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Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV

Dra. Fernanda Gutiérrez Escolano

Inf.

primaria

Semanas Años

Latencia clínica

Célu

las T

CD

4+

/mL

Virem

ia e

n p

lasm

a

Historia Natural de la Infección por VIH

4-8 semanas Hasta 12 años 2-3 años

Enfs.

oportunistas

Muerte

NNRTI

NRTI

FI

Ziagen

Combivir

Videx Retrovir Zerit

Hivid Epivir

Trizivir

Norvir

Crixivan

Viread

PI Fuzeon

Emtriva

Telzir

Kivexa

Truvada

1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 1988 1989 1990 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Sustiva

Viramune

Rescriptor

EI INI

Prezista

Agenerase

Kaletra Reyataz

Celsentri

Intelence

Isentress Fortovase

Invirase

Viracept

Aptivus

Medicamentos antirretrovirales actuales

Downloaded from http://aidsinfo.nih.gov/guidelines on 6/1/2013

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL

Inicio de tratamiento

Guías de Tx DHHS, 1 Jun 13

La durabilidad y las opciones del tratamiento diminuyen

con los esquemas terapéuticos subsecuentes


HAART INICIAL 2 REGIMEN 3er REGIMEN

Tiempo


Inicio de tratamiento antirretroviral en pacientes

sin tratamiento previo :

• CD4 <350 celulas/mm3

• Independientemente del número de CD4,se recomienda

inicio de tratamiento en pacientes con las siguientes

condiciones:

• Embarazo

• Antecedente de enfermedad definitoria de SIDA

• Nefropatía relacionada con el VIH

• Coinfección con virus de hepatitis B (HBV)

Guias de Tx DHHS Mar 2012


Inicio de tratamiento antirretroviral en pacientes

sin tratamiento previo

Independientemente del número de CD4,se

recomienda inicio de tratamiento en pacientes con

riesgo de complicaciones no asociadas a SIDA

•Paciente de edad avanzada con infección por VIH

•Coinfección con VIH/Hepatitis C

•Coinfección con Mycobacterium tuberculosis/VIH

•Prevención of de la transmisión del VIH

Guias de Tx DHHS Jun 2013


La selección de un esquema de tratamiento debe

individualizarse, con base en la eficacia virológica, toxicidad,

número de tomas al día, número de píldoras , interacciones

entre medicamentos, comorbilidades etc.

•Los esquemas PREFERIDOS para pacientes vírgenes a

tratamiento son

1. Basado en INNRT : COFORMULACION de

Tenofovir/emtricitabina/ efavirenz (TDF/FTC/EFV)

2. Basado en IP: Tenofovir/emtricitabina + Atazanavir/

Ritonavir ( TDF/FTC+ATZ/RTV)


: COFORMULACIÓN

Tenofovir/emtricitabina/ efavirenz TDF/FTC/EFV

TDF/FTC+EFV

Formulación convencional TDF+FTC+EFV


• Dependiendo de las características

individuales y necesidades de cada paciente,

un esquema ALTERNATIVO puede ser el de

elección


Desventajas de NNRTI :

• En caso de falla, mayor riesgo de resistencia

que los Inhibidores de Proteasa

• Resistencia cruzada

• Rash

• Resistencia transmitida más frecuente que con

los IPs

Ventajas de NNRTI :

•Vida media prolongada

Guías de Tx DHHS Mar 2012


EFAVIRENZ

Respuesta virológica equivalente o

superior a todos los fármacos con los

que se le ha comparado, hasta la fecha.

• Dosificación una vez al día

• Coformulado con TDF/FTC

• Efectos neuropsiquiátricos

• Teratogénico

Debe ser evitado en mujeres sin control de

la natlidad. Y durante el primer trimestre

del embarazo.



Desventajas de Ips

• Complicaciones metabólicas como

dislipidemia, resistencia a la insulina,

hepatotoxicidad

• Efectos adversos gastrointestinales

• Interacciones farmacológicas

importantes

Ventajas de IPs :

• Mayor barrera genética a la

resistencia que los NNRTIs

• Resistencia a inhibidores de

proteasa poco común cuando falla

el primer esquema con IP

Comparativa CI de diferentes IP

Stevens RC et al., 4th Int Workshop Clin Pharmacol HIV Therap, Cannes, Mar. 2003


•ESQUEMAS ANTIRRETROVIRALES NO RECOMENDADOS

•Monotherapia o biterapia

•Doble inhibidor de proteasa.

•Nevirapine (NVP) como esquema de inicio en mujeres con >250 CD4 o

enhombres con CD4 >400 celulas /mm3.

