nuevos fármacos en el tratamiento del mieloma múltiple · slp mediana: 3,7 meses ... pacientes...
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R A Q U E L J I M É N E Z
1 9 D E O C T U B R E 2 0 1 5
Nuevos Fármacos en el
Tratamiento del Mieloma
Múltiple
Seminario para pacientes y familiares
¿Por qué nuevos fármacos?
7/98 9/00 11/02 4/04 10/05 10/07 2/09 11/090
5
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Co
mp
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Nuevos inhibidores del proteasoma
Nuevos agentes inmunomoduladores
Nuevas dianas terapéuticas
Nuevos inhibidores del proteasoma
Nuevos agentes inmunomoduladores
Nuevas dianas terapéuticas
Carfilzomib: aspectos prácticos
Inyección intravenosa
Catéter venoso periférico o central
Dosis: 20-56 mg/m2 días 1-2, 8-9 y 15-16
Posibilidad de tratamiento prolongado (18c)
No toxicidad acumulada
Papadopoulos C. ASH 2010: Abstract 3024
Siegel D. ASH 2010: Abstract 1953
Carfilzomib: primeros resultados
Ensayo clínico PX 171-003-A1
Monoterapia
257 pacientes
MM en recaída y resistente al último tratamiento
Respuesta (completa y/o parcial): 24%
SLP mediana: 3,7 meses (8 si respuesta)
SG mediana: no alcanzada si respuesta
Papadopoulos C. ASH 2010: Abstract 3024
Siegel D. ASH 2010: Abstract 1953
Pacientes Previamente Tratados con
Bortezomib
≥RP, % ≥RM, %
Nº de tratamientos previos con
Bort
1 (n=122)
≥2 (n=135)
30
19
40
29
Resistencia a Bortezomib
Si (n= 184)
No (n= 73)
17
43
28
51
No Bortezomib previo (110 pts) 48%
Siegel ASH 2010. Abstract 985
Nuestra Experiencia con Carfilzomib
Nuestro primer acercamiento al carfilzomib (año 2011)
PX-171-011: Carfilzomib ó terapia estándar en pacientes recaídos o
refractarios tras tres líneas o mas de tratamiento
PX-171-009: pacientes en recaída tras una línea de tratamiento y no
mas de tres (lenalidomida-dexametasona +/- carfilzomib)
Luego llegaron otros:
Onyx-2011-003, Onyx 2012-005…..
Carfilzomib: toxicidad (G3-4)
Fatiga
Anemia
Plaquetopenia
Neutropenia
Insuficiencia renal leve
Aumento ácido úrico
Neumonía
Insuficiencia cardíaca
Neuropatía periférica
Tenemos Nuevos Datos….
Efectos adversos poco frecuentes:
Crisis hipertensivas
Hipertensión pulmonar
Neumonitis
Pericardistis ....etc
Primer inhibidor del proteosoma oral
Monoterapia : C16004*, C16003*. Pacientes con MM recaído/refractario con >3 líneas de tratamiento
TASA GLOBAL DE RESPUESTAS 15%
En combinación con otros fármacos
(melfalán-prednisona, lenalidomida-dexametasona)
Ensayos doble ciego: Ixazomib frente placebo en mantenimiento tras 1ª línea de tratamiento
*Kumar, ASCO 2013
*Lonial ASCO 2014
Ixazomib: toxicidad
