Neuroblastoma

Módulo 13 - Documento 8

Autoras: Ayda G. Nambayan, DSN,Erin Gafford, Estudiante de EChildren’s Research HospitaUniversidad Union

Contenido Revisado por: Victor M.Fecha de Publicación en Cure4Kid

El neuroblastoma es un tumor malignprimordial normalmente halladas encomo el tórax y el abdomen (Hocken

El neuroblastoma es el segundo tumofrecuente en niños. Tiene un ampliodesde tumores relativamente benignoniños mayores. El (A – 1) sitio máslas glándulas suprarrenales. La frecuque en lactantes; y los lactantes a me

El neuroblastoma suele ocurrir a unay el 97% de los casos ocurre en niñoniños mayores de 10 años. Sin embarun pronóstico muy pobre. Aproximadenfermedad metastásica sea por vía l

El compromiso del ganglio linfáticodiseminada, mientras que la diseminamédula ósea, hígado y piel.

Factores de Riesgo

Si bien algunos estudios ambientalesel alcohol, drogas (barbitúricos, tranqproductos de coloración para el pelosubsiguientes no han podido apoyar e

Predisposición genética:- patrón de herencia autosómic- mutación germinal

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RN, St. Jude Children’s Research Hospitalducación de Oncología Pediátrica, St. Judel; Estudiante de Enfermería, Escuela de Enfermería,

Santana, MD, St. Jude Children’s Research Hospitals: 25 de Julio 2008

o que se desarrolla a partir de las células de la cresta neurallos ganglios simpáticos, la médula adrenal, y otros sitiosberry-Eaton, 1998).

r sólido pediátrico más común y el tumor extracraneal másrango de comportamiento clínico y biológico y puede variars en lactantes hasta lesiones malignas muy agresivas en

común para el neuroblastoma es el abdomen, especialmenteencia de los tumores adrenales primarios es mayor en niñosnudo tienen tumores en las áreas torácica y cervical.

edad temprana (la edad media de ocurrencia es de 22 mesess menores de 10 años) y raramente se ve en adultos y engo, si la enfermedad ocurre en esta población, suele teneramente el 66% de todos los casos se presenta con

infática o hematógena.

fuera de la cavidad de origen se considera enfermedadción hematógena ocurre frecuentemente hacia el hueso,

indican que la exposición prenatal a varias sustancias comouilizantes y analgésicos), campos electromagnéticos, yestán asociados con neuroblastoma, las investigacionesstos hallazgos iniciales.

o dominante

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- predisposición hereditaria, especialmente en la enfermedad bilateral o multifocal

Anomalías cromosómicas y moleculares- deleción del brazo corto del cromosoma 1 (1p del) presente en el 70% de los

neuroblastomas; el cariotipo sugiere una deleción de un gen supresor tumoral- translocación de los cromosomas 1 y 17 con punto de corte en 1p36 t(1;17)(1p36)- amplificación del MYC-N (proto-oncogén asociado con tumores agresivos y pobre

resultado)- neurotrofinas asociadas con genes de receptores de tirosina quinasa (TRQ)- respuesta

inadecuada a los estímulos de TRQ para la diferenciación neuronal.

Otros síndromes genéticos;- Neurofibromatosis 1: posible, pero no típico- Enfermedad de Hirschsprung: (colon aganglionar)

Signos y Síntomas Clínicos:

Los (A – 2) signos y síntomas presentados a menudo reflejan los sitios de la enfermedadprimaria, regional y metastásica. La presentación clínica de la enfermedad abdominal puedeincluir los siguientes síntomas:

Plenitud abdominal y disconfort Masa abdominal palpable, fija, dura Obstrucción vesical e intestinal debido a la compresión del órgano por el tumor Metástasis hepáticas (Síndrome de Pepper) que pueden resultar en síntomas/compromiso

pulmonar Edema escrotal y de miembros inferiores secundario a la compresión venosa y linfática Aumento repentino en la distensión abdominal y molestias debido al sangrado

espontáneo intratumoral

Los tumores torácicos a menudo se diagnostican al realizarse una radiografía simple de tórax porotros síntomas. Las masas cervicales y torácicas altas suelen asociarse con:

Síndrome de Horner Síndrome de vena cava superior – edema facial y de las extremidades superiores

Los tumores paraespinales de la región torácica, abdominal y pélvica se puedenextender hacia la columna vertebral causando compresión de las raíces nerviosas y lamédula espinal produciendo las siguientes manifestaciones neurológicas:

o Dolor radicularo Paraplejia aguda o subaguda (debilidad que progresa a parálisis)o Disfunción vesical e intestinal

El neuroblastoma metastásico se ha asociado a síntomas clásicos tales como:

proptosis y equimosis periorbitaria (ojos de mapache)

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dolor óseo resultante en cojera e irritabilidad (debido a la enfermedad con diseminaciónextensa en médula ósea y hueso – síndrome de Hutchinson)

pancitopenia como resultado de la insuficiencia de la médula ósea (A – 3) lesiones cutáneas (Estadío de Evans 4-S) – nódulos subcutáneos azulados, no

sensibles síntomas constitucionales como fiebre, generalmente en pacientes con metástasis óseas.

