monitorización terapéutica y cociente inhibitorio de los fármacos arv: ¿son aplicables a nuestra...

Monitorización terapéutica y cociente

inhibitorio de los fármacos ARV: ¿Son aplicables a

nuestra realidad? E. Ribera. Hospital Univ. Vall d’Hebron. Barcelona.

L. López Cortés. Hosp. U. Virgen del Rocío. Sevilla.

V. Soriano. Hospital Carlos III. Madrid.

J. L. Casado. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

J. Mallolas. Hospital Clinic Universitari. Barcelona.

Indice

1. Concepto de monitorización terapéutica

2. Características necesarias para que la monitorización del fármaco pueda ser útil

3. Características que dificultan la monitorización terapéutica de los ARV

4. Resultados de ensayos clínicos aleatorizados

5. Selección de pacientes para la monitorización

6. Cociente inhibitorio

7. Comentarios finales y conclusiones

1. Concepto de monitorización terapéutica

Es una estrategia mediante la cual la dosis de un fármaco se modifica en

función de su concentración plasmática, para mantenerla dentro de unos límites terapéuticos previamente definidos, con objeto de mejorar la eficacia terapéutica

y/o evitar la toxicidad.

2. Características necesarias para que la monitorización del fármaco pueda ser útil

A. Posibilidad de determinar conc. plasmáticas

B. Amplia variabilidad interindividual

C. Escasa variabilidad intraindividual

D. Buena correlación entre conc. plasmática, eficacia terapéutica y toxicidad

E. Estrecho margen terapéutico

Posibilidad analítica

Técnicas de HPLC para determinar con precisión las conc plasmáticas de todos lod IPs y NNs

Se requiere un cromatógrafo y personal cualificado

Implementado en algunos centros. Ampliable

Programa internacional de control de calidad

Costo Cmin IP o NN en lab externo: 20-30 €

Grandes dificultades con los ANs (espectrometría de masas para metabolito intracelular)

Amplia variabilidad interindividual

Gran variabilidad con todos los IPs y NNs

AUC, la Cmax o la Cmin varían hasta > 10 veces entre pacientes que reciben la misma dosis

Con ritonavir aumentan las concentraciones de los IPs, pero se mantiene amplia variabilidad

Causas de la gran variabilidad:

• Diferencias actividad CYP450, Glicoproteina-P

• Interacciones, peso, edad, sexo, hepatopatía

Escasa variabilidad intraindividual

Pocos estudios de variabilidad intraindividual

Cocientes de variación del 30 – 45 % (conc. de IPs y NNs en un paciente relativamente constante)

La estabilidad PK se altera si se modifican las circunstancias (adherencia, diarrea, malabsorción, interacciones...)

Buena correlación entre conc. plasmática y eficacia y/o toxicidad

ANs:

no hay correlación clara entre conc plasmática y respuesta terapéutica.

son profármacos que deben activarse en el interior de la célula. Kinasas limitantes.

la monitorización de las conc plasmáticas no es útil.

Utilidad de la conc intracelular de AN-P-P-P (dificultades técnicas)

Buena correlación entre conc. plasmática y eficacia y/o toxicidad

(2)

IPs y NNs : no requieren metabolización intracelular para ser activos.

Múltiples estudios muestran la asociación entre los niveles plasmáticos del IP y la respuesta terapéutica (+ en pacientes naïve) y también con la toxicidad (IDV, RTV, NFV, APV)

Existen datos que relacionan la conc plasmática de NNs con su eficacia y su toxicidad.

Estrecho margen terapéutico

En fármacos con amplio margen terapéutico es fácil administrar una dosis fija y conseguir unas concentraciones efectivas y no tóxicas.

La mayoría de los IPs tienen un margen terapéutico relativamente pequeño.

Cmin media IPs no potenciados: poco superior a la conc efectiva (30-40% inferior).

IPs potenciados: conc más elevadas, pero pueden ser insuficientes para virus resistentes, o tóxicas.

