memorias validación de limpieza - 2003

CICLO DE CONFERENCIAS 2003 DE LA COMISIÓN DE TECNOLOGÍA, VALIDACIÓN

Y DESARROLLO FARMACÉUTICO

VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

Q.F.B. Juan Silva T. Abril, 2003

INTRODUCIÓN

El Proceso de Limpieza tiene el objetivo de remover ó disminuir residuos de activo, excipientes, mezcla de ambos, detergentes o alguna otra sustancia que pueda crear un producto adulterado.

Se considera adulterado un producto cuando:

Su naturaleza o composición no corresponda a aquellas con que se etiquete, anuncie, expenda, suministre o cuando no corresponda a las especificaciones de su autorización.

Haya sido objeto de tratamiento que disimule su alteración o encubra defectos en su proceso o en la calidad sanitaria de las materias primas utilizadas.

(Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Control Sanitario de Actividades, Establecimientos Productos y Servicios: Art. 33.)

DEFINICIÓN DELIMPIEZA

LIMPIEZA

Se define como el grado de aceptación de sustancias, partículas y microorganismos no deseables cuyo efecto sea adverso al producto o proceso.

GRADOS DE LIMPIEZA

EQUIPOS DE FABRICACIÓN

INSTALACIONES

ÁREAS DE FABRICACIÓN

SISTEMAS CRÍTICOS

UNIFORMES

FORMAS DEREALIZACIÓN

PROCESO DE LIMPIEZA

TIPOS DEMUESTREO

PROCEDIMIENTOS

REGISTROS Y ETIQUETAS

MATERIALES

AGENTES DE LIMPIEZA

EQUIPO Y ACCESORIOS

INSTALACIONES

PERSONAL

MÉTODOSANALÍTICOS

CRITERIOS DEACEPTACIÓN

VALIDACIÓN DELMÈTODO ANALÌTICO

VALIDACIÓN PROCESO DE LIMPIEZA

PLAN MAESTRO DEVALIDACIÓN

ELEMENTOS

PROCESO DE LIMPIEZA

GRADOS DE LIMPIEZA

Mínima o menor.

Normal o mayor.

Exhaustiva.

TIPOS DE MUESTREO

Muestreo con hisopo o por raspado en superficie.

Muestreo por enjuague.

Preparación de placebos.

LÍMITES DEACEPTACIÓN

Criterio basados en dosis tóxica LD50 (Por producto)

(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AM= NMR DM *AET

NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2

LD50= Dosis media toxicológica mg/Kg del producto A0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologíaPara un adulto normal de 70 KgFS = Factor arbitrario de seguridad B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto BDM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto BAET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AM= Área de muestreo cm2

Criterio basados en dosis tóxica LD50 (Agrupación por equipo)

(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B* AM = NMR DM *AE


LD50= Del peor de los casos ( el LD50 más pequeño de productos) mg/kg0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologíaPara un adulto normal de 70 Kg.FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de dosisDM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de dosisAE= Área superficial del equipo cm2 AM= Área de muestreo cm2

Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico (Por producto)

NMR = FS* Dm * TL* AM DM*AET


FS = arbitrario Factor de seguridad Dm = Dosis más pequeña c/efecto terapéutico (mg producto A)TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosisDM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosisAET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AM= Área de muestreo cm2

Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico(Agrupación por equipo)

NMR = FS* Dm * TL* AM DM*AE


FS = Factor arbitrario de seguridad Dm = Dosis más pequeña c/efecto terapéutico (mg peor de los casos)TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de dosisDM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosisAE= Área superficial del equipo cm2 AM= Área de muestreo cm2

Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico (Por producto)

NMR = R * S * AM AET


R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg S= Lote más pequeño del producto B KgAET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm2

AM= Área muestreada en cm2

Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico(Agrupación por equipo)

NMR = R*S*AM AE


R= 10 mg del Principio activo /Kg S= Lote más pequeño manufacturado de ese equipo KgAE = Área superficial equipo utilizado en la fabricación.AM= Area muestreada

CRITERIOS PARA MUESTREO

POR ENJUAGUE

Criterio de basados en dosis tóxica LD50 (Por producto)

(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AE= NMR DM AET*V


LD50= Dosis media toxicológica mg/Kg del producto A0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologíaPara un adulto normal de 70 KgFS = Factor arbitrario de seguridad B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto BDM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto BAET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AE= Área enjuagada cm2 V= volumen de enjuague

Criterio de basados en dosis tóxica LD50 (Agrupación por equipo)

(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B = NMR DM AEV


LD50= Del peor de los casos (LD50 más pequeño de los productos) mg/kg0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología (adulto normal de 70 Kg.)FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de dosisDM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de dosisAE= Área superficial del equipo cm2 V= volumen de enjuague

Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico (Por producto)

NMR = FS* Dm * TL* AE DM*AET*V


FS = arbitrario Factor de seguridad Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del producto A mgTL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosisDM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosisAET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AE= Área enjuagada cm2 V= volumen de enjuague

Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico (Agrupación por equipo)

NMR = FS* Dm * TL DM*AE*V


FS = Factor arbitrario de seguridad Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de los casos mgTL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de dosisDM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosisAE= Área superficial del equipo cm2 AM= Área de muestreo cm2 V= volumen de enjuague

Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico (Por producto)

NMR = R * S * AE AET *V


R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg S= Lote más pequeño del producto B KgAET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm2

AE= Área enjuagada en cm2

V= Volumen de enjuague

Este criterio se basa en la consideración que a niveles mayores a 100 mg en un área de 25 cm2 los residuos son visibles. No importa que producto siga en la fabricación, ni su dosis, solo se estima el valor antes mencionado, es decir que ninguna cantidad de residuos es visible en el equipo después de que un proceso de limpieza ha sido realizado.

