Tema 25.-Metabolismo de los ácidos grasos. Digestión, absorción y transporte de lípidos: lipoproteínas. Lipolisis: lipasa sensible a hormonas y su regulación. Oxidación de ácidos grasos: activación, transporte, beta-oxidación, oxidación de ácidos grasos insaturados, oxidación de ácidos grasos de cadena impar. Regulación.

Tema 25 (2º parte) Metabolismo de los cuerpos cetónicos. Biosíntesis de ácidos grasos: transporte de acetil-CoA, reacciones de la biosíntesis, elongación e insaturación. Enzimas reguladoras. Síntesis de triglicéridos.

Tg naturales: tienen mezclas de FA:

TG: glicerol y acidosgrasos: tres enlaces ester

Acidos grasos saturados (solidos a temp ambiente)

Insaturados: liquidos a t ambiente: menos ordenados y empaquetados:

Nomenclatura FA: numero de C, posicionenlaces dobles

Acidopalmitico 16C

Nomenclatura FA

Acido oleico = acido estearico (18C )con un doble enlace entre C9 y C10

No tienen dobles enlaces conjugados y los enlaces con cis.

Nomenclatura omega (a partir del metilo): Los PUFA omega-3 no son producidos por el hombre.

Fuentes de ácidos grasos:

Dieta (intestinales).

De reserva (t adiposo).

Sintetizados de novo para exportación a otros tejidos (Higado)

Uso de triglicéridos

Tg: 30%-40% de dieta humana

Más del 50% de la energía en hígado, corazón y tej muscular en reposo.

Mas del 90% en aves migatorias y animales hibernando. Poco peso relativo. Al estar muy reducidos, producen el doble de energia/peso que carbohidratos.

Energia de oxidación de Tg: los Ac gr propocionan 95% y glicerol 5%

Transporte Tg: problema solubilidad: micelas con ácidos biliares en Intestino y unión a lipoproteínas en la sangre

Digestión intestinal de lípidos

SolubilizaciónSales biliares micelas mixtas

Lipasas intestinales tienen acceso a Tg en micelas

Resíntesisepitelio int

Vesiculabiliar

Lipoproteinascontienen nucleo de triglicéridos y esteres de colesterol, y la periferia de fosfolípidos y colesterol libre

Las proteinas(apolipoproteínas) están hacia fuera y son variables.

Transporte de lípidos en sangre o linfa: apolipoproteínasApolipoproteína + lípidos = lipoproteínas. En orden creciente de tamaño: ( HDL (alta densidad), LDL (baja densidad), VLDL (muy baja densidad) y quilomicrones)

Tipos de lipoproteinas: densidad y composicion lipídica

Cabezas polares de fosfolípìdos hacia fuera

TG dentro

ApoB-48, ApoE, ApoC-II y ApoC-III son las apolipoproteinas de los quilomicrones Están hacia fuera y señalizan a receptores superficie celular

Producidas por epitelio intestinal

C-II activa a Tg lipasa de los vasos de tej adiposo, corazón, músculo

Quilomicrones: las lipoproteinas mayores y mas ricas en TG

Remanentes de Quilomicrones: endocitosis hepática mediada por receptor que reconoce ApoE

Tg →FA→ oxidación a CO2

→formación de KB

mantenerse como TG. Se unen a los producidos por el hígado y van al plasma como VLDL; VLDL también tiene ApoCII que activa la lipoprotein lipasa de los vasos: los Ac grasos son liberados y llegan al tej adiposo que los almacena.

Destino de los lípidos de digestión intestinal que llegan al hígado:

Perilipina: impide acceso a gotas de lípido

Utilización de Tg almacenados en tejido adiposo

Adipocitosmaduros:Gotasde Tg y esteres de colesterol

Adrenalina, glucagon

PKA fosforilaa perilipina y a HSL que accede a la gota lipídica

HSL hidroliza Tg

Ac Grasos viajan en albumina

Ac.gr entran en miocitopor transportador

Oxidación de Ac gr.(1) MitocondrialDe menos de 12 C entran libremente en mit

De más de 14C deben ser activados en citosol a acil-CoA, y transferidos a carnitina para su entrada a mitocondria:

Activación: usa 2 ATPs

Acil-CoA sintetasa (1º reacción)

R-COO- + ATP → R-COO-AMP + PPi (acil-adenilato unido a la enzima)

Acil-CoA sintetasa (2º reacción)

R-COO-AMP + SH-CoA → AMP + R-CO-S-CoA (acil-CoA)

Pirofosfatasa

PPi → 2Pi

Acil-CoA es impermeable a la mitocondria: Transferencia a carnitina y transporte a la mitocondria: Carnitina acyltransferasa I y II y transportador de carnitina-acilcarnitina. Es la etapa limitante de la oxidacion Ac gr.

