mecanismos oncogÉnicos
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TRABAJO DE INVESTIGACIÓN
Integrantes:
Yeny Lisbeth Briones Vélez
Cinthya Viviana Veliz Moreira
JHON BRYANT TORO PONCE
Tema:
Mecanismos Oncogénicos
Docente:
Dra. Yanet López Mena
2015
Índice
INTRODUCCIÓN..........................................................................................................................4
Mecanismos oncogénicos...............................................................................................................5
ONCOGENETICOS......................................................................................................................7
Mecanismos oncogeneticos........................................................................................................9
MECANISMOS ONCOGÉNICOS..............................................................................................11
¿Qué es un oncogén?................................................................................................................12
Oncogenes y protooncogenes...................................................................................................12
1. Por mutaciones puntuales............................................................................................14
2. Por reordenamientos cromosómicos............................................................................14
3. Por amplificación de los genes.....................................................................................14
El cáncer.......................................................................................................................................17
El cáncer es de origen multigénico y multifactorial.................................................................18
Transformación de células normales en células tumorales......................................................18
Proliferación celular normal.....................................................................................................18
Mecanismo de transformación maligna...................................................................................19
Los genes involucrados en el desarrollo del cáncer se divide en 3 grupos principales:...............19
Significados..............................................................................................................................20
Las mutaciones con pérdidas de función de genes supresores de tumores on oncogénicas....20
Las mutaciones hereditarias en los genes supresores de tumores incrementan el riesgo de cáncer........................................................................................................................................20
Genes supresores del cáncer.....................................................................................................21
Virus.............................................................................................................................................22
CONCLUSIONES........................................................................................................................24
BIBLIOGRAFÍA..........................................................................................................................25
ANEXOS......................................................................................................................................27
INTRODUCCIÓN
Los virus oncogénicos son aquellos que en su proceso de infección pueden provocan la
transformación de una célula normal en una célula cancerosa. Son responsables de un
porcentaje considerable de tipos de cáncer entre los que se incluyen algunos tipos de
linfomas o el Sarcoma de Kaposi. El estudio de los mecanismos de acción de muchos virus
oncogénicos ha permitido dilucidar numerosos mecanismos de control del crecimiento
celular y muchas alteraciones moleculares que producen el crecimiento tumoral. Los virus
oncogénicos han proporcionado un modelo de oncogénesis que ha permitido avanzar en la
investigación del cáncer en general estableciendo importantes bases conceptuales que
definen el cáncer actualmente y lo presentan como una enfermedad genética muy variable
y con muchas posibles causas, lo que hace necesario un análisis específico para un mejor
tratamiento.
Mecanismos oncogénicos
Los mecanismos celulares y moleculares relacionados con el origen y desarrollo de
tumores son complejos e incluyen cuatro aspectos fundamentales: activación de proto-
oncogenes, inactivación de genes supresores de tumores (genes onco-supresores),
inestabilidad genética y activación de telomerasa.
Activación de proto-oncogenes
Los proto-oncogenes son la contrapartida celular de los oncogenes presentes en
retrovirus transformantes agudos, los cuales transducen estas secuencias en forma
estructuralmente alterada. Las secuencias completas de nucleótidos de los oncogenes y
la de amino-ácidos de sus respectivos productos proteicos (proto-oncoproteínas) han
sido determinadas.
Las proto-oncoproteínas desempeñan funciones importantes en procesos relacionados
con la proliferación y diferenciación de diversos tipos de células y están también
involucradas en una variedad de procesos metabólicos. Ellas pueden estar localizadas
prominentemente en la membrana celular (Ras, Src, Erb B, Kit), en el citoplasma (Raf,
Mos, Rel) o en el núcleo (Myc, Fos, Jun, Myb, Erb-A). Varias proto-oncoproteínas
tienen actividad de quinasa específica para residuos de tirosina y pueden funcionar
como receptores para factores de crecimiento en la superficie celular. Otras proto-
oncoproteínas tienen actividad de quinasa para residuos de serina y treonina. Las proto-
oncoproteínas nucleares actúan como factores de transcripción, regulando la expresión
de genes en el núcleo.
La activación de proto-oncogenes en células neoplásicas puede ocurrir por cuatro tipos
de mecanismos: expresión aumentada, amplificación, translocación y mutación.
Numerosos tipos de células tumorales muestran expresión aumentada de varios proto-
oncogenes.
