Neurobiología del Estrés

Omar AlfaroMédico Psiquiatra –Psicoterapeuta

Lima - noviembre de 2019

Estudio APA• Estudio de 1,848 adultos en Estados Unidos

Vive con estrés extremo (33%)

Fuentes de estrés:

• El dinero y el empleo (25%)

• Costos de alquiler o de hipoteca (51%)

Consecuencias:

• Efecto negativo en sus vidas personales y

profesionales (50%)

• Enojo con aquellos que están más cerca (54%)

• Interferencia del trabajo en su vida familiar

(35%)

• Dificultades en el desempeño laboral y familiar

(31%)

• Dificultades con un amigo o familiar (25%)

• Asociación con divorcio o separación (8%)

Síntomas físicos de estrés (77%):

• Fatiga (51 %)

• Insomnio (48%)

• Cefalea (44 %)

• Problemas digestivos (34 %)

• Tensión muscular (30 %)

• Variación del apetito (23 %)

• Variación de la líbido (15 %)

• Mareos (13 %)

Síntomas psicológicos del estrés

(73%):

• Irritabilidad (50 %)

• Nerviosismo (45 %)

• Falta de energía (45 %)

• Deseos de llorar (35 %)

Evolución histórica del concepto de estrés

• Richard Lazarus (1922 -2002)

• Estudió la emoción , estrés y el modelo de afrontamiento.

• El nivel de estrés se relaciona más con la evaluación de los propios recursos que con la situación real.

• Estrés es un estímulo real o no, pero percibido como amenazante para el organismo.

• Walter Cannon (1871 -1945)

• Describió el concepto de estrés y Homeostasis (1915) como el restablecimiento del equilibrio interno.

• Los estados internos con frecuencia se alteran y se corrigen, por lo que no son perfectamente constantes.

• Hans Selye (1907 - 1982)

• Estudió la respuesta fisiológica del estrés (1936) o síndrome general de adaptación (fatiga, hiporexia, peso).

• Acuñó el término stress (1936).

• El estrés es una respuesta inespecífica ante cualquier demanda sometida.

Etimología de estrés

• Palabra inglesa stress que significa «énfasis,

presión, fatiga».

• Deriva del verbo latino stringere que significa

«tensar», «provocar tensión», «apretar»,

«ceñir», «atar fuerte».

• Su participio es strictus que significa

«estrecho», «restringido», y nos da: astringir,

restringir, constreñir.

• Stringere se asocia con la raíz indoeuropea

*streig que significa «apretar».

• Es una amenaza -real o implícita- para la integridad fisiológica o psicológica del individuo.

El estrés•Mecanismo de respuesta a las exigencias del medio,

importante para: aprender, adaptarse, sobrevivir y conservar

una vida saludable.

•Sirve para que nos adaptemos ante: Situaciones nuevas,

Situaciones de peligro, Situaciones de evaluación.

•Poder adaptarnos y aprender, luego de solucionado el

problema el organismo regresa a su estado basal, pero con

un aprendizaje.

•Distrés por cualidad, intensidad, cronicidad del estímulo.

•Si organismo no está preparado para adaptarse:

Hipertensión arterial, Tracto gastrointestinal no funciona

porque sangre se redistribuye, dolores osteomusculares.

•Cambios anímicos conductuales: impaciencia, irritabilidad,

impulsividad, intolerancia.

El estrés• Alteraciones metabólicas: hiperinsulinemia, obesidad,

diabetes tipo II, o síndrome metabólico.

• En el sistema nervioso central: atrofia de neuronas del giro

dentado del hipocampo, alteraciones de la cognición, de la

memoria y exacerbación del envejecimiento.

• A nivel cardiovascular: daño endotelial, ateroesclerosis e

hipertensión.

• A nivel inmunológico: activación de citoquinas

proinflamatorias, supresión del sistema inmune innato.

• Evolutivamente hay estrés por:

• Una amenaza externa (adrenalina, cortisol, noradrenalina)

• Pérdida de la jerarquía social (serotonina, testosterona).

• Privación del vínculo de seguridad (oxitocina, vasopresina).

• Anticipación simbólica (dada por la capacidad de hablar,

cromosoma 7, gen FOXP2).

El estrés• ¿Qué es lo realmente perjudicial del estrés?

• La falta de control (genera incertidumbre)

• La falta de previsibilidad.

• La falta de apoyo social (no tener un grupo de soporte

social).

• La falta de seguridad (e. g., por perder el trabajo).

Expectativas frustras, aumentó 30 % tasa de suicidios.

• La desigualdad, e. g., recompensa a monos con pepino.

• Estatus económico (ingresos desiguales) genera

inseguridad.

