NEUROBLASTOMA

INTRODUCCION

El neuroblastoma constituye el cuarto tumor pediátrico más frecuente de la edad pediátrica después de las leucemias, tumores

del SNC y los linfomas. Se origina de las células primordiales de la cresta neural destinadas a formar el sistema nervioso

simpático. Es típico de los primeros años de vida siendo el más frecuente de los tumores diagnosticados en el primer año de

vida. Las frecuencias respectivas de neuroblastoma en el primer año de vida son del 25% en el primer año, del 50% a los 2

años, a los 4 años del 75%, a los 5 años del 90% y a los 10 años del 95%; con una incidencia de 7-12 casos por 10^6

habitantes menores de 6 años, globalmente constituye entre el 8-10% de todos los canceres pediátricos.

Los neuroblastos o células precursoras de las neuronas preganglionares se localizan en los ganglios paravertebrales

simpáticos, ganglios preaórticos que rodean la salida de las principales ramas arteriales de la aorta abdominal y en la glándula

suprarrenal. Prenatalmente los paraganglios o estructuras neuroendócrinas capsuladas adyacentes a los ganglios simpáticos

pueden ser localizaciones de formación tumoral.

El neuroblastoma engloba a una amplia variedad de fenotipos tumorales, desde formas indiferenciadas a diferenciación

neuronal, o con características neuroendócrinas y con potenciales de crecimiento muy variables, desde patrones biológicos

de regresión, de maduración a ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma, hasta proliferaciones muy activas y agresivas.

En el neuroblastoma se ha obserevado un incremento anual de 0.4% de si incidencoia que ocurre exclusivamente en los

primeros 2 años de vida. El incremento parece ser el resultado de las ecografías fetales y de los cribados posnatales para

detección de metabólitos de las catecolaminas; estos datos apoyan la hipótesis de que el incremento se deba a la detección de

casos con capacidad para regresión espontánea. Por ser un tumor característico de los primeros años de vida, se han realizado

diversos estudios para detección de factores de riesgo asociados al desarrollo del neuroblastoma.

DESARROLLO BIOLÓGICO DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO

A partir del tubo neural emergen las células pluripotenciales de la cresta neural que emigran de forma ordena da y coordinada

adyacentes a la aorta dorsal, formando la cadena simpática primara. Desde está estructura migran para formar los ganglios

paravertebrales de los plexos mesentéricos y celíacos, y finalmente una subpoblación adquiere la capacidad para responder a

los glucocorticoides. Bajo la influencia de estas hormonas, van perdiendo los rasgos neuronales y adquiriendo la expresión de

marcadores neuroendócrinos. Este periodo se caracteriza por un gran crecimiento y apoptosis neuronal.

Las neuronas, inicialmente están sobreproducidas y su supervivencia dependerá de la neurotrofinas(factor de crecimiento

nervioso, factor neurotrófico derivado cerebral, neurotrofina 3 y neurotrofina 4), de sus neuroreceptores (p75, NTR y del

grupo de receptores de membrana tirocinkinasa) y de las vías de señalización de ligandos de la familia glial así como de sus

receptores. Los neuroblastos que no consiguen interconectarse con los órganos dianas experimentan la muerte celular

programada por el fenómeno de la apoptosis. La regulación aberrante de estos procesos fisiológicos, que controlan la

proliferación y/o apoptosis y su posterior diferenciación, contribuyen a la génesis tumoral

REGRESION ESPONTANEA

El neuroblastoma estadio IV-S constituye una variedad de cáncer típica parta el desarrololo del fenómeno de la regresión

espontánea. Ocurre cuando una neoplasia histológicamente documentada experimenta regresión parcial o total sin ningún tipo

de terapia médica específica. Se presenta como un tumor primario en recién nacidos o durante los primeros meses de vida con

metástasis en hígado, subcutáneas y focales en médula ósea. La evolución es buena con curaciones del 90% tras regresión

espontanea o mediante leves medidas terapéuticas. El mecanismo subyacebte a la regresión es la apoptosis.