•Efavirenz (EFV) durant el primer trimestre del embarazo y en mujeres que

tengan riesgo de embarazarse

•Didanosina (ddI) + estavudine (d4T)

•Didanosina (ddI) + tenofovir (TDF).

•Emtricitabina (FTC) + lamivudina (3TC).

•Estavudina (d4T) + zidovudina (ZDV)

• Etravirina (ETR) + Tipranavir / ritonavir


Con cualquier cifra de CD4, la adherencia al

tratamiento es esencial para asegurar la

supresión virológica y prevenir la emergencia de

mutaciones de resistencia


Estudio ICONA: Causas defalla en TARAA inicial

14%

n = 44

20%

n = 61

8%

n =25

58%

n = 182

Toxicidad

Falla virológica

No apego

Otros

Total: n= 862

Seguimiento promedio 45 semanas

Discontinuaciones

n =312 (36%)


A pesar de que se mantengan niveles estables

de CV y CD4 a través del tiempo, mantener un

régimen terapéutico ineficaz incrementa la

resistencia a drogas y limita opciones de

tratamiento futuras.

Acumulación de Mutaciones de resistencia

Tiempo

Car

ga V

iral

Temprano

Tardío

Intermedio

1er tratamiento 2do tratamiento

Momento del cambio de tratamiento ARV

Evaluación del paciente con falla al tratamiento ARV

• Cambios en la carga viral y cifra de células T CD4 a lo largo del tiempo

•Presencia de eventos clínicos relacionados con el VIH

•Historia de tratamiento antirretroviral

•Resultados de estudios de resistencia anteriores

•Comportamiento relacionado con la toma de los medicamentos (adherencia, frecuencia de las dosis, requerimientos de ayuno o toma con alimentos etc)

•Medicamentos concomitantes: Interacciones adversas entre drogas

•Co-morbilidad incluyendo abuso de drogas


Sospecha de resistencia a drogas Realizar pruebas de resistencia mientras

el paciente se encuentre bajo tratamiento con el régimen al cual está fracasando

• Las opciones de selección del esquema de rescate dependerán de los fármacos utilizados en el esquema que ha fallado.

Selección de un nuevo régimen

En general, el objetivo sigue siendo restablecer la máxima supresión virológica (RNA de VIH <50 copias/mL)

Valoración de antecedentes: esquemas de tratamiento previos y pruebas de resistencia anteriores y recientes (identificar fármacos activos y diseñar un nuevo régimen).

Agregar 2 (y preferiblemente 3) agentes completamente activos a un régimen optimizado.

Selección de un nuevo régimen

A mayor número de esquemas de tratamiento

• mayor dificultad para interpretar los patrones de

mutaciones

• mayor discrepancia en los algoritmos de interpretación

• mayor dificultad para seleccionar los componentes

de los esquemas

• menores opciones de cambio

• menor probabilidad de indetectabilidad

• menor tiempo de respuesta

Posibilidades del Tx ARV Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV

¿Podemos predecir emergencia de resistencia durante falla en primera línea a una terapia basada en INNRT?

Régimen Detección Drogas afectadas

ZDV 3TC NNRTI Temprana 3TC, NVP, EFV

ZDV 3TC NNRTI Tardía + ZDV, d4T, ABC > ddI, TDF

d4T 3TC NNRTI Temprana 3TC, NVP, EFV

d4T 3TC NNRTI Tardía + ZDV, d4T, ABC > ddI, TDF

ABC 3TC NNRTI Temprana 3TC, NVP, EFV

ABC 3TC NNRTI Intermedia + ABC, ddI

ABC 3TC NNRTI Tardía + TDF, d4T

TDF FTC NNRTI Temprana 3TC, NVP, EFV

TDF FTC NNRTI Intermedia + TDF, ABC, ddI, d4T

En presencia de falla a 2 o más esquemas de tratamiento, es imposible

seleccionar un esquema adecuado sin pruebas de resistencia a los

antirretrovirales


FALLA MÚLTIPLE

Función de los grupos de expertos

en resistencias


Evolución de la Pandemia de la infección por el VIH/SIDA

Evaluar los casos de pacientes con VIH/SIDA desde la

segunda falla terapéutica a los ARV para seleccionar el

mejor esquema de rescate

Optimizar la eficiencia de los esquemas de ARV a fin de

mejorar la calidad de vida y la sobrevida de los pacientes

Contener costos por tratamiento ARV, particularmente en

esquemas de rescate para una mejor distribución de los

recursos

Establecer las condiciones para el seguimiento que

requieren los pacientes con esquemas de rescate

Objetivos de los grupos de expertos en resistencias

ESTUDIOS DE LABORATORIO PARA DEMOSTRAR FALLA

Resultado Fecha Resultado % Fecha

CV (1) 57,315 ene-09 CD4 (1) 280 01-01-09

CV (2) 56,309 01/07/2009 CD4 (2) 260 01-07-09

Tratamiento * Fecha de InicioFecha de

término

¿Logró CV

indetectable con

este esquema?