• Desigualdad social, genera merma de autoconfianza,

disminuye la cohesión social, aumenta el aislamiento

social.

Resistencia al estrés

Gráfico de Hans Selye

Alostasis vs Homeostasis

Peter Sterling(n. 1940)

• Acuñó el término

«Alostasis» (1998).

• Para referirse al proceso

dinámico de

«mantenimiento de la

estabilidad a través del

cambio».

• Las respuestas saludables

no son el resultado de

mantener un medio

constante, sino, de

mantener respuestas

óptimas «cambiando»

nuestros sistemas en

forma apropiada.

• Dirigido por el sistema

nervioso, y que permite a

adaptación del organismo

a situaciones estresantes.

El estrés

Estrés

Estresores ambientales

Eventos mayores de

vida

Trauma, abuso

Susceptibilidad

individual al

estrés

Genes

Experiencias

tempranas de vida

Cambios

epigenéticos en

los circuitos y en

la función cerebral

Estrés

percibido

Vigilancia

Impotencia

Respuesta

conductual

Lucha o huida

Conducta personal:

comer, fumar, beber,

evasión social.

Respuesta

fisiológica

Neural

Hormonal

Inmune

Metabólica

Alostas

is

Adaptaci

ón

Patofisiolog

íaCarga alostática

Corteza prefrontal

CPF

La amígdala cerebral

• Amígdala Amy• Percepción de estímulos amenazadores y

respuesta a ellos.

• Respuesta ante situaciones nuevas.

• Condicionamiento del aprendizaje y la

memoria.

• Efectos autonómicos, ritmo cardiaco,

frecuencia respiratoria, presión

sanguínea, la motilidad gástrica.

• Conducta emocional.

• Miedo, tristeza, agresividad.

• Basolateral: felicidad, reacciones

placenteras, hiperfagia, hipersexualidad.

• Corteza prefrontal PFC• Función ejecutiva, atención,

concentración, planificación,

toma de decisiones, perspicacia,

juicio.

• Planificación y adecuación del

comportamiento.

• Discernir pensamientos

conflictivos

• Inhibición de comportamiento

impulsivo (control

social).}capacidad de recuperar

recuerdos

• Hipocampo HP• Memoria

declarativa

• Memoria espacial y

orientación

• Miedo y regulación

de estados

emocionales.

• Aprendizaje.

Las respuestas emocionales comienzan en la amígdala antes de

que seamos plenamente conscientes del evento que nos hace

reaccionar o identifiquemos la sensación que estamos

experimentando.

• Hiperglicemia:

• Gluconeogénesis, estimula

enzimas que aumentan

conversión de AA a glucosa.

• Degradación de proteínas

musculares.

• Disminuye utilización de

glucosa por las células

extrahepáticas, por bloqueo

de la glucólisis (NADH - NAD),

aumenta la insulina, diabetes.

• Proteólisis, libera AA hacia el

hígado.

• Adipocito libera AG a la

sangre.

• Inflamación: Actúa sobre

Fosfolipasa mediando pase

de fosfolípidos de membrana

ac araquidónico, para producir

leucotrienos y

prostaglandinas.

• Aumenta la frecuencia

cardiaca.

• Aumento de la frecuencia

respiratoria.

• Midriasis.

• Vasoconstricción

esplénica.

• Aumento de eritrocitos

circulantes

• Liberación hepática de

azúcar almacenada en los

músculos.

• Hiperglicemia.

• Redistribución de sangre

de piel y vísceras

• Aumento de linfocitos

circulante

• Aumento de

coagulabilidad.

2. Respuesta a largo Plazo: Eje Hipotálamo hipófisis suprarrenal

• Hiperglicemia

(Gluconeogénesis)

• Deprime el sistema

inmunológico

• Disminuye la formación ósea

• Aumento de coagulabilidad.

• El cortisol se une a receptores GR de baja afinidad, localizados en la hipófisis y en el propio hipotálamo ejerciendo una regulación por retroalimentación negativa sobre la liberación de ACTH y CRH.

• Terminado el evento estresante, el cortisol modula regiones de la corteza prefrontal (CPF) y del hipocampo (HPC) para inhibir la producción de CRH por el hipotálamo.

Sin estrés •Conexiones de la CPF:

•Nu. Estriado: regula hábitos

•Hipotálamo: Hambre, sexo, agresión

•Amígdala: respuestas emocionales.

•Tronco encefálico: reacciones a estrés: NA

DA.

•Niveles adecuados de NA y DA fortalecen

conexiones con la CPF.

Con estrés •Amígdala produce mayor cantidad de NA y

DA.

•Se interrumpe funcionamiento de CPF.