L existencia de nódulos fetales neuroblásticos, denominados neuroblastoma in situ, ya son detectables en la glándula

suprarrenal entre la 14-18 semanas de gestación, pero ecográficamentre no son visibles hasta la semana 26. Estois nódulos

involucionan hasta desaparecer pre o posnatalmente. El fenómeno se completa en la mayoría de los niños a las 26 –

40semanas de gestación, pero una minoría lo completa a las 12 meses de vida.

FACTORES DE RIESGO

GENETICOS

Alteraciones genéticas germinales que pueden predisponer a estos tumores, se documentan muy raramente en los niños con

neuroblastoma. La localización más frecuente de deleciones somáticas es el cromosoma 1 banda p34-36; otros pacientes

presentan traslocaciones entre el cromosoma 1p y el brazo lardo del cromosoma 17 (1:17) (p36;q12-21) o el brazo largo del

cromosoma 10 (1:10) (p22;q12-21).

Se han publicado casos aislados con duplicaciones y trisomías del 2p, incluyendo el locus del oncogén n-myc (2p24). Así

mismo se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma y reordenamientos constitucionales del 11q incluyendo

deleciones del 11q23-qter, translocaciones balanceadas que afectan 11q21 y 11q22, e inversiones de 11q21-q23.

El papel de estas alteraciones no está descrito pero se especula que la disregulación de uno o más de los genes puedes

predisponer al desarrollo del neuroblastoma.

También se han descrito mutaciones en el gen NF-1 en líneas celulares de neuyroblastyoma y en pacientes con

neurofibromatosis tipo 1.

NEUROBLASTOMA HEREDITARIO

La mayoría de los neuroblastomas son formas esporádicas, pero el 1-2% de los pacientes presenten en su árbol genealógico

antecedentes de estas neoplasias. Los niños enfermos de estas familias se caracterizan por ser diagnosticados en edades más

precoces. Predomina la localización bilateral y empiezan siendo multicéntricos, sin ser verdaderas metástasis.

El riesgo para un hermano de un pacuente con neuroblastoma esporádico de desarrollar este tipo de tumor es de 1:1000.

La frecuencia del neuroblastoma hereditario puede ser infravalorada por: tumores ocultos que experimentan regresión

espontpánea; existencia de tumores asintomáticos; muerte antes de alcanzar la edad reproductiva.

FACTORES GEOGRÁFICOS

Entre el 8-10% de todos los tumores diagnosticados en la población pediátrica en Europa, Norte América y Australia son

neuroblastoma siendo menos frecuente en las poblaciones del sudeste.

FACTORES ÉTNICOS

En diversos estudios no se ha enc ontrado relación entre las diversas variaciones étnicas; aunque se necesitan más estudios al

respecto.

FACTORES SOCIECONÓMICOS

Se ha sugerido que puede estar asociado a bajas condiciones socioeconómicas; en Dinamarca se encontró baja incidencia

entre hijos de padres autoempleados a los niños de trabajadores asalariados. En EUA se encontró una tendencia inversamente

proporcional al ingreso per capita.

FACTORES INFECCIOSOS

Entre los herpes virus, el citomegalovirus se ha relacionado con la presencia de neuroblastoma. Se ha encontrado que las

células de neuroblastoma in vitro infectadas por MCV presentan una menor sensibilidad a los fármacos quimioterapéuticos.

Las células infectadas sobreexpresan el oncogén BCL-2, el antígeno nuclear de proliferación celular y el Ki67.

Otro virus relacionado con el neuroblastoma es el poliomavirus BK, que puede actuar como cofactor en los procesos de

iniciación, desarrollo y progresión de algunas neoplasias humanas.

FACTORES PARENTALES OCUPACIONALES

Los resultados de los estudios realizados no son consistentes con los obtenidos por diversos investigadores; pero las

profesiones con mayor riesgo son electricidad-electrónica, agricultores, granjeros, jardineros, pintores, industria química y

actividades de servicios.