La diseminación al sistema nervioso central se manifiesta comúnmente por compresióninterna del cerebro; pero también puede ser una enfermedad meníngea o intracraneal. Lasmetástasis en sistema nervioso central a menudo se asocia con progresión o recaída y seconsidera un signo ominoso. Los síntomas que se producen están usualmente asociadoscon aumento de la presión intracraneal.

Síndromes de Presentación Asociados con Neuroblastoma (Castleberry, RP. 1997)

Síndrome Hallazgos del Síndrome

Síndrome de Pepper Compromiso masivo del hígado con enfermedadmetastásica, con o sin distrés respiratorio

(A – 4) Síndrome de Horner Ptosis unilateral, miosis y anhidrosis asociada con tumortorácico primario. Los síntomas no resuelven con laremoción del tumor

Síndrome de Hutchison Cojera e irritabilidad en niños menores asociado ametástasis en hueso y médula ósea.

Opsomioclonía Sacudidas mioclónicas y movimientos oculares aleatorioscon o sin ataxia cerebelosa. Puede estar asociado con untumor diferenciado con resultados favorables pero lossíntomas pueden no resolver luego de la remoción tumoral

Síndrome de Kerner-Morrison Diarrea secretoria intratable asociada con un tumorbiológicamente favorable que secreta péptidosvasointestinales. Los síntomas siempre resuelven con laremoción del tumor

“(A – 5) Ojos de Mapache” Notado cuando hay hemorragia periorbitaria secundaria atumor metastásico

Proceso Diagnóstico

El criterio diagnóstico mínimo para neuroblastoma se puede establecer bajo una de las siguientescircunstancias (Broduer et. al, 1993).

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1. Un diagnóstico patológico inequívoco realizado a partir de tejido tumoral pormicroscopía óptica, con o sin inmunohistología, microscopía electrónica, oaumento en orina (o suero) de catecolaminas o metabolitos.

2. Aspirado de médula ósea o biopsia en trefina conteniendo células tumoralesinequívocas (sincicio o colgajos de células inmunohistológicamente positivas);además, las catecolaminas o metabolitos urinarios o séricos están incrementados.

Los siguientes exámenes diagnósticos son comúnmente requeridos para establecer el diagnósticode neuroblastoma:

Historia completa de la enfermedad: pérdida de peso, anorexia, caquexia, diarrea, dolor,cojera, negación a caminar o usar las extremidades, síntomas asociados con presión, talescomo cambios en la función vesical o intestinal debido a la compresión.

Examen físico. Equimosis periorbitaria o proptosis; nódulos subcutáneos o cutáneos,móviles y azulados en lactantes; masa abdominal que puede cruzar la línea media;hepatomegalia o masa pélvica; ganglios linfáticos; parálisis; debilidad en lasextremidades.

TAC o RMN: localización del tumor sólido. Centellograma óseo: localización de metástasis. Radiografías: localización de lesiones que no se ven en el centellograma óseo. Análisis de laboratorio: hemograma si hay compromiso de médula ósea; los niveles de

ferritina están elevados en la enfermedad avanzada y a menudo se asocia con pobrepronóstico.

Catecolaminas urinarias: suelen estar elevados los niveles de ácido vanililmandélico(AVM) y homovanílico (AHV).

Aspirado y biopsia bilateral de médula ósea. Tejido tumoral: determinación de la amplificación del MYC-N la ploidía (índice de DNA

o ID). Centellograma con meta-iodobencilguanidina (MIBG): determinación del compromiso

tisular y óseo (se realiza en un número limitado de instituciones)(Duffey-Lind, E. 2004)

El Comité Internacional de Patología de Neuroblastoma (CIPN) desarrolló un sistema declasificación que fue basado en el (A – 6) sistema de clasificación de Shimada. Este fuesubsecuentemente incorporado al (A – 7) Sistema Internacional de Estadificación deNeuroblastoma (INSS). El INSS estandariza las definiciones de diagnóstico y estadificación yguía el manejo terapéutico adecuando las modalidades de tratamiento acorde a los riesgosidentificados en el paciente (A – 8 terapia basada en riesgos).