Motivo del cambio % Apego

Fecha

Genotipo

previo

AZT,ddC 01-06-96 01-06-99 No FV 90%

AZT,ddC,IDV 01-07-99 01-07-01 No FV, Vomito, Intolerancia Gastrica 90%

ABC,AZT,ddC,IDV 01-08-01 01-06-04 No FV 90%

d4T,3TC,Lop/r 01-06-04 01-03-06 No FV 100%

AZT,3TC, lop/r 01-04-06 Actual No 100% 07/14/09


Evolución de la Pandemia de la infección por el VIH/SIDA

RESULTADOS DE LOS ULTIMOS LABORATORIOS DE CONTROL

ALT AST Fosfatasa alcalina Colesterol Triglicéridos Fecha

38 29 178 217 14-02-12



CV (1) 15263 18-11-11 CD4 (1) 483 20-01-00 18-11-11

CV (2) CD4 (2)


término

¿Logró CV

indetectable con

este esquema?


Fecha

Genotipo

previo

AZT+3TC+IDV AÑO 1998 12-12-99 NO FALLA 94

D4T+DDI+NVP 12-12-99 AÑO 2003 NO FALLA 94

D4T+3TC+NFV AÑO 2003 04-10-04 NO FALLA 94

ABC+D4T+LOP/r 04-10-04 Actual NO FALLA 94

dic-02

02/21/12


Resultado Fecha Resultado %

CV (1) 54,497 ENE-2011 CD4 (1) 69 56.00%

CV (2) 100121 JUL-2010 CD4 (2) 105 62.00%


término

¿Logró CV

indetectable con

este esquema?


ZDV/ddl 01-04-98 01-03-00 No Falla Terapeutica 90%

ZDV/ddl/DELAVIRDINA 01-03-00 01-04-00 No INTOLERANCIA 90%

ZDV/ddl/IDV 01-04-00 01-07-00 No Falla Terapeutica 90%

d4T/ddl/IDV 01-07-00 01-07-03 No Falla Terapeutica 70%

SQV/RTV/LMV/ZDV 01-07-03 01-09-09 No Falla Terapeutica 70%

EFV/FTC/TDF 01-09-09 A LA FECHA No Falla Terapeutica 85%




CV (1) dd/mm/aaaa CD4 (1) dd/mm/aaaa

CV (2) 91200cp/ml 17/10/2008 CD4 (2) 132 7.3 10/11/2008


término

¿Logró CV

indetectable con

este esquema?


Fecha

Genotipo

previo

AZT – DDI 1994 1998 No falla Malo < 75%

AZT – DDI – NVP 1998 1999 No falla Malo < 75%

IDV/r 1999 1999 No falla Malo < 75%

D4T – 3TC – NVP – IDV/r 1999 2004 No falla Malo < 75%

D4T – 3TC – EFV 2004 2004 Si falla Malo < 75%

DDC – ABC – EFV 2004 2004 No Efecto adverso Malo < 75%

ABC – EFV 2005 2005 No Efecto adverso Malo < 75% 07/06/2005

DDC – EFV – LPV/r 2005 2005 Si Efecto adverso Malo < 75%

DDI – ABC – ATZ/r 2005 2005 No falla Malo < 75%

AZT/3TC – AMP – LPV/r 2005 2006 No falla Malo < 75%

DDI – ATZ/r 2006 2007 No falla Malo < 75%

DDI – AZT – ATZ/r 2007 2007 No falla Malo < 75%

ABC – AZT – 3TC SQV/r 2007 17/10/2007 No falla Malo < 75%

DDI – ABC – LPV/r 17/10/2007 02/07/2009 No falla Regular 75-94%

DDI - ABC - 3TC 02/07/2009 Actual No Actual/contencion Bueno >95% 19/03/2009


CV (1) 92600 13/01/2010 CD4 (1) 121 NO REPORADO 13-01-10

CV (2) 115000 22/02/2012 CD4 (2) 17 N/R 22/02/2012


término

¿Logró CV

indetectable con

este esquema?