FACTORES GESTACIONALES

Por tratarse de la neoplasia más frecuente en los primeros meses de vida, se han realizado investigaciones en cuanto a

factores gestacionales sin encontrar información suficiente para establecer etiopatogenia.

EPIDEMIOLOGIA

La incidencia por año es de 10.5 x 10^6 en niños menores de 15 años. Se considera que su frecuencia es del 8-10% de los

canceres en edad pediátrica y causa aproximadamente el 15% de las muertes a esta edad. No existe una variación en

incidencia entre Norte América, Europa; y no se encuentran diferencia entre las diferentes razas.

Es más frecuente en niños que en niñas 1: 2.1. El ´pico de incidencia s entre los 0 a 4 años de edad con una media a los 23

meses de edad.

Se han reportado casis de incidencia familiar; sin embargo no existe asociación entre factores externos y el desarrollo del

neuroblastoma.

El tamizaje para neuroblastoma se demostró por investigadores en Japón con la medición de metabolitos de catecolaminas en

orina. Este tamizaje resulto en la detección de más casos de neuroblastoma hasta una incidencia de 20.1 x 10^6, con

detección de tumores con comportamiento biológico favorable. Aunque se demostró en estudios de Quebec y Alemania, que

el tamizaje en menores de 1 año fallan en identificar los tumores de pobre pronóstico e incrementa la incidencia.

PATOLOGIA

Los tumores periféricos neuroblásticos , incluyendo el neuroblastoma, pertenece a las neoplasias de ―células pequeñas

azules‖ de la niñez. Son derivados de las células progenitoas del sistema nervioso simpático provenientes de la cresta neural

que da lugar a la formación de los ganglios simpáticos, las células cromafines de la médula adrenal y la paranglia; reflejando

los lugares comunes de localización de estas tumoraciones.

Los mecanismos por los cuales estas células dan lugar a canceres aún es desconocido; asi mismo existe una gran variedad de

tumores acorde al grado de diferenciación con lo cual podemos tener al neuyroblastoma, ganglioneuroblastoma y el

ganglioneuroma.

Hasta el momento no se ha podido identificar la presencia de células madre causantes del neuroblastoma, aunque se sospecha

la presencia de alteraciones en estas por la diversidad de heterogenicidad presente. Se piensa que estas células madre

provienen de células madre de la cresta neural; por lo que la identificación posterior de estas células podría ser una pauta

terapéutica para estos tumores.

HISTOPATOLOGIA

La típica forma del neuroblastoma consiste en células pequeñas, de tamaño uniforme que contienen un núcleo hipercromático

y escaso citoplasma. L presencia de las pseudorrosetas de Homer-Wright compuestos por neuroblastos rodeados por áreas

con eosinófilos se observan en el 50% de los casos. La identificación diferencial con otros tumores con células pequeñas

azules se realiza mediante microscopia electrónica, o con el uso de inmunmohistoquímica, mediante la detección de enolasa

neuro-específica, sinaptofisina, proteína de neurofilamentos, cromogranina A, la presencia de gangliosido GD2 y la tirosin

hidroxilasa; así mismo con la presencia de marcadores negativos para otro tipo de tumoraciones. Mediante microscopia

electrónica se puede observar la presencia de núcleo denso, microfilamentos arreglos paralelos de microtubulos con

neuropilis, y la presencia de gránulos neurosecretores.

La clasificación histopatológica se realiza acorde a la INPC (International Neuroblastoma Pathology Classification) que toma

en consideración un grupo de alto riesgo y uno de bajo riesgo aplicando los conceptos de edad de aparición, morfología,

presencia de desarrollo de estroma schwnomico, grado de diferenciación, y el índice de mitosis-cariorrexis. Acorde a lo

anterior se toman 4 diferentes subtipos histológicos.