La amplificación de estos genes es menos frecuente pero ocurre en algunos tumores y
está generalmente acompañada de aumento de la producción del producto proteico
respectivo. Los neuroblastomas, que son tumores relativamente frecuentes en niños,
contienen con frecuencia amplificación del protooncogene N-myc, sobre todo en las
etapas avanzadas de su desarrollo. Los carcinomas mamarios pueden tener
amplificación del proto-oncogene Erb-B2 y pueden expresar cantidades elevadas del
respectivo producto proteico, lo cual se asocia con frecuencia a un pronóstico
desfavorable. La translocación de secuencias correspondientes a proto-oncogenes se
observa sobre todo en leucemias y linfomas. El proto-oncogene abl se encuentra
translocado del cromosoma 9, donde está normalmente ubicado, al cromosoma 22, el
cual a su vez transfiere material genético al cromosoma 9 (translocación recíproca),
resultando un cromosoma 22 de tamaño más pequeño que lo normal (cromosoma
Filadelfia). El protooncogene myc está translocado en linfomas de células B tipo Burkitt
de su posición normal en el cromosoma 8 al 14, al sitio de los genes para cadenas
pesadas de inmunoglobulinas, lo cual altera la síntesis de estas proteínas. Ello ocurre en
el 80% de estos linfomas; en el 20% restante myc se transloca a los cromosomas 2 ó 22
donde están los genes para las cadenas livianas de inmunoglobulinas. Mutaciones de
proto-oncogenes afectan sobre todo a ras y ocurren en una gran variedad de tumores
sólidos.
Inactivación de genes onco-supresores
Inactivación por deleción o mutación de genes onco-supresores se ha observado en
diversos tipos de tumores humanos y puede contribuir, junto a la activación de proto-
oncogenes, para el desarrollo de estos tumores. El más frecuentemente afectado de estos
genes es el p53, que codifica una proteína nuclear involucrada en la regulación de
procesos de transcripción a nivel del núcleo celular. De hecho, el gene p53 es el que se
encuentra alterado con mayor frecuencia en una gran variedad de tumores humanos y
hay evidencias de que su inactivación tiene gran importancia para el desarrollo de estos
tumores.
Otros genes onco-supresores que están inactivados por deleción o mutación en tumores
humanos son el RB1 (retinoblastoma), el WT1 (tumor de Wilms o neuroblastoma), el
NF1 (neurofibromatosis de von Recklinghausen), el APCEDITORIALES 2 (poliposis
adenomatosa del colon), el BRC (cáncer de mama y ovario), el DCC (cáncer colorectal),
el VHL (enfermedad de Von Hippel-Lindau asociada a carcinomas renales y otros
tumores) y el MTS1 (varios tipos de tumores). Otro gene, el nm23, puede tener
importancia por su probable papel como supresor de metástasis. La coexistencia en una
célula de activición de proto-oncogenes e inactivación de genes onco-supresores puede
resultar en la expresión de un fenotipo altamente maligno.
Inestabilidad genética
Las células malignas se caracterizan por la presencia de numerosas mutaciones y
alteraciones numéricas y estructurales de los cromosomas, lo cual es un reflejo de su
inestabilidad genética. La fidelidad de la replicación del ADN en células neoplásicas
puede ser menor que la normal y puede contribuir al origen de las alteraciones genéticas
que ocurren en células malignas o predispuestas a la malignidad.
Al menos algunas de estas alteraciones se deben a la activación de genes mutadores, que
aumentan la identificación del proceso de replicación del ADN.
Activación de telomerasa
Los telómeros, que son secuencias de ADN y proteínas presentes en el extremo de los
cromosomas, contribuyen a la estabilidad de éstos y sufren de un acortamiento
progresivo durante los procesos normales de envejecimiento celular, lo cual determina
el cese de la división celular y la muerte de las células. En células neoplásicas tales
como las de tumores ováricos humanos se ha encontrado activación de telomerasa, una
enzima compuesta por ARN y proteínas involucradas en el alargamiento de secuencias
teloméricas. En caso de comprobarse la presencia de actividad de telomerasa en células
tumorales y la falta de esta actividad en células normales, el uso de inhibidores
específicos de la enzima puede ser útil para un tratamiento selectivo de tumores
malignos.
ONCOGENETICOSEl mecanismo el cual se produce el descontrol de la multiplicación celular se ha
explicado en el pasado mediante dos teorías principales, no necesariamente
contrapuestas, sino posiblemente complementarias: la teoría genética que plantea que
alteraciones adquiridas del genoma de las células somáticas dan origen al cáncer
(mutación somática); la teoría epigenética que sugiere que una alteración metabólica
induce la expresión de potencialidades neoplásicas, normalmente reprimidas en el
genoma. Los estudios acerca de los oncogenes han proporcionado explicaciones
coherentes para las mutaciones espontáneas, derregulación de la expresión de caracteres
codificados en el genoma, acción de los carcinógenos químicos, virus oncogénicos y
predisposición hereditaria. En el hombre y en otras especies animales se han
identificado más de 40 genes cuya función está relacionada con los complejos sistemas
de señales que regulan el crecimiento, proliferación y división de las células. Estos
genes reciben el nombre de proto-oncogenes, porque en ciertas condiciones pueden
funcionar como oncogenes, es decir, como secuencias de ADN que dirigen mecanismos
que llevan a la neoplasia.
Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son «activados», o sea modificados
ya por sustancias químicas, por radiación o por virus. Los mecanismos conocidos son:
Transducción. Un virus ARN «rapta» un protooncogén incorporado a su genoma. El
provirus se inserta cerca del protooncogén; se produce la co-transcripción de la
secuencia del protooncogén y de la secuencia viral. El protooncogén transducido se
comporta anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra célula y constituye
un oncogén activado.
Mutagénesis insercional. La célula se infecta con un virus que tiene un gen promotor;
este gen se inserta en la vecindad de un protooncogén, el que se desregula
convirtiéndose en oncogén.
Redistribución cromosómica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de Burkitt el
gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que codifica
la cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente excesiva expresión del gen c-
myc.
El cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocación recíproca entre los
cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del
ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS
Oncogén Neoplasia
K-RASLeucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides,
melanoma
H-RAS Cáncer de colon, pulmón y páncreas
N-MYC Neuroblastoma
L-MYC Cáncer de pulmón
NEU Neuroblastoma, cáncer de mama
RET Cáncer de tiroides
EGFR Carcinoma espinocelular
SRC Cáncer de colon
v-fos Osteosarcoma
v-jun Sarcoma
cromosoma 22 (la porción desplazada del cromosoma 22 se encuentra en el cromosoma
9). Los genes vcr y abl se unen de tal forma que, cuando se expresan, se forma una
proteína de fusión que consta de la cadena de aminoácidos de un extremo de vcr y la
mayor parte o toda la proteína abl. Se piensa que esta proteína tiene un papel
fundamental en la producción de la leucemia, pero aún no se sabe cómo actúa. El
cromosoma Philadelphia, cuya identificación se utiliza con fines diagnósticos,
corresponde al cromosoma 22 pequeño.
Mutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del proto-
oncogén.
Amplificación: formación de muchas copias de un protooncogén. Se ha demostrado
que la formación de múltiples copias de un oncogén (de la familia erb) está relacionada
con el grado de agresividad del cáncer de mama.
Los oncogenes codifican la síntesis de moléculas que participan en proteínas a las
cuales se unen los factores de crecimiento, génesis del ARN mensajero y replicación del
ADN.
Estos mecanismos están relacionados con la función de los factores de crecimiento, por
lo cual se cree que los oncogenes pueden aumentar la producción de factores de
crecimiento por la misma célula, el número de receptores de factores de crecimiento, la
afinidad de los receptores, la sensibilidad de la célula a la señal de proliferación emitida
por la unión del factor de crecimiento con su receptor.
Mecanismos oncogeneticosLos virus oncogénicos u oncovirus son un grupo de virus que producen tumores
pudiéndolos clasificar, según su ácido nucleico, en dos grupos. En el primer grupo se
encuentran los virus con ADN, entre los que se incluyen miembros de las familias
Poxvirus, Herpervirus, Adenovirus, Papovavirus y Hepadnavirus
En el segundo grupo se encontrarían los Retrovirus que poseen ARN como material
genético.
Concepto de proto-oncogen y de encogen
En la regulación del ciclo celular están implicados una serie de genes conocidos como
proto-oncogenes. A pesar de su denominación, son genes totalmente fisiológicos que
inducen la proliferación o división celular, expresándose sobre todo en la etapa fetal.
Con función inversa o reguladora están los genes supresores de tumores u
oncosupresores, los cuáles se encargan de regular la acción de los anteriores (proto-
oncogenes), inhibiendo la proliferación celular. Si alguno de estos genes sufre
modificaciones produce cambios o desaparición de la regulación del ciclo, lo que dará
lugar a la proliferación descontrolada de las células. Esto con lleva a la producción de
tumores o aparición del cáncer. Cuando esto sucede los protooncogenes se convierten
en oncogenes (onc) que son genes que inducen la división de las células, pero carecen
de regulación, por lo que esta proliferación se produce indefinidamente.
Las proteínas traducidas por estos genes se denominan oncoproteínas.
Se han descrito dos tipos de oncogenes: celulares (c-onc) y víricos (v-onc), cuya
diferencia estriba en si están en el genoma celular o vírico. Un v-onc es un c-onc que al
ser incorporado por el virus pasa a conocerse como v-onc. Si este virus lo introdujese en
una segunda célula volvería a denominarse c-onc, siempre que esté bajo control celular.