NNs: Mayor margen, pero pueden haber conc bajas o tóxicas. Importante descubrir conc infraterapéuticas por baja barrera genética.

3. Características que dificultan la monitorización

terapéutica de los ARV

A. Confusión entre adherencia y concentración plasmática

B. Dificultades para establecer la concentración eficaz

Confusión entre adherencia y concentración plasmática

Concentración adecuada = Buena adherencia

t1/2 corta o conc bajas (IPs) : uno o pocos días de cumplimiento implican conc adecuadas.

t1/2 larga o conc elevadas (EFV, LPV) : con pocos días no se alcanzan conc adecuadas.

Concentración baja = Mala adherencia

Adherencia

Problemas PK: interacciones, malabsorción, ...

Dificultades para establecer la concentración eficaz

Aunque dispongamos de abundante literatura que demuestra la relación entre la conc del

fármaco y la respuesta, el rango terapéutico de los IPs y de los NNs en distintas situaciones no

está claramente definido

1. ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs?

2. ¿Con qué valor de referencia lo comparamos?

¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los

NNs?AUC, Cmax o Cmin son parámetros muy

correlacionados entre sí, pero que nos dan una información PK diferente.

Indica exposición total al fármaco

Se ha relacionado con eficacia y toxicidad

Determinación compleja (múltiples extracciones de sangre a lo largo del intervalo)

AUC


NNs? (2)

Indica la máxima exposición al fármaco

Se ha relacionado ppal con toxicidad, pero también con eficacia

Tmax variable: varias extracciones de sangre las primeras horas para detectarla

Cmax


NNs? (3)

Indica la conc plasmática mas baja del fármaco

Ventaja teórica: si es adecuada el virus estará inhibido todo el intervalo de dosificación

Vetaja práctica: una sola extracción de sangre antes de la siguiente toma

Parámetro más estudiado y que mejor se ha relacionado con la eficacia virológica. También se ha relacionado con la toxicidad

Parámetro más útil para monitorizar IPs

Cmin


NNs? (4)

1. Algunos IPs: la conc baja notablemente tras la ingesta de la siguiente dosis hasta que la absorción intestinal revierte esta tendencia:

Conc predosis o valle (Cvalle, Ctrough) > Conc mínima (Cmin)

Confusión en la literatura: Cmin = Cvalle

Mayoría de fármacos: Cmin y Cvalle similares

Tenerlo en cuenta en algunas circunstancias

Inconvenientes de la Cmin

Time, h

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Dru

g c

on

ce

ntr

atio

n, m

cg

/ml

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Ribera et al. AAC (en prensa)

Lopinavir

Saquinavir

Lopinavir/ritonavir 400/100 + saquinavir 1000 BID


NNs? (5)

2. Ritmo circadiano de algunos IPs (NFV, SQV):

Cmin nocturna mas baja que la matutina

No suelen haber grandes diferencias

Importancia que la Cmin no esté muy próxima a la conc eficaz



NNs? (6)

3. No observación directa de la administración de la dosis previa (a dif de AUC o Cmax):

Difícil precisar que la extracción se realiza a la hora prevista (8, 12 o 24 h) (paciente se adelanta o se retrasa en la toma, llega tarde, carga asitencial del extractor...)

Error en tiempo de extracción puede dar muestras no representativas para IPs

Con NNs el error es menos importante



NNs? (7)

Se han generado curvas conc-tiempo con los percentiles 10, 25, 50, 75 y 90 de las conc de los IPs y de los NNs

Permiten extrapolar una conc obtenida a cualquier tiempo con parámetros poblacionales

t1/2 corta: pequeños errores en tiempo extracción pueden suponer grandes errores de interpretación

NNs: error menos importnate

Conc extemporanea

Ejemplo de curva conc-tiempo simulada

Acosta et al. CID 2003

Acosta et al. CID 2002

¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco?