NEUROBLASTOMA (pobre en estroma schwanomico) está compuesto por células neuroblásticas con formación de gurpos

separados por septos sin o con mínimo estroma schwanomico. En esta categoría contamos con 3 subtipos: indiferenciado,

poco indiferenciado (<5% células con diferenciación) y diferenciado (>5% células diferenciadas)

GANGLIONEUROBLASTOMA MIXTO (rico en estroma schwanomico) se caracteriza por la presencia de nidos

neuroblásticos distribuidos de forma aleaoria con estroma. Los nidos están compuestos por células neuroblásticas en

diferentes grados de diferenciación.

GANGLIONEUROBLASTOMA NODULAR. Se caracteriza por la presencia de nódulos hemorrágicos neuroblásticos (poco

estroma) coexistiendo con ganglioneuroblastoma mixto o ganglioneuroma.

GANGLIONEUROMA Esta variante tiene 2 subtipos: maduro e inmaduro. El subtipo inmaduro esta compuesto por estroma

ganglioneuromatoso con colecciones aisladas de neuroblastos diferenciados o células ganglionares en maduración con células

ganglionares maduras. El subtipo maduro se caracteriza por la presencia de células ganglionares con estroma schwanomico.

PRESENTACION CLINICA, DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION

La presentación clínica del neuroblastoma depende del sitio de origen del tumor, extensión de la enfermedad, y de la

presencia de síndromes paraneoplásicos. El neuroblastoma se puede extender a lo largo del sistema nervioso simpático. La

mayoría de los tumores aparecen a nivel abdominal, con más de la mitad de estos en la glándula adrenal. Otros sitios

adicionales de crecimiento son el cuello, tórax y pelvis. Existe una concordancia entre el sitio de aparición con la edad del

paciente, siendo más frecuentes en niños la localización primaria en cuello y tórax. 1%& de los paciente no tiene sitio

primario detectable.

Aproximadamente el 50% de los paciente tiene presencia de enfermedad localizada o regional, con un 35% de diseminación

linfática al momento del diagnóstico. Los pacientes con tumoraciones localizadas por lo general son asintomáticos. Puede

existir la presencia de distensión abdominal con masa abdominal palpable. Los paciente con enfermedad cervical localizada

procedente del ganglio superior cervical se presenta con síndrome de Horner. La extensión epidural o intradural ocurre en el

5-15% de los pacientes al momento del diagnóstico y se acompaña de datos de focalización neurológica. Se ha documentado

la presencia de síndromes paraneoplásicos al diagnóstico aunque no es frecuente.

SINDROMES ASOCIADOS A NEUROBLASTOMA

Sindrome de Pepper Compromiso hepátiuco con metástasis con o sin involucro

respiratorio

Sindrome de Horner Ptosis unilateral, miosis, anhidrosis asociado a tumor cervical o

toráxico

Sindrome de Hutchinson Cojera e irritabiliad en niños asociados a metástasis a médula

ósea

Sindrome de Ataxia opsocloni-

mioclono

Miclonia y movimientos oculares con o sin ataxia cerebelar

Sindrome de Kerner-Morrison Diarrea secretora intratable por secresión de VIP

Sindrome de neurocristopatia Asociado a desordenes de cresta neural incluyendo síndrome de

hipoventilación o Hirschsprung

La diseminación de la enfermedad de realiza vía hematógena y linfática; siendo el hueso (metáfisis, cráneo y orbitas), médula

ósea e hígado los sitios principales de diseminación. Los pacientes con enfermedad diseminada por lo general se presentan

con síntomas de irritabilidad, fiebre y dolor. La infiltración en huesos de órbita se puede presentar con sudoración periorbital

y equimosis (ojos de mapache).

