Ciclo de la salud de la mujer, la embarazada, Ciclo de la salud de la mujer, la embarazada, la infancia y adolescencia 2011la infancia y adolescencia 2011Curso de Genética MédicaCurso de Genética Médica

Departamento de Genética, Facultad de MedicinaDepartamento de Genética, Facultad de Medicina

Genética médicaGenética médica

Día Hora Tema Docente

L 15/08 19:00 -20:30 Modos de herencia Prof. Dra. Leda

Roche

Martes 16/08 19:00 -20:30 Alteraciones

cromosómicas

Asist. Dr. Pablo

López

Mierc 17/08 19:00 -20:30 Enfermedades de

herencia no tradicional

Asist. Dra. María

Boidi

J 18/08 19:00 -20:30 Enfermedades de

herencia multifactorial

Asist. Dra.

Alejandra Tapié

V 19/08 19:00 -20:30 Asesoramiento genético Asist. Dra.

Alejandra Tapié

L 22/08 19:00 -20:30 Cálculo de riesgo en

Genética Dr. Luis Vernengo

Martes 23/08 19:00 -20:30 Herramientas de

diagnóstico en Genética

Médica

Prof. Adj. Dr. Víctor

Raggio

La Genética es el estudio de la Herencia Biológica

–Estudio de la unidad de la herencia: GEN

–Los mecanismos y patrones de herencia de los caracteres biológicos

–La variabilidad entre los individuos.

Genética clínica

� Diagnóstico� Pronóstico� Tratamiento� Asesoramiento genético� Prevención� Programas de pesquisa genética� Diagnóstico prenatal� Diagnóstico pre-sintomático� Epidemiología genética� Identificación humana - Análisis de paternidad

Análisis forenseQuimerismo

La Genética Humana se enfoca fundamentalmente a la familia:

– La historia familiar se esquematiza en el árbol

genealógico (pedigree):

Caracteres biológicos

Cualitativos – discretos

Rh(+) / Rh(-) Grupo sanguíneo

Lóbulo oreja unido – libre

Sano – Hemofílico

Diabético – No diabético

Cuantitativos

Estatura

Presión arterial

Pulso

Glucosa en sangre

Cariotipo humano: Bandeo GFórmula cromosómica: 46, XX

NIÑOS ADULTOS

HER. MONOGÉNICA 0.5% 2%

ALTERACIONES 0.7%CROMOSÓMICAS

HER. MULTIFACTORIAL 5% 60%

ENFERMEDADES GENETICASA

AThompson & Thompson Genetics in Medicine

6a Ed. W.B Saunders Co, 2001

(hospitalizados 7%)

Mendeliana

Autosomas Crom. X

Dominante AD XD

Recesiva AR XR

MODOS NO TRADICIONALES DE HERENCIA

4Herencia mitocondrial

4Mosaicismo

4Disomía uniparental

4Mutaciones dinámicas

4Imprinting genómico

HERENCIA MONOGÉNICA

Ejemplos de trastornos Ejemplos de trastornos con herencia mendeliana con herencia mendeliana monogénicamonogénica

Herencia autosómica dominante:Hipercolesterolemia Familiar 5,0Otosclerosis AD 2.0Neurofibromatosis tipo I 0.4Enfermedad renal poliquísitca 0.8Distrofia Miotónica 0.2Enfermedad de HuntingtonPoliposis colónica familiar 0.1

Herencia autosómica recesivaFibrosis quística 0.4Deficiencia de alfa 1 antitripsina 0.2Hiperplasia adrenal congétita 0.1Anemia falciforme 0.1

Approximate frequency of most common Mendelian disorders in the UK populationGenetic Interest Group http://www.gig.org.uk

Frecuencia en 1000 nacimientos

Herencia ligada al XSindrome de X-frágil 0.5

Herencia ligada al X recesiva

Distrofia de Duchenne 0.3Hemofilia A 0.1

Herencia ligada al X dominanteSíndrome de RettDeficiencia de Ornitina transcarbamilasaIncontinencia pigmentiGrupo Sanguíneo Xg

Diseases that have different frequencies in ethnic groups

Disease Population/Race Freq live births carrierAlbinismo Caucasian (european) 1/40,000 1/100