Tratamiento

El tratamiento del neuroblastoma se basa en el sistema de estadificación del INSS y en losgrupos de riesgo (A – 9 bajo, A – 10 intermedio y A – 11 alto riesgo) basado en las diferenciaspronósticas relacionadas a la edad y la biología tumoral. Las terapias multimodales incluyencirugía, quimioterapia, radioterapia, quimioterapia a altas dosis con transplante de célulasprogenitoras hematopoyéticas (TCPH), y moduladores inmunes.

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La cirugía es importante en el diagnóstico y el control local de los neuroblastomas. En laenfermedad de estadío bajo la resección tumoral puede ser curativa. Los roles adyuvantes de lacirugía incluyen procedimientos de reducción de masa tumoral previos a la quimioterapia. Unprocedimiento de segundo vistazo puede realizarse también para evaluar la respuesta tumoralluego de la quimioterapia y la radiación.

La quimioterapia es la modalidad principal de tratamiento para el neuroblastoma de riesgointermedio y alto. Los agentes ciclo celular específicos y ciclo celular no-específicos a menudose combinan para maximizar los efectos terapéuticos; la quimioterapia mieloablativa a menudose utiliza con rescate de células progenitoras en sangre periférica en los pacientes de alto riesgo.

La radioterapia se usa en combinación con otras terapias para manejar la enfermedad residual ylos tumores voluminosos no plausibles de resección, y para la enfermedad diseminada. Lospacientes que tienen estadío 4S y distrés respiratorio debido a hepatomegalia pueden beneficiarsecon la radioterapia.

El transplante de médula ósea se utiliza en niños con pobre pronóstico luego de quimioterapiaintensiva. El transplante de médula ósea se puede realizar como un procedimiento único o comoprocedimientos en tándem.

Enfermedad Recurrente

La enfermedad recurrente a menudo se trata con quimioterapia pero puede también incluircirugía e irradiación adicional. Las tasas de sobrevida para los pacientes de alto riesgo que recaensiguen siendo muy pobres. Las terapias innovadoras incluyen radionucleótidos dirigidos a célulasdiana (MIBG radioactivo), retinoides (ácido 13-cis-retinoico, fenretinide) que facilitan ladiferenciación celular; e inmunomoduladores como los anticuerpos contra el gangliósido GD2.

Direcciones Futuras

Los recientes descubrimientos en la patogénesis molecular del neuroblastoma sugieren quepodría ser posible desarrollar terapias más efectivas y menos tóxicas dirigidas a moléculasespecíficas de las células del cáncer. Existen actualmente estudios para determinar la eficacia delos anticuerpos monoclonales (3F8 +GMCSF; Ch14.18 + GM-CSF + IL-2) y para desarrollarvacunas contra las células del neuroblastoma. Es más, algunos investigadores están desarrollandoterapias génicas apuntadas a la reparación de alteraciones cromosómicas.

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Enlaces útiles en la WebNota: Los enlaces en los siguientes sitios en la Web son en inglés, al menos que se indique lo contrario.

E-Medicinehttp://www.emedicine.com/ped/topic1570.htm

Centro de Recursos de Oncología Pediátricahttp://www.acor.org/ped-onc/diseases/neuro.html

Sociedad de Cáncer de Neuroblastoma Infantil, Hoffman Estates, ILhttp://www.neuroblastomacancer.org/scripts/content.cgi?template=default&args=main,education

Seminarios relacionados en www.cure4kids.orgNota: Los siguientes Seminarios están disponibles en inglés, al menos que se indique lo contrario.

Seminario #906 Neuroblastoma Estadificación y Estratificación por RiesgosAndrew Davidoff, MD, Joseph Khoury, MD, Beth McCarville, MDhttp://www.cure4kids.org/seminar/906

Seminario #477 Desafíos en NeuroblastomaKate Matthay, MDhttp://www.cure4kids.org/seminar/477

Seminario #44 Nuevas Estrategias Diagnósticas y Terapéuticas para NeuroblastomaLars Wagner, MDhttp://www.cure4kids.org/seminar/44

Seminario #265 Nuevas Estrategias para el Tratamiento del Neuroblastoma Recaído (enPortugués))Victor Santana, MD, Jesse Jenkins III, MD, Gregory Hale, MDhttp://www.cure4kids.org/seminar/265

Seminario #170 El Rol de la Cirugía en el Manejo Inicial de los Pacientes con Sospecha deNeuroblastomaAndrew Davidoff, MD, Christine Fuller, MD and Fredric Hoffer, MDhttp://www.cure4kids.org/seminar/170