Los criterios actuales para la estadificación del neuroblastoma se basan en la INSS (International Neuroblastoma Staging

System) de 1986. El diagnóstico de neuroblastoma se realiza por confirmación partológica de biopsia de tejidos o presencia

de células tumorales en médula ósea con incremento de catecolaminas o metabolitos urinarias y séricas. En el diagnóstico

inicial se deben de realizar TAC y RMN para evaluación de sitio primario de la enfermedad y evaluación de extensión a

cuello, tórax, abdomen o pelvis. El escaneo cerebral se debe de realizar únicamente con síntomas neurológicos. El aspirado

de médula ósea es necesario para detectar loa presencia de infiltración a este nivel. La evaluación con

metaiodobencilguanidina, un análogo de la norepinefrina marcado con iodo radioactivo, se utiliza para la estadificación y

evaluación del a respuesta al manejo. El gamagrama con Tec-99 se realiza para detección de enfermedad cortical en pacientes

que son negativos a al estudio de metaiodobencilguanidina.

La estadificación del neuroblastoma se realiza de la siguiente manera:

INTERNATIONAL NEUROBLASTOMA STAGING SYSTEM

Estadio 1 Tumor localizado con resección completa con o sin enfermedad microscópica;

unilateral, sin extensión a linfáticos

Estadio 2A Tumor localizado con resección incompleta, linfáticos negativos

Estadio 2B Tumor localizado con o sin resección completa, con linfáticos ipsilaterales postsivos,

sin extensión a lado contralateral

Estadio 3 Tumor no resecable unilateral que sobrepasa la línea media con o sin linfáticos; ó

tumor localizado con extensión bilateral linfática

Estadio 4 Cualquier tumor primario con extensión a nodos linfáticos, hueso, médula ósea

hígado, piel, y otros órganos.

Estadio 4S Tumor localizado con diseminación a piel, hígado y médula ósea (<1 año edad)

BIOLOGIA TUMORAL Y PRONÓSTICO

Existen numerosos factores clínicos y biológicos que se han demostrado predecir de cierta forma el comportamiento clínico

del neuroblastoma. El Grupo Oncológico de niños estadifica a los pacientes en bajo, intermedio o alto riesgo acorde a las

características del paciente, edad de diagnóstico, estadio INSS, histopatología, índice DNA, amplificación de MYCN.

La edad es uno de los factores que se ha asociado a un peor pronóstico en mayores de 1-2 años en especial en pacientes con

enfermedad diseminada al diagnóstico. En los estudios se ha identificado la edad de 460 días como corte pronóstico aunque

se sigue en estudio.

Las características patológicas de estos tumores se han utilizado para su clasificación. Shimada propuso una clasificación en

favorable y desfavorable acorde a la edad, y la extensión del tumor.

El neuroblastoma se puede dividir en dos grupos DNA dipliode (45%) y triploide (55%); de los cuales se ha observado una

mejor pronóstico en los triploides. Los dipliodes se caracterizan por presentes aberraciones genéticas, dentro de las cuales se

encuentra la amplificación de MYCN, ganancia de 17q, y pérdidas cromosómicas. Dentro de estas aberraciones la que se

relaciona con peor pronóstico es la presencia de amplificación de MYCN.

El oncogen MYCN se presenta incrementado en un 25-35% de los neuroblastomas. La amplificación se encuentra en un 30-

40% en estadios 3 y 4 de neuroblastomas y solo en 5% en el estadio 4S. La amplificación MYCN se asocia a tumores con un

comportamiento más agresivo y pronostico desfavorable. La ganancia de 17q ocurre en más del 60% de los neuroblastomas y

se relaciona con un pronóstico desfavorable.

La perdida de genes supresores de tumores es frecuente siendo los más frecuentemente asociados 1p (30-40%) 4p (20%) 11p

(25%) y 14q (25%).