Indian (asian) 1/40 1/6

Anemia falciforme African 1/40 1/3

Afroamerican 1/400 1/10

Caucasian 1/100,000 1/100

Fibrosis quística N. Europeans 1/2000 1/23

Afroamerican 1/100,000 1/160

Enf. Huntington Tasmanians 1/5740 1/38

Japanese 1/333,000 1/289

N. Europeans 1/18,000 1/68

Otosclerosis Dominante Caucasian 1/330 1/10

Negro 1/3300 1/29

Oriental 1/330,000 1/288

Enf. deTay-Sachs Ashkerazi Jews 1/4000 1/32

Sephardi Jews 1/70,000 1/182

Lecture notes last updated 12/3/2003Back to Dr Lutz's BB211 Lecture list http://homepages.strath.ac.uk/~dfs99109/BB211/BB211AddLectlist.html

La frecuencia de los genes puede variar en las poblaciones y grupos étnicos

Terminología� Genes – Unidades de información de los caracteres heredables. Secuencias de ADN ordenados en forma lineal en los cromosomas.

� Locus – (plural: loci), el lugar que ocupa el gen en el cromosoma.

� Alelos – Diferentes formas moleculares o variantes del gen (2 alelos ocupan el mismo locus).

� Diploide – Haploide

Todas las células somáticas del organismo son diploides y tienen un par de alelos en cada locus (heredados del padre y de la madre). Los gametos son haploides y llevan un alelo para cada locus.

Símbolos utilizados en la elaboración de

genealogías

La historia familiar

Glosario:

GenotipoFenotipoHomocigotaHeterocigotaDominanteRecesivo

Pérdida de función Ganancia de función

Herencia autosómica

El gen se encuentra en un autosoma

Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual

HERENCIA MONOGÉNICA MENDELIANA

Herencia autosómica dominante

•Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual

•Aparece en todas las generaciones, los afectados tienen un progenitor afectado

•Mayor gravedad en homocigotos

•Los sanos no transmiten la enfermedad

I

II

III

IV

Ejemplos:

�Hipercolestolemia familiar

�Distrofia óculo-faríngea

�Braquidactilia

Ejemplos de herencia autosómica Ejemplos de herencia autosómica dominantedominante::

� Hipercolesterolemia Familiar (1/500)

� Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)

� Distrofia Miotónica (1/10.000)

� Acondroplasia (1/10.000)

� Poliposis colónica familiar

� Hemoglobinopatías

� Colágeno:Osteogénesis imperfecta; Ehlers-Danlos

�Espectrina (Esferocitosis hereditaria)

� Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)

Miocardiopatías Hipertróficas Familiares

Herencia autosómica dominante: Braquidactilia

Incidencia: 1/106

Braquidactilia

A a

a Aa aa

a Aa aa

Herencia autosómica dominante

afectado transmite la enfermedad

sano NO transmite la enfermedad

Aa X aa

Pareja entre un afectado heterocigoto y un no afectado

50% de hijos afectados

Glosario: Glosario: Glosario: Glosario:

Herencia autosómicaHerencia autosómicaHerencia autosómicaHerencia autosómicaGenético – Congénito – Innato –HereditarioGenotipoFenotipoHomocigotaHeterocigotaPortadorDominanteRecesivoLocus (plural: loci)Relaciones de dominancia: dominancia completa, dominancia incompleta, codominanciaHeterogeneidad de locus (intergénica) ComplementaciónHeterogeneidad alélica (intragénica)PolimorfismoHerencia influenciada por el sexo

Herencia autosómica dominanteHerencia autosómica dominanteHerencia autosómica dominanteHerencia autosómica dominantePenetrancia Expresividad AnticipaciónHomocigotos presentan mayor gravedadMutación de novo

Herencia autosómica recesivaHerencia autosómica recesivaHerencia autosómica recesivaHerencia autosómica recesivaHeterocigota obligadoVentaja selectiva del heterocigotoHeterocigota compuesto - heterogeneidadConsanguinidadEndogamia

Herencia ligada al XHerencia ligada al XHerencia ligada al XHerencia ligada al XHemicigotoInactivación al azar de un cromosoma X en la mujer. “Mosaicismo” de genes del cromosoma X.Región pseudoautosómica de los cromosomas sexuales