Menores tasas de neuropatía periférica
Rash cutáneo
Toxicidad G-I
Otros inhibidores del proteosoma que
están por llegar
Marizomib: produce mínima neutopatía periférica
TASAS DE RESPUESTA 15-20%
ADMINISTRACIÓN EV
Richardson, ASH 2011
Nuevos inhibidores del proteasoma
Nuevos agentes inmunomoduladores
Nuevas dianas terapéuticas
Nuevos inhibidores del proteasoma
Nuevos agentes inmunomoduladores
Nuevas dianas terapéuticas
Moléculas que Interfieren en Vías de
Señalización
IGF-1
Proliferación
JAK/STAT
IL6
IL-21 SDF1
VEGF
TNF
RAS
PI3K/AKT RAF/MEK/MAPK
Previene
apoptosis
Moléculas que Interfieren en Vías de
Señalización IGF-1
Proliferación
JAK/STAT
IL6
IL-21 SDF1
VEGF
TNF
RAS
PI3K/AKT RAF/MEK/MAPK
Previene
apoptosis
FT inhibition (Tipifarnib)
STAT3 inhibition (Atiprimod)
mTOR
inhibition
(RAD001)
(Rapamycin)
PI3K inhibition (BEZ235)
RAF inhibition (RAF265)
P38/MAPK inhibition (SCIOS-469)
MEK inhibition (AZD6244)
AKT
inhibition
(Perifosine)
Moléculas que Interfieren en Vías de
Señalización IGF-1
Proliferación
JAK/STAT
IL6
IL-21 SDF1
VEGF
TNF
RAS
PI3K/AKT RAF/MEK/MAPK
Previne
apoptosis
FT inhibition (Tipifarnib)
STAT3 inhibition (Atiprimod)
mTOR
inhibition
(RAD001)
(Rapamycin)
PI3K inhibition (BEZ235)
RAF inhibition (RAF265)
P38/MAPK inhibition (SCIOS-469)
MEK inhibition (AZD6244)
AKT
inhibition
(Perifosine)
Fármacos Receptores de Superficie
DR4-5
Fas
VEGFR
TACI
BCMA
IGF-1R
FGFR3
Dasatinib Imatinib
APRIL c-kit
EGFR
CD56
CD40 CS1
IL-6R
CD74 Milatuzumab
Fármacos Receptores de Superficie
DR4-5
Fas
TRAIL
APO010
VEGFR
TACI
BCMA
IGF-1R
FGFR3
Dasatinib Imatinib
APRIL c-kit
EGFR Cetuximab
CD56
CD40 CS1
IL-6R
CD74 Milatuzumab
CNTO-328
IMGN901
SGN-40 HuLuc63
Anticuerpos monoclonales
Nuevas dianas terapéuticas
Elotuzumab (AcMo Anti-CS1) en MM
Glicoproteina de superficie celular
Expresión génica universal en MM
Expresión proteica de CS1 confirmada mediante citometría de flujo, WB e IHQ
Resultados:
• Monoterapia 26% estabilizaciones
• + Bort TGR 63% TTP: 9.5 m Activo en ptes resistentes a Bort
• + Len + dex TGR 72-90% (23% MBRP, 48% RP) TTP: NR
CP en intestino
normal
Plasmocitoma
CS1
Jakubobiak, ASH 2010. Abstract 3023
Richardson ASH 2010. Abstract 986
Lonial S ASH 2010.Abstract1936
Daratumumab
Anti-CD38 Daratumumab
• Fase 1/2 (escalada de dosis)
• N=32
• MM recaída/refractario
• Mecanismo de acción: citotoxicidad celular mediada por anticuerpos
• Monoterapia
• Tasa global respuetas:46% (4 RP, 6 RM, 5 EE)
• Toxicidad:
– Reacciones infusionales
– Broncoespasmo
Plesner et al, ASH 2012 (abstract 73), c.oral
Daratumumab
En combinaciones con otros fármacos en pacientes recaídos y en
primera línea….