Children´s Oncology Group neuroblastoma risk stratification

Grupo riesgo Estadio Edad MYCN amplificado Ploidias Shymada (histología)

Bajo riesgo 1 -- --- No -- Bajo riesgo 2a/2b -- No amplificado No -- Alto riesgo 2a/2b -- Amplificado No -- R. intermedio 3 <547 días No amplificado No -- R. intermedio 3 ≥547 días No amplificado No Favorable

Alto riesgo 3 -- Amplificado No --

Alto riesgo 3 ≥547 días No amplificado No No favorable

Alto riesgo 4 <365 días Amplificado No --

R. intermedio 4 <365 días No amplificado No --

Alto riesgo 4 365-547 d Amplificado No --

Alto riesgo 4 365-547 d ---- DI = 1 --

Alto riesgo 4 365-547 d ---- No No favorable

R. intermedio 4 365-547 d No amplificado DI > 1 Favorable

Alto riesgo 4 ≥547 días ---- No --

Bajo riesgo 4s <365 días No amplificado DI > 1 Favorable

R. intermedio 4s <365 días No amplificado DI = 1 --

R. intermedio 4s <365 días No amplificado No No favorable

Alto riesgo 4s <365 días amplificado No --

PRONOSTICO EN NEUROBLASTOMA

FACTOR PRONOSTICO FAVORABLE DESFAVORABLE

Factores clínicos

Estadio

Edad

1, 2, 4S

<365 días

3, 4

>365 días

Marcadores tumorales

Ferritina

DHL

Enolasa neuroespecífica

Bajos

Bajos

Bajos

Altos

Altos

Altos

Histología Favorable Desfavorable

Factores biológicos

MYCN

Índice DNA

Cromosoma 1p

Cromosoma 17q

Expresion de TrkA

Expresion de TrkC

Expresion de TrkB

Expresion de CD44

Expresion de MRP

Vascularidad

Copias normales

Hiperdiplide

Normal

Normal

Alto

Alto

Alto

Bajo

Bajo

Amplificado

Diploide

Deleciones

Ganancia

Bajo

Bajo

Alto

Bajo

Alto

Alto

FACTORES MOLECULARES

A pesar de los múltiples estudios genómicos en relación con el neuroblastoma que se han realizado, la única alteración que se

ha relacionado con el pronóstico es el MYCN. Dentro de las alteraciones que se han relacionado con el neuroblastoma está la

sobreexpresión de TrkA que confiere un pronóstico favorable en comparación con la expresión de TrkB que se relaciona con

un pronóstico desfavorable. En cultivos celulares la activación de TrkA influye en diferenciación neuronal, apoptosis, que

puede llevar a la regresión tumoral; en cambio la activación de TrkB se asocia a proliferación, migración, angiogénesis y

resistencia a la quimioterapia.

La alteración en las cascadas de la apoptosis se ha asociado a resistencia al tratamiento del neuroblastoma. Llevando a unba

expresión anormal o activación de la familia BCL2, survivina y caspasa 8. Dentro de los mecanismos de inactivación génica

se ha encontrado la presencia de hipermetilación que se ha encontrado en los genes supresores de tumores.

La presencia de angiogénesis y expresión incrementada de factores proangiogénicos se relaciona con un fenotipo agresivo de

neuroblastoma, por lo que el uso de inhibidores de la angiogénesis se ha utilizado como blanco terapéutico.

Composición clínica y genética en neuroblastoma

Característica Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3

MYCN Normal normal Amplificado

Ploidias Hiperdipliode

Triplide

Cercana a diplide

Cercana a tetraploide

Cercana a diplide

Cercana a tetraploide

Perdida de 1p Ausente Presente Presente

Expresión de trk Alto Variable (bajo) Bajo o ausente

Edad <1 ≥1 1-5 años

Estadio INSS 1,2,4S 3, 4 3, 4

Supervivencia a 3 años ≈ 95% 25-50% ≈5%

TRATAMIENTO

El tratamiento se basa en un manejo multidisciplinario en todos los pacientes. LA resección quirúrgica y biopsia se der de

realizar para los análisis genéticos e histológicos. L necesidad de cirugía, quimioterapia y radioterapia es acorde a la

estatificación del paciente; siendo la quimioterapia limitada a pacientes con enfermedad diseminada o avanzada y la

radioterapia a pacientes con enfermedad avanzada y características biológicas desfavorables.