A a

A AA Aa

a Aa aa

Herencia autosómica recesiva

afectado transmite la enfermedad

sano NO transmite la enfermedad

sano transmite la enfermedad

PORTADOR

Glosario:

HeterocigotaPortador

Transmite el gen, pero no manifiesta la enfermedad

Mecanismo molecularPérdida de función

Herencia autosómica recesiva�Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual

�Se observa en una hermandad, los padres y el resto de la familia son sanos

�Los padres sanos de los afectados son portadores

�En muchos casos los padres de los afectados son consanguíneos

�El riesgo para un hermano de un afectado es 1/4 (25%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

I

II

III

Ej. de herencia autosómica recesiva:

Frecuencia cada 1000 nac.

Fibrosis quística 0.4

Deficiencia de alfa 1 antitripsina 0.2

Hiperplasia adrenal congétita 0.1

Anemia falciforme 0.1

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

HERENCIA LIGADA AL HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA XCROMOSOMA X

DeterminaciónDeterminación cromosómica del cromosómica del sexo:sexo:

Varón Mujer

En las mujeres, todos los

cromosomas X que existen en el

núcleo menos uno se inactivan por heterocromatinización en cada célula entre el 12 y 16 día de vida embrionaria (estadio de 20 células).

Esta inactivación afecta al cromosoma paterno o al materno al azar.

En todas las células descendientes se mantiene la inactivación del mismo cromosoma X que en la célula progenitora.

(Teoría de Mary Lyon)

Mosaicismo para el Mosaicismo para el cromosoma X en la mujercromosoma X en la mujer

Compensación de dosis e Compensación de dosis e inactivación del cromosoma Xinactivación del cromosoma X

Varones afectados

Mujeres portadoras

Mujeres afectadas (poco frecuente)

Ej. herencia ligada al X recesivaEj. herencia ligada al X recesiva::

� Hemofilias A y B� Ceguera para los colores rojo y verde� Distrofia muscular de Duchenne� Déficit de G6PD� Hidrocefalia por estenosis de acueducto� Mucopolisacaridosis II

Herencia ligada al X recesivaHerencia ligada al X recesiva

� En general sólo están afectados los varones.� No hay transmisión de padre a hijo (ligada al X). � Transmisión diagonal a través de mujeres

portadoras (heterocigotas).� Los hijos de un varón afectado serán todossanos y sus hijas serán todas portadoras.

� Los descendientes de mujeres portadoras: si son varones tendrán un 50% de probabilidadde ser afectados; si son mujeres la probabilidadde ser portadoras es de 50%. Las mujeres heterocigotas generalmente no sonafectadas, pero puede existir una expresividadleve por inactivación al azar del X.

Herencia ligada al X dominante

No hay transmisión de padre varón a hijo varón

Ej. Herencia ligada al X dominante:Ej. Herencia ligada al X dominante:

•Síndrome de Rett

• Deficiencia de Ornitina transcarbamilasa

• Incontinencia pigmenti

• Grupo Sanguíneo Xg

• Raquitismo hipofosfatémico vitaminorresistente

• Hipoplasia ectodérmica anhidrótica

•Síndrome del X-frágil (1/4000 varones) (No es estrictamente dominante, mutación dinámica)

Herencia ligada al X dominante

- Son mucho más raros, ya que la mayoría de los genes en patología humana son recesivos- Se expresa en mujeres heterocigotas y varones hemicigotas- Aparece más frecuentemente en mujeres- Las mujeres transmiten el carácter a la mitad de sus hijos e hijas.en general estas enfermedades son más severas en los varones (hemicigotos) - Todas las hijas de un varón afectado son afectadas- Tanto los hijos como las hijas de una mujer afectada tienen un 50% de probabilidad de heredar la patología- Todos los hijos de un varón afectado están libres de la enfermedad (salvo que la madre esté también afectada).- Las mujeres tienden a tener síntomas más leves

Mecanismos de herencia recesiva: Pérdida de función

Mecanismos de herencia dominante(Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en presencia del gen normal)

�Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de producto producida a partir de un solo alelo.

Factores de transcripción, proteínas estructurales, receptores de la superficie celular.

Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el receptor de LDL (lipoproteína plasmática de baja densidad).

�Ganancia de función: la proteína adquiere una nueva función, o modificaciones de sus funciones normales que la vuelven tóxica para la célula.