•Se refuerza función del Nu Estriado y

Amígdala

• ↑ NA y DA en CPF activan receptores que

abren canales.

•Se desconectan sinapsis con la CPF.

• ↓ control sobre las emociones e impulsos.

Estrés: Pérdida de control de la CPF

• Por qué el cerebro dispone de un mecanismo que debilita las funciones cognitivas más elevadas?

Estrés crónico en el Núcleo Paraventricular del Hipotálamo

• Hay sobrestimulación

del NPV.

• Hipocampo y CPF

disminuye su función

vía Glutamato.

• Menor regulación

inhibitoria vía GABA

(disminución de

síntesis de Receptor

GABA A).

• La amígdala aumenta

su función, inhibiendo

la inhibición de

neuronas peri PVN.

Eje Hipotálamo Hipófisis Adrenal en el estrés crónico

R. H. Belmaker, M.D., and Galila Agam, Ph.D. N Engl J Med 2008; 358: 55 - 68

•Efectos en el SNC :

•Inhibición de la expresión de

BDNF

•Inhibición de la función de la

corteza prefrontal

•Activación de la amígdala.

•Activación del locus ceruleus.

•Pérdida del volumen del

hipocampo.

•Pérdida de neuroplasticidad en

CPF.

•Toxicidad de células gliales.

•Apoptosis neuronal

•Interferencia con la cognición.

•Inhibición de los ejes gonadal,

tiroideo y de la hormona del

crecimiento en nivel

hipotalámico

•Hiperactivación e insomnio.

• Efectos periféricos

• Actividad del receptor

adrenérgico

• Resistencia a la insulina

• Activación del sistema renina-

angiotensina

• Activación de la secreción de

endotelina.

• Inhibición de los efectos

vasodilatadores del óxido

nítrico: disfunción endotelial

• Inhibición de la trombolisis.

• Hipertensión arterial

• Pérdida de masa ósea.

• Aumento del depósito de grasa

visceral.

• Inhibición de hormona tiroidea,

gonadal y del crecimiento.

• Activación del sistema nervioso

simpático.

• Activación del sistema

adrenomedular.

• Activación local del sistema inmune

innato en terminales simpáticas.

• Neurotoxicidad

• Inhibición de los ejes gonadal,

tiroideo y de la hormona del

crecimiento.

• Activación del sistema locus

ceruleus-norepinefrina

• Inhibición de la ingesta de

alimentos, el sueño y el

comportamiento sexual.

Efectos del estrés crónico en el Hipocampo, amígdala y CPF

• Hipocampo:• Atrofia de neuronas

piramidales CA3

• Disminución del volumen y

n° de neuronas del giro

dentado.

• Disminución de

neurogénesis.

• Disminución de síntesis de

factores neurotróficos:

BDNF (que inhibe la

apoptosis neuronal).

• Aumento de excitotoxicidad

en la glia (Glutamato).

• Contracción y pérdida de

espinas dendríticas.

Bruce S McEwen , Mechanisms of stress in the brain, Nature neuroscience, vol 18, n 10, octubre

2015.

•Amígdala basolateral• Expansión de las

dendritas.

• Amígdala medial

• Pérdida crónica de las

espinas

• Incremento de ansiedad

Corteza prefrontal medial

• Desramificación y contracción

de dendritas.

• Rigidez cognitive.

Corteza prefrontal orbitofrontal

• Expansión de dendritas

• Mayor vigilancia.

• Pérdida de resiliencia con la edad• Deterioro de la memoria.• Alteración de ritmo circadiano• Extinción de la memoria del miedo

Estrés crónico en el Hipocampo

Estrés y el sistema inmune

• Las células inmuniarias se conectan directamente con

fibras nerviosas. Tienen receptores para hormonas y

neurotrasmisores.

• Molecúlas mensajeras del Sistema inmunitario también

pueden activar a las neuronas.

• Estrés agudo (simpático) activa procesos inflamatorios.

• Si persiste estrés: activación de Eje HHA, libera cortisol.

• Cortisol, efecto antiinflamatorio, contrarresta al sist

simpatico.

• Estrés crónico: cortisol permance aumentado:

disminuye las defensas.

• Hipercortisolemia cronica estimula inmunidad humoral

(Ac): alergias.

• Inmunidad cellular disminuye, aumenta vulnerablidad a

infección por virus.

• E. g., gestantes con duelo, hijos con asma.

• Traumas a edad temprana propician proc inflamatorios

en la vejez.

Inflamación en el estrés crónico

FelgerJC et al. (2016). Inflammationand immunefunctionin PTSD: mechanisms, consequences, and translationalimplications. In: LiberzonI, Ressler KJ (eds). Neurobiology of PTSD: From Brain to Mind. Oxford University Press: New York, pp239–263.