Tabalumab (anti-BAFF)
Fase 1 (escalada de dosis)
N=48
MM recaída, no refractario a bortezomib
Mec. de acción: neutraliza el factor activador soluble de los linfocitos B efecto antimieloma e inhibición osteoclastogénesis
Tratamiento: Tabalumab + Bortezomib
Respuestas: TGR 46% (2 RC, 4 VGPR, 16 RP)
TTP 4,9 m
Toxicidad: neuropatía periférica, neumonía, toxicidad hematológica, dolor osteomuscular
Raje et al, ASH 2012 (abstract 447), c. oral
Otros Anticuerpos Monoclonales
Anti-CD 138 (BT062): en monoterapia, estabilización de la
enfermedad en 13 de 32 pacientes con aceptable perfil de seguridad
Anti-CD 56 (lovortuzumab): monoterapia , n= 37 pacientes CD56+ ,
beneficio clínico en 46%. También se están haciendo combinaciones
con lenalidomida-dexametasona
Anti-IL-6 (CNTO-328): + Bort ±Dex: ≥RP en 57%
Otros
Inhibidores de histona-desacetilasa
• Panobinostat (LBH589)
• Vorinostat (SAHA)
• ITF-2357
• Depsipeptide
Otros
Inhibidores de histona-desacetilasa
• Panobinostat (LBH589)
• Vorinostat (SAHA)
• ITF-2357
• Depsipeptide
PANORAMA 2: Panobinostat + Bortezomib
+ Dexa en MM recaído/refractario
N : 55
Refractarios a bortezomib
Mecanismo de acción: inhibidor de la histona desacetilasa
Nº de líneas previas: : 4 (2-11). Todos han recibido BZ,
dexa y al menos 1 IMiD (lena 98%, talidomida 69%)
64% TASP previo
RG: 35% (8 MBRP)
Toxicidad: : trombopenia (64%), Fatiga (20%), diarrea
(20%), neutropenia (15%)
Richardson et al, ASH 2012 (abstract 1852), poster
PANORAMA 2: Panobinostat + Bortezomib
+ Dexa en MM recaído/refractario
N : 55
Refractarios a bortezomib
Mecanismo de acción: inhibidor de la histona desacetilasa
Nº de líneas previas: : 4 (2-11). Todos han recibido BZ,
dexa y al menos 1 IMiD (lena 98%, talidomida 69%)
64% TASP previo
RG: 35% (8 MBRP)
Toxicidad: : trombopenia (64%), Fatiga (20%), DIARREA
(20%), neutropenia (15%)
Richardson et al, ASH 2012 (abstract 1852), poster
Panobinostat
Otras combinaciones:
- Lenalidomida-dexametasona
- Bortezomib-lenalidomida-dexametasona
- Respuestas: RP o mayores (40-60%)
Bendamustina
Similitudes estructurales entre
alquilantes y análogos de las purinas
Resistencia cruzada incompleta
con otros alquilantes
(melfalán,ciclofosfamida)
Dosis no bien establecida
(60-150 mg/m2 días 1-2 cada 4 semanas)
Cheson BD and Rummel J. J Clin Oncol 2009;27:1492
Recaída/refractarios Tasa global de respuestas: 30-88%
RC: 6-12%
Primera línea BP vs MP:
Tasa global de respuestas: 75 vs 70%
RC 32% vs 13%
Duración respuesta: 18 vs 12 meses
Bendamustina
Knop S et al, Haematologica 2005;90:1287
Hrusovsky I et al, Blood 2005;106: 363b (abstract)
Pönisch W et al, J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132:205
Inhibidores de la Tirosín Kinasa
Masatinib
Dinaciclib
Inhibidores de la Tirosín Kinasa
Masatinib (rash cutáneo)
Dinaciclib
FINALMENTE…..
Arry-520 (agentes actúan sobre proteínas o
enzimas que participan en el ciclo celular)
- 16% RP o mejores
- 22% combinada con dexametasona Muy refractarios (6-10 lineas de terapia)
CITOPENIAS (neutropenia)
Combinaciones con bortezomib, carfilzomib
(prometedoras)
CONCLUSIONES
Numerosos fármacos en desarrollo
En general escasa eficacia como agentes únicos
(monoterapia)
Futuro: combinaciones de fármacos a partir de
estudios “in vitro”/animales (preclínicos) clínicos
Empleo de los nuevos fármacos limitado al contexto
de los ensayos clínicos
Futuro en el Tratamiento del MM ?
• Tratamiento personalizado según biología del MM (FGFR3 / AKT activation /
Cyclin D overexpression / NFkB activation)
Bortezomib Carfilzomib
IMIDs (Talidomida / Lenalidomida) Pomalidomide
Alquilantes (Melfalán) Bendamustine
Nuevos fármacos con
diana
Anti CS1 MoAb (Elotuzumab)
Anti-IL6 MoAb (CNTO328)
AKT/mTOR inhibitors
DAC inhibitors
HSP90 inhibitors
• Nuevos agentes
EFICACIA EN EL
MIELOMA MÚLTIPLE
APROBACIÓN
GRACIAS