Mecanismos de tumorogénesis
Un proto-oncogen puede perder su regulación convirtiéndose en un oncogén mediante
tres mecanismos que se muestran en la
a) Mutación puntual: Cambio en un punto determinado del proto-oncogen, lo que
conlleva la pérdida de la regulación.
b) Amplificación: Duplicación de un proto-oncogen, por lo que su efecto también se
multiplica, produciendo una frecuencia de división celular mayor a la normal.
c) Translocación: Cambio de localización de un proto-oncogen de un cromosoma a otro.
Este cambio puede suceder cerca de otro proto-oncogen por lo que se produciría una
amplificación, o su nueva localización puede ser un cromosoma que se transcribe con
mayor frecuencia, como, por ejemplo, el que codifica una inmunoglobulina (Ig). Esto
haría que cada vez que hubiera una infección y se produjese esa Ig, al mismo tiempo, se
induciría a la división de la célula.
d) La inducción de tumores también puede ocurrir por un fallo en los genes
oncosupresores. En situaciones normales hay un factor de proliferación que al activarse
induce la división de las células. Cuando esto se ha producido de forma correcta y se
debe detener, interviene el gen supresor que codifica una proteína que se une al factor
de proliferación, inhibiendo su acción, deteniendo así la proliferación. Por el contrario,
si apareciese una mutación en un punto concreto de este oncosupresor, la proteína
codificada será incorrecta o incluso puede llegar a no producirse, por lo que el factor de
proliferación quedará libre y sin regulación. Así, no podría detenerse la división de las
células y llevaría a la producción de tumores.
En cuanto a los cambios producidos por los oncovirus, podemos destacar dos
mecanismos básicos que llevan a la formación de los tumores:
a) Inserción de un promotor viral: Incorporación en el genoma de la célula de un
promotor que proviene del virus y que se sitúa cercano y por delante de un proto
oncogen, haciendo que éste se transcriba cuando no debe, por lo que se produce división
descontrolada de la célula afectada.
b) Transducción: Paso de un proto-oncogen de una célula a un virus, incorporándose a
su genoma como un v-onc. Este virus al infectar a una 2007segunda célula introduce
este v-onc en el genoma de la célula convirtiéndose en un c-onc que inducirá la
proliferación de las células. Este nuevo c-onc incorporado podría situarse junto a otro
proto-oncogen produciéndose la amplificación (antes explicada) o en un cromosoma de
una inmunoglobulina (traslocación).
Estos dos mecanismos pueden darse simultáneamente, es decir, que se introduzca el
promotor vírico y al mismo tiempo un v-onc captado de una primera célula.
Virus ADN que inducen tumores.
Los virus ADN son un grupo de virus que no emplean el ARN como intermediario
durante la replicación. El ADN puede ser tanto de cadena simple (ADNmc) como de
doble cadena (ADNbc), siendo estos últimos más diversos y frecuentes. La replicación
dentro de las células depende de una ADN polimerasa dependiente del ADN (que lee el
ADN). Las familias que poseen miembros oncogénicos son las que se exponen a
continuación:
Familia Poxviridae
Familia Herpesviridae
Familias Adenoviridae y Papovaviridae
Familia Hepadnaviridae
Familia Retroviridae.
MECANISMOS ONCOGÉNICOS
Un agente mutágeno, como lo rayos ultravioleta, ocasionan cambios en los oncogenes
Un gran conjunto de pruebas apuntan al papel desempeñado por las mutaciones del
ADN en el desarrollo del cáncer. Esta mutaciones pueden deberse a la exposición a la
radiación, como la ultravioleta, a sustancias químicas carcinógenas y a algunas
enfermedades infecciosas, principalmente de origen vírico. Otros simplemente
representan mutaciones espontáneas, debido a errores en el proceso de replicación o en
algunos casos a mutaciones heredadas. Pero a pesar de estas diferencias en su origen, el
resultado final es siempre la mutación de genes implicados en controlar la proliferación
celular.
¿Qué es un oncogén?
Son los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células
cancerosas. Estos se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan
por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales
promotoras de crecimiento normales.
Los oncogenes celulares activos, están implicados en el desarrollo tumoral, por las
oncoproteínas que codifican la síntesis de moléculas que participan en proteínas a las
cuales se unen los factores de crecimiento, génesis del ARN mensajero y replicación del
ADN a la célula de autosuficiencia en el crecimiento. Algunos oncogenes se introducen
en las células por virus que causan cáncer, mientras que otros surgen por la mutación de
genes normales. En cualquier caso, los oncogenes codifican proteínas que estimulan la
proliferación celular excesiva, y/o promueven la supervivencia celular.
Oncogenes y protooncogenes
El análisis de los oncogenes ha revelado que varios de ellos codifican para proteínas con
papeles fundamentales para controlar el crecimiento normal y el desarrollo. También se
sabe que la mutación, la duplicación y la translocación de genes celulares normales que
están relacionados con el control del crecimiento, pueden conducir al cáncer.