NEUROBLASTOMA DE BAJO RIESGO

Las tasa de supervivencia en pacientes con INSS estadio 1 son elevadas con manejo quirúrgico únicamente a pesar de los

factores biológicos. La quimioterapia se ha utilizado como terapia de rescate en pacientes que presentan recaída posterior a la

cirugía. La quimioterapia se reserva en pacientes con estadio 1, 2Ay 2B para aquellos que presentan síntomas que pongan en

riesgo la vida o para aquellos que presentan recurrencia o enfermedad progresiva.

Los pacientes con estadio 4S sin amplificación de MYCN presentan regresión espontanea en la mayoría de los casos. La

quimioterapia o radioterapia local se reserva para pacientes con tumores grandes, hepatomegalia masiva que causa

obstrucción mecánica, insuficiencia respiratoria o falla hepática.

NEUROBLASTOMA INTERMEDIO

El tratamiento quirúrgico aunado a moderadas dosis de quimioterapia es la base del tratamiento. El pronóstico de los

pacientes en estadio 3 y 4 depende de los factores histológicos y biológicos. La supervivencia en pacientes con factores

favorables posterior a cirugía y quimioterapia a dosis moderadas es mayor del 95%. La quimioterapia que más se ha utilizado

es con cisplatino, doxorrubicina, etoposido, y ciclofosfamida; en últimos años se ha intercambiado el cisplatino por

carboplatino para disminuir la toxicidad por esta.

NEUROBLASTOMA DE ALTO RIESGO

En estos pacientes se han utilizado largos esquema de quimioterapia, y a pesar de las modificaciones y mejoras en el

tratamiento de los pacientes, solo el 30-40% de los pacientes presenta una supervivencia larga. El manejo en estos pacientes

incluye una inducción, control loca, consolidación, y manejo de la enfermedad mínima invasiva con agentes biológicos.

INDUCCIÓN: Existe una relación directa entre la respuesta a la inducción y la supervivencia. La inducción estándar consiste

en el uso de antraciclinas, alquilantes, platinos y uso de inhibidores de topoisomerasa. Una alternativa en la quimioterapia de

inducción es la adición de agentes citotóxicos que no presentes resistencia cruzada al manejo.

CONTROL LOCAL: El control local óptimo se realiza mediante la resección quirúrgica junto con la administración de

radioterapia local en el sitio del tumor primario a pesar de la respuesta a la quimioterapia de inducción. La resección del

tumor primario y metástasis es necesaria para alcanzar la resolución. La cirugía posterior a la inducción mejora el porcentaje

de resección y minimiza las complicaciones de la misma.

El neuroblastoma es uno de los tumores con mejor radiosensibilidad. La radiación con dosis de 2160cGy con dosis diarias de

180cGy administradas al tumor primario reduce la recurrencia de la enfermedad. L presencia de tumoración residual al inicio

de la radiación afecta la supervivencia.

CONSOLIDACION MIELOABLATIVA: Se ha demostrado en diversos estudios que la mieloablación con trasplante de

médula ósea posterior a la misma se ha relacionado con mejoría en la supervivencia y pronóstico de pacientes con

neuroblastoma de alto riesgo.

TERAPIA BIOLOGICA: El estudio CCg-3891 demostro la eficacia del tratamiento con isotretinoina en el manejo de la

enfermedad mínima residual del neuroblastoma. El uso de anticuerpos monoclonaes en contra de antígenos específicos puede

proveer un mecanismo adicional para la destrucción de las células residuales del neuroblastoma. El uso de la terapia de anti-

GD2 con factor estimulante de colonias de granulocitos, interleucina 2 y cis-RA combinada se ha asociada a una disminución

delas recurrencias y mejoría en la sobrevida.

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