Fecha

Genotipo

previo

dd/mm/aaaa dd/mm/aaaa dd/mm/aaaa

IDV+AZT+DDC 10-01-00 20-04-03 NO FALLA VIROLOGICA 40 S/GENOTIPO

SQV+CMB 20-04-03 10-08-06 NO FALLA VIROLOGICA 50 S/GENOTIPO

NEP+ABC+3TC 10-08-06 15-02-09 NO FALLA VIROLOGICA 40 S/GENOTIPO

LPV/r+DDI+3TC 15-02-09 Actual NO FALLA VIROLOGICA 60 ANEXO GENOTIVO

Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV PR ATV/r DRV/r FPV/r IDV/r LPV/r NFV SQV/r TPV/r

V32I 15 20 30 15 15 15 0 5

M46I 10 0 10 10 10 15 0 0

I47V 5 10 30 10 15 15 0 20

I54V 15 0 10 15 10 15 15 15

V82AT 15 0 10 30 25 30 10 40

L90M 20 0 20 20 10 60 40 0

L10I 0 0 0 0 0 5 0 0

L33F 5 5 10 0 5 5 0 5

F53L 5 0 0 0 0 0 10 0

A71IL 5 0 5 0 0 5 5 0

G73S 10 0 5 5 5 10 10 0

L89V 0 5 5 5 0 5 0 0

I54V+V82AT 5 - 5 - - - 5 -

L10I+V82AT+M46I 5 - 5 - - - 5 -

L90M+M46I - - - 10 - - - -

I54V+L10I+V82AT 5 - 5 5 5 - 5 -

I54V+V82AT+M46I - - - 10 10 - - -

L90M+F53L 5 - - - - - 5 -

I47V+V32I - - - 10 10 - - -

A71IL+V82AT+M46I 5 - 5 - - - 5 -

L10I+L90M 5 - - - - - 5 -

V82AT+M46I 5 - 5 - - - 5 -

I54V+V82AT+L90M - - - 10 10 - - -

G73S+L90M 10 - - 10 - - 10 -

A71IL+L90M 5 - - - - - 5 -

A71IL+I54V+V82AT 5 - 5 - - - 5 -

Total: 160 40 165 165 130 180 145 85

RT 3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF EFV ETR NVP RPV

M41L 4 12 15 15 12 4 12 - - - -

D67N 0 8 15 12 8 0 5 - - - -

L210W 4 12 15 15 12 4 12 - - - -

T215Y 4 20 35 30 20 4 20 - - - -

K219AE 0 0 15 10 0 0 0 - - - -

E44D 5 2 2 2 2 5 2 - - - -

V118I 5 2 2 2 2 5 2 - - - -

Total: 22 56 99 86 56 22 53 0 0 0 0


ABC DDI FTC D4T 3TC TDF ZDV EFV ETV NVP ATV DRV

FAM

P

LPV/RT

V RTV SQV TPV ENF MRV RAL

OTR

O

FGE x x x x * x

tiene 1 fármaco activo ( RAL) y ETV dudosamente sensible DRV practicamente inactivo, resto de IPs completamente inactivos. Hacer tropismo, aunque poco probable que sea R5 . Genotipo env. para T20 . Dejarle FTC como parte del esquema para contención porque seguramente no será posible mantenerlo indetectable, a menos que se demuestre la actividad de otro fármaco ( ENF o MRV)

LPS

STP XX XX XX 6M XX

JG

JAM

JGV

GHG x x x x x

Todos x x x x x * x

Dada la resistencia tan extensa que tiene este paciente, no es posible conformar un esquema con al menos 2 fármacos con actividad completa y por eso se dejan múltiples fármacos con actividad parcial Hacer tropismo , hacer genotipo de env para enfuvurtida . Esperar el resultado antes de suspender la enf. CV a las 4 semanas

ESQUEMAS DE CONTENCIÓN

3TC solo vs interrupción del tratamiento en pacientes con fracaso a

TAARA basado en 3TC

En contraste con la interrupción del tratamiento, la rama con 3TC resultó tener : – Menor recuperación de la capacidad replicativa (MENOR CARGA VIRAL Y MENOR PROGRESION)

– No selección de mutaciones adicionales

-300

4 12 24 36 48

Ca

mb

io p

rom

ed

io in

RN

A

VIH

-1 (lo

g10 c

op

ias/m

L) Weeks

Ca

mb

io p

rom

ed

io e

n

CD

4+

(c

elu

las/m

m3)

Weeks

0 4 12 24 36 48

P = NS -250

-200

-150

-100

-50

0

Descenso promedio de CD4+ (ITT) Incremento promedio de CV (ITT)

P = .0015

0.5

1.0

1.5

2.0 3TC IT

3TC IT


GRACIAS

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