Recientemente se ha registrado un importante avance en relación con la comprensión
del mecanismo molecular, sobre todo cómo una célula normal se transforma en
cancerosa; en este sentido se ha determinado que algunos genes celulares llamados
oncogenes (versiones alteradas de genes normales o protooncogenes) están implicados
en el cáncer. Dichos estudios explican e integran los múltiples resultados que tanto
clínicos, biólogos como virólogos han acumulado durante varios años. Los trabajos
realizados, permitirán mejores diagnósticos y de esta forma, será posible prevenir en
forma racional y definitiva al cáncer humano.
Las proteínas codificadas por los protooncogenes desarrollan un número limitados de
funciones; algunas (las proteínas ras, fes,abl, fgr, yes y src) tienen actividad de tirosina
cinasa (una enzima que fosforila a la tirosina y participa en la trasmisión de señales de
control para el crecimiento); otras son factores de crecimiento, como el factor derivado
de las plaquetas, conocido como PDGF (un potente estimulador del crecimiento, de los
fibroblastos, de las células musculares lisas y de las células gliales); aún otras proteínas
constituyen una parte importante de receptores a hormonas y a factores de crecimiento.
Así, por ejemplo, el producto del protooncogene erb-B es una proteína similar al
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el producto del protooncogene
erb-A es homólogo al receptor de la hormona tiroidea.
Mecanismo para convertir protooncogenes en oncogenes. Algunos de los oncogenes
producidos por estos mecanismos codifican proteínas anormales, mientras que otros
producen proteínas normales en cantidades excesivas.
(a) Una mutación puntual implica la sustitución de un único nucleótido que crea un
oncogén que codifica una proteína anormal que difiere en un único aminoácido de la
proteína normal producida por el protooncogén.
(b) La amplificación génica crea múltiples copias génicas que se expresan de forma
activa produciendo de esta forma cantidades excesivas de la proteína normal.
(c) Las translocaciones cromosómicas trasladan segmentos de cromosomas de un
cromosoma a otro. Esto puede fundir dos genes para formar un oncogén que codifique
una proteína anormal o puede colocar a un protooncogén cerca de un gen muy activo,
induciendo así una mayor actividad en el protooncogén traslocado.
(d) Las reordenaciones locales del ADN (tales como inserciones, deleciones,
inversiones y transposiciones) pueden alterar la estructura de los protooncogenes y
causar que produzcan proteínas anormales.
(e) La mutagénesis insercional se desencadena por la integración de ADN viral en un
cromosoma huésped cercano a un protooncogén. Esto puede o bien alterar al
protooncogén, creando así un oncogén que codifique una proteína anormal o bien
aumentar Ia expresión del protooncogén y causar así que produzca mucha proteína.
Mecanismos por los que un protooncogén se convierte en un oncogén
La activación del protooncogén se define como: el proceso por el cual un protooncogén
se transforma en un oncogén desencadenando una división incontrolada de la célula.
Este cambio tiene lugar mediante mutaciones, muchas provocadas por agentes químicos
o por determinados virus.
A diferencia de lo que normalmente se piensa, la mayoría de los oncogenes no son
causados por virus. La manera en que surge un oncogén es por medio de una serie de
mutaciones celulares normales denominadas protooncogenes. Los protooncogenes
tampoco se deben considerar como genes malos que están simplemente esperando una
oportunidad para fomentar el desarrollo del cáncer, más bien, son genes celulares
normales que realizan contribuciones esenciales a la regulación del crecimiento celular
y la supervivencia. El término protooncogén simplemente supone que cuando la
estructura y actividad de un protooncogén se altera por varias clases de mutaciones, la
forma mutante del gen puede causar cáncer. Las mutaciones que convierten a los
protooncogenes en oncogenes se crean a través de varios mecanismos distintos.
Algunos de los oncogenes producidos por estos mecanismos codifican proteínas
anormales, mientras que otros producen proteínas normales en cantidades excesivas.
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes mediante varios mecanismos, los
siguientes son los tres principales:
1. Por mutaciones puntuales.
2. Por reordenamientos cromosómicos.
3. Por amplificación de los genes
1. Mutaciones puntuales. El mecanismo más sencillo para convertir a un
protooncogén en un oncogén es una mutación puntual, implica la sustitución de un
único nucleótido en el ADN que causa la sustitución de un único aminoácido en la
proteína codificada por el protooncogén normal. Los oncogenes de este tipo que se
encuentran con mayor frecuencia son los oncogenes RAS que codifican formas
anormales de la proteína Ras. Las mutaciones puntuales crean formas anormales,
hiperactivas de la proteína Ras, que provocan que la ruta de Ras este continuamente
activada, conduciendo de esta forma a una proliferación celular excesiva. Los
oncogenes RAS se han detectado en varios cánceres humanos, incluyendo a los de la
vejiga, pulmón, colon, páncreas y tiroides.