Oxidación de Ac gr.(2)

+ Acil-S-CoA

Carnitina acyltransferasa I

O-OC-RAcil-carnitina

+ HS-CoA

Oxidación Acgr (3):1.Beta-oxidación (a partir del COOH): acetil-CoA

De palmitoil-CoA (16C) salen 8 acetil-CoA

2. Oxidación Acetil-CoA en ciclo de Krebs

La beta oxidación tiene 4 pasos:

Oxidación Ac gr (4):

4 etapas de beta oxidación:

Acil-CoA deshidrogenasa (ya vista, acoplada a cadena respiratoria, a nivel de Complejo II) Específica de acil Coa: muy largos (12-18C) VLCAD, medios (4-14C) MCAD, cortos (4-8C), SCAD

EnoilCoAhidratasa

Tiolasa

Beta-hidroxiacilCoA DH

SH ataque nucleofilico sobre el CO en 3

Entrada de otros sustratos a la cadena respiratoria a nivel de CoQ

ETF: Electron transferring flavoprotein

Lehninger 4th ed Ch19

Cytc

O2 H2O

CIII CIV

Balance energético de la oxidación del palmitato (16C):Palmitoil CoA + 7 SH-CoA → 8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH

2e que van desde FADH2 al O2, generan 1,5 ATP (razón P/O)

2e que van desde NADH al O2 generan 2,5 ATP

Palmitoil-CoA + 7 SH-CoA + 28ADP + 28 Pi→ 8 Acetil-CoA + 10,5ATP +17.5ATP = 8 Acetil-CoA +28ATP

Acetil CoA en el ciclo de Krebs da: 2CO2 + 10 ATP

8 Acetil-CoA + 80 ADP + 80Pi→ 16CO2 + 80ATP

Palmitoil-CoA +108ADP + 108Pi → 16CO2 + 108ATP

Como en la cadena respiratoria se produce agua el balance final es

Palmitoil-CoA +108ADP + 108Pi +23O2 → 16CO2 + 108ATP + 23H2O

Agua en animales invernantes

Problema 25-1

Sabiendo que el ácido esteárico es 18C:0, compara la cantidad de ATP producido por mol de estearil CoA con la producida por 3 moles de glucosa.

Considera ahora la cantidad de ATP producida si se parte de ácido esteárico en lugar de estearil-CoA

Oxidación acidosgrasos insaturadosMonoinsaturadosProblema: dobles enlaces configuración cis, mientras que en beta oxidación aparecen en transOleato: 18C Doble enlace entre C9-C10 (Δ9). Activación y transporte mitocondrial es igual pero requiere una enzima más: isomerasa: doble enlace cambia de localizacion y configuraciónRendimiento: 9Acetil-CoA+7FADH2 + 8NADH

Acidos grasos poli-insaturados

Se requiere la isomerasa y también una reductasaLinoleato: (18C y 2 enlaces dobles cis entre C9-C10 y C12-C13 (Δ9

Δ12)

Rendimiento menor porque se usa NADPH

9 Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH

Acidos grasos de cadena impar forman propionilCoAen la ultima reacción de betaoxidación

El metabolismo del propionilCoA para formar succinilCoA (mediante carboxilación mediada por biotina (recordar piruvatocarboxilasa) requiere vitamina B12

Succinil-CoA entra en el ciclo de Krebs

Regulación degradación Ac GrasosEs a nivel de su entrada en mitocondria: si entran tiene lugar la beta-oxidción; si no entran, forman esteres (Tg, fosfolipidos) en citosol. La entrada de acil-CoA se reactiva por ayuno (glucagon-PK) y ejercicio (AMP-K): Mecanismo: malonil-CoA (precursor lipogénico) inhibe CAT1

AMP-K

Ejercicio

ACC = acetil CoA carboxilasa