Seminario #289 Tratamiento para Neuroblastoma de Bajo RiesgoHiroto Inaba, MD, PhD, Fredric Hoffer, MD, Jesse J. Jenkins, III, MD, Stephen Shochat, MD and WayneFurman, MDhttp://www.cure4kids.org/seminar/289

Seminario #62 Neuroblastoma Estadío 4: el Rol de la Resección en los Tumores PrimariosJames Moore, MD, Stephen Shochat, MD, Wayne Furman, MD, Fredric Hoffer, MD and Christine Fuller,MDhttp://www.cure4kids.org/seminar/62

Seminario #393 Tratamiento del NeuroblastomaVictor Santana, MD, Beth McCarville, MD, Christine Fuller, MDhttp://www.cure4kids.org/seminar/393

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Apéndice:

A – 1 Localización/Sitios comunes de Tumores de Neuroblastoma

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A -2 Signos y Síntomas de Neuroblastoma:

Sitio Signos y Síntomas

Tumor Cervical Primario Masa cervicalSíndrome de HornerHeterocromía del irisSíndrome de Vena Cava Superior

Tumor Torácico Primario DisneaCompresión de médula espinal

Tumor Abdominal Primario Masa abdominalDolor abdominalCompresión de médula espinal

Tumor Pélvico Primario Masa pélvicaCompresión de médula espinalDolor de cadera y/o pierna

Tumor Metastásico LinfadenopatíaHepatomegaliaPalidezExoftalmosEquimosis palpebralMasa en cráneoDolor óseoNódulos cutáneosPúrpura

Síntomas Sistémicos FiebrePérdida de pesoFatigaHipertensiónDiarrea intratableOpsoclonía/mioclonía

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A – 3 Lesiones cutáneas tumores estadío IV-S

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A – 4 Síndrome de Horner

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A – 5 Ojos de Mapache

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A – 6 Sistema de Clasificación (Shimada y el Comité Internacional de Patología deNeuroblastoma)

Cortesía de Christine Fuller, MD Departamento de PatologíaSt. Jude Children's Research Hospital

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A – 7 Sistema Internacional de Estadificación de Neuroblastoma (INSS)

Estadío I Tumor localizado confinado al área de origen; resección macroscópicacompleta con o sin enfermedad residual microscópica; ganglios linfáticosipsilaterales y contralaterales identificados microscópicamente como negativos.

Estadío 2A Tumor unilateral con resección macroscópica incompleta; ganglios linfáticosipsilaterales y contralaterales identificados microscópicamente como negativos.

Estadío 2B Tumor unilateral con resección macroscópica completa o incompleta; ganglioslinfáticos ipsilaterales positivos; ganglios linfáticos contralaterales identificadosmicroscópicamente como negativos.

Estadío 3 Tumor que atraviesa la línea media con o sin compromiso de ganglios linfáticosregionales; o tumor unilateral con compromiso de ganglios linfáticoscontralaterales; o tumor de la línea media con compromiso bilateral de ganglioslinfáticos

Estadío 4 Diseminación del tumor a ganglios linfáticos distantes, huesos, médula ósea,hígado y/u otros órganos (excepto los definidos como Estadío 4S).

Estadío 4S Tumor primario localizado según definición de Estadío 1 o 2 con diseminaciónlimitada a hígado, piel y/o médula ósea (<10 % infiltración tumoral).

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A – 8 Tratamiento de Neuroblastoma de Acuerdo a los Riesgos

Victor M. Santana, MD. St. Jude Children's Research Hospital

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A – 9 Grupo de Bajo Riesgo

Victor M. Santana, MD. St. Jude Children's Research Hospital

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A – 10 Grupo de Riesgo Intermedio

Victor M. Santana, MD. St. Jude Children's Research Hospital

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A – 11 Grupo de Alto Riesgo

Victor M. Santana, MD. St. Jude Children's Research Hospital

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Agradecimientos:

Autoras: Ayda G. Nambayan, DSN, RN, St. Jude Children’s Research HospitalErin Gafford, Estudiante de Educación de Oncología Pediátrica, St. JudeChildren’s Research Hospital; Estudiante de Enfermería, Escuela de Enfermería,Universidad Union

Contenido Revisado por: Victor Santana, MD, St. Jude Children’s Research HospitalTraducido por: Damián Nirenberg, MD, Hospital JP Garrahan, Buenos Aires, ArgentinaEditado por: Victor M. Santana, MD, St. Jude Children’s Research HospitalFecha de Publicación en Cure4Kids: 25 de Julio 2008

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