2. Amplificación génica. El segundo mecanismo para crear oncogenes utiliza la
amplificación de los genes para aumentar el número de copias de un protooncogén.
Cuando el número de copias génicas aumenta, provoca que la proteína codificada por el
protooncogén se produzca en cantidades excesivas, aunque la proteína en sí misma es
normal. La existencia de múltiples copias del gen conduce a la producción de demasiada
proteína receptora que, a cambio, desencadena una proliferación celular excesiva. Por
ejemplo, alrededor del 25% de los cánceres humanos de mama y de ovario, han
amplificado copias del gen ERBB2, que codifica para un receptor de un factor de
crecimiento.
3. Translocación cromosómica. Durante la translocación cromosómica, una porción
de un cromosoma se quita físicamente y se liga a otro cromosoma. Esto puede unir dos
genes para formar un oncogén que codifique una proteína anormal o bien puede colocar
a un protooncogén cerca de un gen muy activo, induciendo así una mayor actividad en
el protooncogén translocado. Un ejemplo clásico es que sucede en el linfoma de Burkitt,
un tipo de cáncer asociado con el virus de Epstein-Barr. La infección con el EBV
estimula la proliferación celular pero no es suficiente como para causar cáncer por sí
misma y la enfermedad sólo aparece cuando se produce una translocación que afecta al
cromosoma 8 en una de estas células en proliferación. Regularmente, un protooncogén
denominado MYC se traslada al cromosoma 8 al cromosoma 14 y aunque el gen
translocado retiene su estructura normal y codifica una proteína Myc normal es todavía
un oncogén debido a que se nueva localización en el cromosoma 14 provoca la
sobreexpresión del gen.
Las translocaciones también pueden alterar la estructura del gen y causar la
producción de proteínas anormales. Un ejemplo que implica al Cromosoma Filadelfia.
El cromosoma Filadelfia se crea por un corte del ADN cercano a los extremos de los
cromosomas 9 y 22, seguido de un intercambio de ADN recíproco entre los dos
cromosomas. Esta translocación crea un oncogén denominado BCR-ABL, que contiene
secuencias de ADN derivadas de los dos genes diferentes. El resultado es que el
oncogén produce una proteína de fusión que funciona de manera anormal debido a que
contiene secuencias de aminoácidos derivadas de las dos proteínas diferentes
4. Reordenaciones locales del ADN. Otro mecanismo para crear oncogenes implica
reordenaciones locales en donde las secuencias de bases de los protooncogenes se
alteran por deleciones, inserciones, inversiones o transposiciones. Un ejemplo que se ha
encontrado en los cánceres de tiroides y en los de colon ilustran cómo una simple
reordenación puede crear un oncogén a partir de dos genes normales. Este ejemplo
implica a dos genes, denominados NTRK1 y TPM3 que residen en el mismo
cromosoma. NTRK1 codifica un receptor tirosina quinasa y TMP3 codifica una proteína
sin ningún parentesco, que es la tropomiosina no muscular. En algunos cánceres, se
produce una inversión del ADN que provoca que un extremo opuesto del gen TMP3 se
fusione con el extremo opuesto del gen NTRK1. El gen resultante, denominado oncogén
TRK, produce una proteína de fusión que contiene el sitio tirosina quinasa del receptor
ligado a una región de la molécula de tropomiosina que forma espirales enrolladas que
son estructura que provocan que las cadenas de polipéptidos se reúnan en dímeros. El
resultado es que la proteína de fusión forma un dímero permanente y su tirosina quinada
está permanentemente activada.
5. Mutagénesis insercional. Los retrovirus que no poseen sus propios oncogenes a
veces pueden causar cáncer integrando sus genes en un cromosoma huésped en una
región en donde se localice un protooncogén huésped. En tales casos, la integración del
ADN viral, convierte al protooncogén en un oncogén o bien porque altera la estructura
del gen provocando la producción de una proteína anormal o bien provocando la
sobreexpresión del gen. Este fenómeno denominado mutagénesis insercional, se
encuentra con frecuencia en cánceres humanos. Sin embargo, algunos cánceres
humanos se pueden crear de esta forma de manera inadvertida en pruebas de terapia
génica que utilizan retrovirus como vectores para reparar genes defectuosos.
Existen varios mecanismos por los cuales un virus puede desencadenar la
transformación celular en una célula tumoral.
Un virus que se integre al genoma del hospedador, puede hacerlo de manera tal
que se inserte cerca de un protooncogén. Estos genes generalmente codifican
para proteínas (como receptores de factores de crecimiento) que si se expresan
de manera regulada, no presentan riesgo, pero al expresarse en gran cantidad
pueden inducir la división celular desenfrenada. En general, la secuencia
promotora de los virus es muy fuerte, y puede, al insertarse cerca de este tipo de
genes, inducir la expresión exacerbada de un protooncogén (convirtiéndose este
ahora en un oncogén).
