales 68 han muerto. • 108 Con ovarios intactos : 46 tumores ocultos, 32 cáncer peritoneal después

de la SOF • 98 canceres fueron en BRCA1 y 10 en BRCA2 • Edad 40-49 años para BRCA1 y 60-69 años para BRCA2 • Edad más temprana 34 años (BRCA 1) • Salpingooforectomía preventiva se asoció con una reducción del 80 % en el

riesgo de cáncer de ovario , de T. Falopio, cáncer peritoneal en pacientes portadoras BRCA1 o BRCA2 y una reducción del 77 % en la mortalidad por cualquier causa .

J Clin Oncol 32. © 2014 by American Society of Clinical Oncology

MEDICAMENTO DE PREVENCIÓN PARA OVARIO

MUJERES PORTADORAS SIN CÁNCER

Anticonceptivos Orales Disminución del riesgo de cáncer de ovario 60%

reportado en mujeres portadoras de mutación en genes BRCA

Contradictoria evidencia con el riesgo de cáncer de seno

-Narod SA, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. NEJM. 1998;339:424-428. -Narod SA, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JNCI. 2002;94:1773-9.

Tamoxifen-Raloxifeno-Exemestano Reduce el riesgo de cáncer de seno contralateral 53% Reduce el riesgo de cáncer de seno 45%

MEDICAMENTO DE PREVENCIÓN PARA SENO MUJERES PORTADORAS

-Narod SA, et al. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Lancet. 2000;356:1876-81. -King M-C, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. JAMA. 2001;286:2251-2256. -Vogel VG, et al. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: preventing breast cancer. Cancer Prevention Research. 2011 3(6):696-706.

MANEJO MÉDICO PORTADORES MUTACIÓN BRCA

HOMBRES

TEST GENÉTICO HBOC-BRCA

ESTUDIO GENÉTICO

Probabilidad de encontrar una mutación

Interpretación adecuada

Cambio de conducta

Comunicación efectiva

TENER EN CUENTA EL LABORATORIO DONDE SE REALIZA

Journal of Clinical Oncology Update Genetic and Genomic Testing for Çancer Susceptibility-Febrero de 2010 Dr Weitzel

CASO ÍNDICE

• Mayor probabilidad de portar la mutación.

• Historia familiar: la base de la elección.

• No asiste a la consulta.

CASO CLINICO

MUTACION BRCA1

A quién solicitar test genético?? • Paciente de 42 años con carcinoma ductal

infiltrante, Receptores hormonales positivos Her 2 negativo

• Su hermana a la edad de 42 desarrolla Carcinoma ductal infiltrante Triple negativo

• Prima materna cáncer de seno a los 50 años Cumple criterios para pensar en cáncer hereditario ? A quien solicitaría el test genético y porque

Fenocopias

International Hereditary Cancer Center, Department of Genetics and Pathology, Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland

formas esporádicas de cáncer en las familias junto con un síndrome de cáncer hereditario. Estos casos de cáncer esporádico se llaman fenocopias, debido a que su fenotipo es similar a la de los portadores de la mutación, pero su genotipo es diferente.

DIFERENTES TEST PARA DIFERENTES CIRCUNSTANCIAS

Secuenciación completa BRCA1-2 + Grandes rearreglos (para mutación desconocida)

Single Site Testing para mutación conocida

Mutaciones especificas para población Judía

‘’Mutaciones Fundadoras Colombianas”

INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DEL TEST

Positivo para mutación deleterea

No mutación detectada Mutación previamente identificada en la familia

(Verdadero negativo) No mutación en la familia (Falso negativo)

No hay mutación Otro gen Causa desconocida a la fecha

Variante de significado incierto 3-25%

VARIANTE DE SIGNIFICADO INCIERTO VUS

Dado que no es posible clasificar el cambio genético como

perjudicial o benigno, el paciente debe ser manejado sobre la base de su historia personal y familiar.