Concentración efectiva clínica

Las conc propuestas en algunos estudios (Tabla) no están suficientemente validadas en la práctica clínica

Concentración inhibitoria in vitro: CI50 / CI90 / CI95


(2)

0

25

50

75

100

IC90IC50

Logaritmo de la Concentración del Fármaco

Po

rcen

taje

de

inh

ibic

ión

Corrección por unión a proteínas plamáticas:

Puede realizarse de distintas manera con resultados muy diferentes

Estimación GSK

LPV/r

IDV/R

TV

IDV/R

TV

APV/RTV

NFV/RTV

SQV/RTV

NFVRTV

NFV APV

SQV

IDV

60

40

20

IPs IPs (con RTV)

0

LPV/r

8

12

14

16

APV/RTV 600/100

0

2

4

6

10

SQV/RTV400/400

LPV/RTV400/100

APV 1200

1,7

24,228,6

68,5

6,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

SQV RTV400/400

IDV RTV400/400

IDV RTV800/100

IDV RTV800/200

APV RTV1200/200

Regimen

54

4,30,5 0,3

0

10

20

30

40

50

60

SQV/r LPV/r IDV/r APV/r400/400 400/100 800/100 1200/200

Estimación Abbott

Estimación MSD Estimación Roche

¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco? Problemas adicionales

La proporción de fármaco fijado a proteínas puede variar en algunas circunstancias (α1GP es un reactante de fase aguda). Observado con IDV y con LPV con significado clínico desconocido

Presencia de metabolitos activos que contribuyen a la eficacia del fármaco

Solo conocido con NFV: metabolito M8

• es tan efectivo como NFV y menos fijado a proteínas

• se desconoce su papel en la eficacia global

• RTV potencia poco a NFV pero aumenta mucho M8/NFV

(3)


La concentración necesaria del medicamento debe interpretarse en función del contexto individual del paciente:

Pacientes con TAR o con virus con mutaciones pueden requerir conc mas elevadas

Importancia del resto de medicamentos (más o menos potentes, sinergia)

(4)

4. Resultados de ensayos clínicos

Inicio de TAR

Fletcher CV, et al. AIDS 2002.

Burger D, et al. Estudio ATHENA. AIDS 2003.

Fracaso terapéutico

Clevenbergh P, et al. Estudio PharmaAdapt. AIDS 2002 y HIV ClinTrials 2003.

Bossi P, et al. Estudio GENOPHAR. IX AIDS Conf, Barcelona 2003.

Fletcher CV, et al. AIDS 2002Naïve inician AZT+3TC+IDV n=40

Modificación dosis IDV: 81%

Fletcher CV, et al. AIDS 2002AZT+3TC+IDV n=40 Modificación de los 3 fármacos

Burger D, et al. AIDS 2003

Naïve que inician NFV (92) o IDV (55)

Aleatorizado: TDM o control

Burger D, et al. AIDS 2003

78%

55%

CV < 500 c/mL

TDM

Control

Global Nelfinavir

Indinavir

Clevenbergh Ph, et al. AIDS 2002

183 pacientes con fracaso virológico que inician TAR de rescate con IPs según genotipo

Se aleatoriza a TDM o control

Conc terapéutica de referencia: CI50c virus sensible

Cambio de dosis sem 8 (23%) (Cmin sem 4)

Sem 12 TDM control

CV, dism logs - 1,7 - 2,0

CV < 200 c/mL 45 % 51 %

Fc buena evol: CV basal, mutaciones, potenciación RTV

Estudio GENOPHAR

134 pacientes con fracaso virológico que inician TAR de rescate según genotipo

Se aleatoriza a TDM o control

No están claros criterios para cambiar dosis

Cambio de dosis sem 8 (20%)

No diferencia significativas la sem 12.