Cuando un virus se inserta en el genoma de la célula huésped, puede hacerlo
interrumpiendo alguna de las secuencias conocidas como genes supresores de
tumores. Estos genes codifican para proteínas que regulan el ciclo celular, como
p21, p53 o Rb. Al interrumpirse su secuencia, estas ya no codifican la proteína
funcional, poniendo en riesgo todas las funciones que dependen de ellas.
Un virus puede, codificar en su propio genoma, algún gen que codifique para
una proteína que induzca a la célula a reproducirse. Esto puede ocurrir porque
algunos virus dependen de la maquinaria celular para duplicarse, y para que ésta
esté activa, la célula debe estar dividiéndose.
Otro ejemplo claro es el HPV, el cual está asociado al cáncer de cuello uterino.
Este virus posee un mecanismo, en el cual sus dos proteínas E6 y E7 causan la
ubiquitinación de P53 y retinoblastoma causando así una pérdida de las
proteínas claves del control del ciclo celular.
Existen otros mecanismos implicados en la transformación celular, todos implicados en
la multiplicación de las células provocando que comiencen a reproducirse sin control.
El cáncer
El cáncer se define como un trastorno donde los mecanismos de poliferacion y muerte
celular se encuentran alterados, el cáncer puede ser de origen génico en algunos tipos, la
progresión de tejido normal a cáncer invasivo tomo de 5 a 20 años, y esto está
influenciado por factores hereditarios así como cambio génicos.
Los cambios genéticos induce crecimiento persistente de la célula tumoral, supresión de
la apoptosis (muerte celular programada) confiriendo a la célula larga o inmortal,
alteración de la transcripción del DNA. Los tumores malignos son causados por
múltiples disturbios pueden ser identificados en la actualidad por técnicas de
amplificación, como Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR).
El cáncer se desarrolla cuando una célula, en cualquier parte del cuerpo crece fuera de
control. Los oncogenes codifican las proteínas denominadas oncoproteinas, que semejan
los productos normales de los protooncogenes con la excepción de que las
oncoproteinas están desprovistas de los elementos reguladores.
Los mecanismos genéticos que originan el cáncer, puesto que muchos genes implicados
(oncogenes y supresores) actúan directa e indirectamente descontrolando el ciclo
celular.
Un gran conjunto de pruebas apuntan al papel desempeñado por las mutaciones del
ADN en el desarrollo del cáncer. Esta mutaciones pueden deberse a la exposición a la
radiación, como la ultravioleta, a sustancias químicas carcínogenas y a algunas
enfermedades infecciosas, principalmente de origen vírico. Otros simplemente
representan mutaciones espontáneas, debido a errores en el proceso de replicación o en
algunos casos a mutaciones heredadas. Pero a pesar de estas diferencias en su origen, el
resultado final es siempre la mutación de genes implicados en controlar la proliferación
celular.
En la actualidad se sabe que varios tipos de cáncer son causados por virus.
La investigación biológica molecular de muestra que las enfermedades son similares,
aun cuando el cáncer no sea causado por un virus.
El comienzo de una mutación a cáncer tiene lugar a nivel de la cc por modificación de
su genoma que ella transmitirá a sus descendientes. Esta mutación del genoma puede
desencadenar, según las circunstancias, bien una lesión precancerosa, bien una lesión
benigna, bien un cáncer o no llegar a manifestarse.
El cáncer es de origen multigénico y multifactorial
- Agentes físicos: rayos ultravioleta, radiaciones ionizantes, etc.
- Agentes químicos: antracenos, benzopirenos, etc.
- Agentes biológicos: virus.
- Herencia genética.
Transformación de células normales en células tumorales
Casi todo lo que puede alterar el material genético de célula eucariota implica de una
célula normal se trasforme en cancerosa. Estas alteraciones del DNA celular que causan
cáncer afectan partes del genoma que se denomina oncogenes.
Los oncogenes pueden ser activadas con funcionamiento por diversos agentes, como por
ejemplo compuestos químicos mutagénicos radiación de alta energía y virus.
Proliferación celular normal
Los mecanismos que regulan el crecimiento celular depende tanto de los mecanismos de
inmunidad celular, de expresión de factores de crecimiento de genes supresores (por
ejemplo; Rb, p53) los cuales deben tener las condiciones ideales para la diferenciación,
crecimiento y proliferación celular.
La proliferación celular consiste de varios pasos:
1.- Fijación de un factor de crecimiento a su respectivo específico sobre su membrana
celular.
2.- Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento, el cual activa
varias proteínas transductoras de señales sobre la hoja interna de la membrana
plasmática.