Ej.: Corea de Huntington, distrofia óculo-faríngea.

Mecanismos de herencia dominante

�Efecto dominante negativo: la proteína producida por el alelo mutado interfiere con la función de la proteína funcional producida por el alelo normal.

Ej.: osteogénesis imperfecta. Las mutaciones en una de las cadenas que forman el colágeno interfiere con el correcto procesamiento de la molécula de colágeno formada por varias subunidades.

�Predisposición hereditaria al cáncer: A nivel celular se necesita la alteración de ambas copias del gen para que se genere la enfermedad, como en la herencia recesiva. Se hereda la mutación en un alelo, y la mutación del otro alelo se produce a nivel somático.

Ej: retinoblastoma familiar

Herencia autosómicaVariaciones4Heterogeneidad de locus

4Heterogeneidad alélica

4Influenciada por el sexo

4Variaciones en Penetrancia

4Variaciones en Expresividad

4Mutación de novo

4Mayor gravedad en los homocigotos (Herencia dominante)

4Heterocigotos compuestos (Herencia recesiva)

Mutación de novoMutación de novo

AcondroplasiaAcondroplasia

El enano Sebastián de Morra

VELÁZQUEZ, Diego Rodríguez de Silva y c. 1645

Óleo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cm

Museo del Prado, Madrid

Herencia Autosómica Dominante

Penetrancia incompletaPenetrancia incompleta

Expresividad variable Expresividad variable

Neurofibromatosis 1Neurofibromatosis 1

Xeroderma pigmentoso

Mutaciones en los siete genes con función complementaria en el mecanismo de reparación de ADN por excisión-resíntesis, que es el principal mecanismo de reparación de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV.

HeterogeneidadHeterogeneidad::

1. Genética o de locus:1. Genética o de locus:

HeterogeneidadHeterogeneidad::

1.1. GenéticaGenética oo dede locuslocus::

Miocardiopatía Hipertrófica primariaMiocardiopatía Hipertrófica primaria

HeterogeneidadHeterogeneidad::MolecularMolecular oo alélicaalélica::

· Fibrosis Quística: algunas mutaciones se asocian con un fenotipo mucho más leve (azoospermia como única manifestación) mientras que la mutación ∆F508 en homocigosis se asocia con un fenotipo más severo.

Osteogenesis Imperfecta:Osteogenesis Imperfecta: diferentes mutaciones diferentes mutaciones a lo largo de las cadenas de Colágeno se asocian a lo largo de las cadenas de Colágeno se asocian

con diferentes grados de severidad con diferentes grados de severidad

�GENÉTICA HUMANA BIBLIOGRAFIA FUNDAMENTAL

�Cox, T.M. & Sinclair, J. 1998. Biología Molecular en Medicina. Ed. Med. Panamericana,S.A. Madrid.

� Cummings, M.R. 1995. Herencia humana. Principios y conceptos. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.

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� Mosby, 2003. Diccionario Mosby de Medicina, Enfermería y Ciencias de la Salud. 6ª ed.Ed. Harcourt España, S.A. Madrid.

� Mueller; R.F. & Young, I.D. 2001. Genética Médica. Ed. Marbán, S.L. Madrid.

� Nussbaum, R.L., McInnes, R.R. & Willard, H.F. 2004. Genética en Medicina (Thompson &Thompson). 5ª ed. Ed. Masson, S.A. Barcelona.

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�Sack, G.H. 2002. Genética Médica. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.

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�Strachan, T. & Read, A.P. 1999. Genética Molecular Humana. Ediciones Omega, S.A.Barcelona. Existe una edición en inglés de 2004 (Garland Science, London).

�Sudbery, P. 2004. Genética Molecular Humana. Ed. Pearson Educación, S.A. Madrid.

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1. Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. Genética Médica. 3ª edición. Marbán Libros. Madrid. 2005.

2. Peter Turpenny Emery, Elementos de Genética Médica. 13 Edición Editor Elsevier España, 2009.

3. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson. Genética Médica. 5ª. edición. Editorial Masson, 2004

La siguiente genealogía corresponde a una familia afectada de

una enfermedad neuro-muscular que se manifiesta después de

los 50 años. La señora IV3, de 28 años, consulta sobre la

probabilidad de que sus hijos sufran esta enfermedad.