-Eggington JM, et al. Current Variant of Uncertain significance rates in BRCA1/2 and Lynch syndrome testing (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Poster presented at American College of Medical Genetics Annual Meeting, March 2012. -NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 1.2012. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/genetics_screening.pdf. Accessed May 14, 2012

TEST GENÉTICO INCIERTO - VUS ??

• Paciente 45 años con Cáncer de seno diagnosticado a los 38 años e historia familiar de cáncer de seno en hermana a los 45 años.

• Test genético BRCA1-2 (Lab Español) reporto: • VUS tanto en BRCA1 como en BRCA2

Variante de significado incierto

MANEJO: • Test a familiares ?? (costos adicionales) • Cirugia reductora de riesgo al paciente y a los miembros

de la familia ??

• Ansiedad personal y familiar

• Debido al desconocimiento de calidad del laboratorio y de los hallazgos; se solicito test Myriad.

• Con reporte Negativo MANEJO • Vigilancia y screening a los miembros de la familia (Riesgo

moderado Familiar)

• No cirugias innecesarias

• No gastos innecesarios

TEST GENÉTICO INCIERTO ???

Porque solicitar estudio genético completo

Mutación BRCA2: Estudio genético completo (Myriad)

MUTACIÓN PREVALENCIA

BRCA1: 241del13InsT 1

BRCA1: 3450delCAAG* 2

BRCA1: DELECCION EXON 13-24 2

BRCA1: 4511delT 1

BRCA1: C44F 1

BRCA1: A1708E* 1

BRCA1: SR1722F 1

BRCA2: 6310delGA 1

BRCA2: 530InsA 1

BRCA2: 3492InsT 1

BRCA2: c.632-3C>G 1

BRCA2:5785InsT 1

BRCA2:IVS15-2A>G 1

BRCA2: 4088delA 1

Total 16

* Mutaciones recurrentes Colombianas

Mutaciones BRCA 1-2 Clinica Country

Porque se debe solicitar Test genético

BRACAnalysis le permitirá: • Epidemiología Local • Desarrollo de planes de manejo específicas para reducir

significativamente el riesgo de cáncer.

• Incrementar la vigilancia y otras intervenciones específicamente a los individuos con una mutación en genes BRCA

• Reducir los costos médicos a través de un diagnóstico precoz y/o prevención

• Evitar intervenciones innecesarias para los miembros de la familia que no dan positivo para la mutación que se sabe está en la familia

BENEFICIOS DEL TEST GENETICO

MANEJO MULTIDISCIPLINARIO

Asesor Genético

Oncólogo

Mastologo

Cx Plastico

Ginecologo

Fertilidad

Gastro

CX Gral

Psico-

oncologia

CÁNCER HEREDITARIO

LO NUEVO….

Diagnostico Genético Preimplantacional

La DGP permite estudiar el ADN de los óvulos o de los embriones para seleccionar los que cumplen determinadas características.

INHIBIDORES DEL PARP

Protocolos de investigación Inhibidores del PARP en pacientes con mutación en BRCA y enfermedad metastásica.

Caso Clínico

BRCA1-2 NEGATIVO Y AHORA??

Caso Clínico

BRCA 1-2 NEGATIVO

CÁNCER HEREDITARIO PANELES GENÉTICOS

PANELES GENÉTICOS

• Los avances en la tecnología han permitido el desarrollo de paneles hereditarios los cuales permiten a los pacientes recibir un apropiado diagnostico implementando nuevas guías de manejo como estándar de cuidado.

• El principal inconveniente de los paneles es el aumento de la complejidad de los resultados.

• Para muchos genes, no se han establecido las estrategias de reducción de riesgos claros para los portadores de mutaciones.

• Aumento de VUS.

MANEJO Y VIGILANCIA

CONCLUSIONES

Cáncer

Hereditario

Estandar de cuidado

Prevención

Detección temprana

Manejo presonal y

familiar

Equipo multidisciplinario

Medicina personalizada

Educación