CRITERIO VISUAL

VALIDACIÓN

PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN(Pre-Requisitos)

1. Procedimientos Normalizados de Limpieza2. Lista de productos3. Lista de equipos4. Solubilidad de los Principios Activos5. Dosis mínima con efecto terapéutico de cada

principio activo6. Dosis letal (DL50) de cada principio activo7. Establecimiento de Comités (Definición de

responsabilidades)

PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN

1. Introducción2. Objetivo3. Alcance4. Responsabilidades5. Descripción de las instalaciones6. Descripción de los servicios7. Requisitos del programa de Validación8. Listado de Equipos9. Listado de Productos10. Documentación11. Programas de apoyo12. Planeación de actividades13. Límites de aceptación14. Frecuencia de Re-Validación15. 10. Anexos

PROTOCOLO DE VALIDACIÓN(Pre-Requisitos)

1. Procedimientos Normalizados de Limpieza2. Elaboración de Matrices de productos

(solubilidad, Toxicidad, etc.)3. Elaboración de matrices de Equipos4. Elaboración uipos5. Estudios de limpieza6. Métodos analíticos validados7. Establecimiento de Sub-Comités (Definición de

responsabilidades)

A) Identificación y presentación. a. Área que elabora el documento b. Consecutivo del documento, año de emisión c. Sección de presentación de firmas y autorización d. Responsabilidades e. Objetivo.

B) Análisis de riesgo y de variables. desglosar cada una de las etapas críticas dentro de la operación del sistema o equipo.

PROTOCOLO DE VALIDACIÓN

C) Instrucciones generales. Para sistemas de limpieza automatizados deben incluir los programas de computadora empleados así como el diseño y esquemas del equipo. Además, variables tales como el ciclo de tiempo, temperatura, presión, concentración y detergentes. Para los procedimientos manuales es importante incluir la documentación que soporta la capacitación del personal así mismo archivar toda la documentación recibida.


D) Que sustancias deben ser removidas a. Ingredientes activos b Materiales activos de descomposición c. Excipientes d. Detergentes e. Contaminación microbiana y endotoxinas f. Lubricantes


E) Como deben ser tomadas las muestras a. Enjuague final b. Hisopo para áreas abiertas o inaccesible c. Examen visual d. Muestreo ambiental: aire y superficies


f) Que pruebas analíticas serán utilizadas.

a. Ensayos para cada componenteb. Carbono orgánico Total (TOC)c. pHd. Análisis de agua según la Farmacopea Nacional para el enjuague finale. Mediciones de iones específicosf. HPLCg. Barridos en Visible, Ultravioleta o Infrarrojo.h. Otros que apliquen.


G) Cuando debe ser ejecutada la validación

a. Validación inicial b. Monitoreo de rutina c. Productos de reemplazo d. Cambios en procedimientos de limpieza e. Cambios en productos, Procesos y Equipos f. Después del mantenimiento, suspensión del trabajo o contaminación g. Periódicamente


H) Que parámetros físicos pueden ser evaluados

a. Volumen de lavado y enjuague b. Temperatura c. Velocidad de flujo y presión d. Concentración de detergente e. Calidad del agua de lavado y enjuague f. Tiempo y secuencia


I) Cuales parámetros físicos del procedimiento de limpieza pueden ser evaluados.

a. Purgas de gas, evacuaciones y periodos de dreneb. Agitaciónc. Protección del sistema


J) Métodos o procedimientos de prueba para asegurar la limpieza.

Estos procedimientos se emplean para generar datos que midan superficies representativas del equipo o ignorar áreas de posibles fuentes de contaminación. Deben examinarse las condiciones de limpieza actuales y las peores condiciones. Deben documentarse o hacer referencia en el protocolo.


K) Cuales son los niveles residuales permitidos.

a. Porcentaje de dosis terapéutica mínima (LTD).0.01 % al 10 % del LTD. Usado para limpiezas seriales entre lotes del mismo activo.

b. Porcentaje de dosis tóxica. Factor arbitrario de seguridad médica. Usado para no activos, para activos puede ser primero un valor conocido y el límite disponible impuesto por las prescripciones medicas.


K) Cuales son los niveles residuales permitidos.

c. Porcentaje de dosis de venta mínima.0.01 % a 10 % de la dosis de venta mínima (Factor de seguridad arbitrario).

d. Límites definidos por agencias reguladoras.Puede ser la disponibilidad para agentes de limpieza, excipientes, solventes, etc.


L) Medidas residuales de alguna de las siguientes:

a. mg/Lb. mg/cm2

c. mg/hisopod. mg/dosise. Si los residuos son medidos en ppb o ppm, relacionada a la dosis terapéutica o límites tóxicos si estos son significativos


M) Bibliografía

N ) Anexos


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