• Miedo

• Ansiedad

• Preocupación

• Hipervigilancia

• Evitación

• Alteración

emocional

• Activación del eje HPA

induce respuesta inflamatoria

de fase aguda.

• Activación glial, invasión de

células inmunes, síntesis y

liberación de citoquinas,

radicales libres,

prostaglandinas (Pg) y

factores nucleares (FN).

32

Mecanismos pro inflamatorias y antiinflamatorias asociadas a estrés• Catecolaminas:

• Estimulan producción de

mediadores proinflamatorios:

Citocinas –factor de necrosis

tumoral α (TNF-α) e interleucina

(IL) 1β–, el factor de

transcripción NFκB y el óxido

nítrico (NO).

• Catecolaminas: se unen con

receptor β-adrenérgico,

estimulando expresión de

moléculas antiinflamatorias,

como ciertas prostaglandinas

o el receptor nuclear

(PPARγ).

•Costisol. •Suprimen los procesos de

adhesión y migración celular, la

activación de macrófagos,

presentación de antígenos,

activación, diferenciación de

linfocitos T.•Produce citocinas IL-10, IL-4 y TGF-β•Inhibe citocinas proinflamatorias: IL-

6, 12, TNF-α e IFN-γ.•Bloquean la activación del factor

nuclear proinflamatorio κB

(NFκB).

•Inhiben la unión de NFκB vía la

interacción entre su receptor

nuclear GR y la subunidad p65

de NFκB.

•Costisol. • Activación de NFκB

dependiente de

lipopolisacáridos.

• Promueve infiltración de

células proinflamatorias y la

expresión de citocinas

proinflamatorias en el

hipocampo.

• Induce síntesis de moléculas

proinflamatorioas:

leucotrienos (lipooxigenasa) y

prostaglandinas.

Cambios estructurales del estrés crónico

O

Epigenética

Conrad Waddington(1905 - 1975)

Es la trasmisión y perpetuación de información

genética

no basada en la secuencia de ADN.

The Epigenotype. Endeavour 1942; 18 - 20.

Epigenética

Epigenética

Epigenética

Epigenética

Cambios epigenéticos alteran la función

• Marcas epigenéticas

se sitúan sobre el

ADN o las histonas.

• Alterando el

comportamiento del

gen sin variar la

secuencia de ADN (sin

variar la información

genética).

• Desactivan al gen:

inhibiendo síntesis de

proteínas o

activandolo.

• Metilación (-CH3)

• Condensación de

la cromatina (ADN

e histonas).

• No hay codificación

• Inactivación del

gen.

• Acetilación (-

COCH3)

• Despliega la

cromatina.

• Activación del gen.

Estrés y modificaciones epigenéticas: BDNF

•Alteraciones

neuroplásticas en

hipocampo,

amígdala y CPF

•Alteraciones en

plasticidad de la glía

en CPF y amígdala.

•Disminución del

volumen del

hipocampo

Desajuste molecular por Estrés crónico

Mecanismos de acción del cortisol en el estrés crónico

No genómicos

• Mediados por receptores

de membrana

Genómicos indirectos

• Mediados por receptores

de membrana y segundos

mensajeros.

Genómicos directos

• Mediados por receptores

citoplasmáticos que se

mueven hacia el núcleo y

actúan como factores de

transcripción.

Bruce S McEwen , Mechanisms of stress in the brain, Nature neuroscience, vol 18, n 10, octubre 2015.

Mecanismos Epigenéticos de la respuesta al estrés

• Nr3c1: Gen que codifica al receptor

de GC

• NGFI-A: factor de desarrollo del

nervio inducido por proteína A.

• ↓ transcripción NGFI-A en el

hipocampo.

• ↑metilación de R-Glucocorticoides.

• ↓ expresión de R-Glucocorticoides.

Adriana Feder, Eric J. Nestler, Psychobiology and molecular genetics of resilience, Nature reviews Neurosciencie, junio 2009 Volumen 10, pág 446 -457

Estrés y empatía

• La reacción al estrés es una respuesta compleja,

individual y universal encaminada a mantener la

Alostasis.

• El estrés temprano es un factor que condiciona el

desarrollo de diferentes trastornos psíquicos:

ansiedad, depresión.

• Los mediadores del estrés pueden activar mecanismos

pro y antiinflamatorios, dependiendo de la naturaleza,

intensidad y duración del estímulo estresante.

• El estrés crónico activa factores epigenéticos que

modifican la función y son trasmitidas a la

descendencia.

• Los cambios ambientales pueden también modular o

revertir las consecuencias del estrés.

Gracias

Omar Alfaro

p_omaralfaro@yahoo.com

997180719