Problemas metodológicos similares al estudio PharmaAdapt

Selección de pacientes para monitorización

Interacciones farmacocinéticas

Efectos adversos

TAR una vez al día (IPs)

Fracaso virológico

Hepatopatía crónica

Covariables peso, sexo

Embarazo

Niños

Cociente Inhibitorio

Exposición al fármaco (AUC, Cmax o Cmin)

Resistencia del virus (IC50 / IC90 / IC95 corregidos o no)

Cocientes Inhibitorios

CI =Cmin

CI50 corregida Fenotipo real


CIv =Cmin

CI50 ref x Fv Fenotipo virtual

Cociente Inhibitoriov

irtual

CIn =CI pacienteCociente

Inhibitorio normalizado CI referencia

Cmin/ Fv (paciente)

Cmin/ Fv (referencia)=

CIg =Cmin

Nº mutaciones resist Genotipo

Cociente Inhibitoriogenotípico


En los estudios realizados (25) se ha observado que cualquiera de los CI comentados se relacionan mucho mejor que la Cmin aislada con la respuesta terapéutica a los diferentes IPs en los pacientes con fracaso virológico previo

Sin duda, el CI puede ser muy útil en este contexto, sin embargo, la gran variedad de formas de calcularlo y los requerimientos de algunas de ellas hacen necesaria una estandarización consensuada antes de poder aplicarlo a la práctica clínica habitual

Monitorización terapéutica Comentarios finales y conclusiones

I. La individualización de la dosificación de los medicamentos en función de las concentraciones plasmáticas es una estrategia terapéutica que suscita un creciente interés para mejorar la eficacia del TAR y disminuir su toxicidad.

II. El objetivo inmediato es detectar y corregir problemas PK. Intervención no sólo para aumentar o disminuir la dosis de un fármaco, sino que debe incidir sobre el problema PK subyacente (ej. cambiar otro fármaco que interacciona, educar al paciente en problemas concretos, adherencia, etc). No es una estrategia para tratar la conc del fármaco sino para tratar al paciente.

Comentarios finales y conclusiones

III. Los IPs y los NNs satisfacen los criterios mínimos necesarios para ser candidatos a la monitorización terapéutica. Los ANs no los satisfacen y actualmente no pueden considerarse candidatos

IV. Existen notables limitaciones para un amplio uso de la monitorización como estrategia terapéutica, entre las que estacan las confusiones con la adherencia y, sobre todo, la falta de una clara validación clínica de las concentraciones terapéuticas

V. La monitorización terapéutica será particularmente útil cuando el riego de presentar concentraciones subterapéuticas o tóxicas es muy elevado (interacciones, malabsorción, efectos adversos, fracaso virológico, niños, embarazo…)


VI. Pocos estudios aleatorizados. La monitorización mejora la eficacia del TAR naïve.

VII. El concepto de cociente inhibitorio integra datos de PK y de resistencia. Permite evaluar cual es la conc apropiada para un virus con susceptibilidad disminuida. El CI puede ser útil para la monitorización terapéutica; sin embargo, es necesaria una estandarización metodológica y una validación antes de poder aplicarlo a la práctica clínica habitual.


IX. La potenciación de los IPs con ritonavir aumenta notablemente su concentración plasmática; sin embargo, esto no invalida la utilidad de la monitorización, dado que persiste una elevada variabilidad PK y los virus con disminución de la susceptibilidad pueden requerir concentraciones mas elevadas.

X. Es importante que cualquier programa de monitorización se acompañe de medidas para monitorizar y mejorar la adherencia, facilitando de esta manera la interpretación de las concentraciones de los fármacos y una respuesta terapéutica adecuada.


XI. En definitiva, existe un fundamento para pensar que la monitorización terapéutica puede ser una herramienta útil para optimizar el TAR en determinadas circunstancias. Antes de recomendar su amplia aplicación como método de rutina en la práctica clínica habitual es preciso estandarizar los parámetros que deben utilizarse y realizar estudios adecuados para perfilar el papel de la monitorización en diferentes situaciones clínicas. Probablemente también es necesario desarrollar programas educativos tanto para médicos y personal sanitario, como para pacientes, para que la información derivada de la monitorización sea utilizada adecuadamente.

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