3.- Transmisión de las señales de transducción a través del citosol hasta el núcleo, vía
mensajeros secundarios.
4.- La inducción y activación de los factores reguladores nucleares que inician la
transcripción del DNA y finalmente de la dividion celular.
Mecanismo de transformación maligna
Cuando existe algún estimulo anómalo, hacia la célula (DNA) ya sea por radiación
ionizante (rayos x gama), radiación no ionizante (UV), agentes químicos exógenos
(radicales libres de oxigeno) estos procesos producen la activación de los oncogenes lo
que producen cambios en la estructura del gen, que da por resultado la síntesis de un
producto anormal del gen (onco-proteina) cambios en la relación de la expresión del
gen, que da por resultado aumento o producción inapropiada de proteína
estructuralmente anormales promotoras del crecimiento.
Los canceres hereditarios suelen implicar la predisposición al desarrollo de tumores
concretos, la susceptibilidad se manifiesta en distintos individuos de un grupo familiar a
través de la generaciones, según un patrón compatible con una segregación mendeliana.
En los individuos predispuestos es frecuente la presencia de tumores de localización
multifocal, el desarrollo bilateral de la enfermedad y la asociación de múltiples
neoplasias. La existencia de un cáncer hereditario se demuestra objetivamente
identificado la mutación en un gen concreto en la línea germinal:
Los genes involucrados en el desarrollo del cáncer se divide en 3 grupos
principales:
PROTOONCOGENES
Son oncogenes mutados, es raro encontrar mutaciones en protooncogenes en casos de
cáncer de tipo familiar: Por ejemplo
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Se conoce también como: anticogenes, oncogenes recesivos, genes de susceptibilidad a
cáncer y genes supresores de tumores.
En la actualidad se conocen más de 30 genes supresores de tumores.
GENES ENCARGADOS DE MANTENER LA ESTABILIDAD
El gen p53 esta mutado en cerca del 50% de los tumores humanos, sin embargo esto
parece no ser un evento inicial sino que aparece en las fases tardías del desarrollo del
tumor, es un gen supresor funciones importantes es la detectar alguna anomalía en la
célula en crecimiento y en caso de alguna alteración en su estructura producirle la
muerte celular programada (apoptosis), en muchas neoplasias esta sobre expresado este
gen (mutado) lo que nos indica que no está cumpliendo la función para lo que está
programado.
El cáncer no tiene una causa única (Villaseñor):
Significados
Oncogén —gen con potencial para convertir una célula normal en cancerosa o
transformada.
Proto-oncogenes —genes celulares que promueven la división y crecimiento normal de
las células.
Genes supresores de tumores —suprimen la conversión de cel. normal en cel.
Cancerosa. Causan cáncer cuando no se expresan.
Transformación celular — cambios morfológicos, bioquímicos o de las propiedades
de crecimiento
Cáncer — Células anormales que se dividen sin control.
Las mutaciones con pérdidas de función de genes supresores de
tumores on oncogénicas
Los genes supresores de tumores codifican proteínas que de una u otra forma inhiben la
proliferación celular. Las mutaciones con pérdida de función en uno o más de estos
“frenos contribuyen al desarrollo de muchos canceres. Se reconocen cinco clases
amplias de proteínas codificadas por genes supresores de tumores:
+Proteínas intracelulares que regulan o inhiben la progresión a través de un estadio
especifico de ciclo celular.
+Receptores o transductores de señales para hormonas secretadas o señales de
desarrollo que inhiben la proliferación celular.
+Proteínas de control de puntos clave que detienen el ciclo celular si el DNA está
dañado o los cromosomas son anómalos.
+Proteínas que estimulan la apoptosis.
+Enzimas que participan en la reparación del DNA.
Las mutaciones hereditarias en los genes supresores de tumores incrementan el
riesgo de cáncer.
Las personas con mutaciones en los gene su presores de tumores un predisposición para
cierto canceres. Estas personas suelen heredar una mutación de la lineal germinal en un
alelo del gen ; una mutación somática de segundo alelo facilita la progresión tumoral.
Un caso clásico es el retinoblastoma, que es causado por la pérdida de la fusión del RB,
el primer gen supresor de tumor. (Mendez)
Genes supresores del cáncer
El cáncer puede ser consecuencia no sólo de la activación de los oncogenes que
estimulan el crecimiento, sino también de la inactivación de los genes que normalmente
inhiben la proliferación celular, los denominados genes supresores del cáncer o
antioncogenes. El gen Rb, localizado en el cromosoma 13q14, es el prototipo de gen
supresor del cáncer. Interviene en la patogenia del tumor infantil retinoblastoma. El
40% de los retinoblastomas son familiares y el resto son esporádicos. Para justificar la
doble presentación familiar y esporádica, se propuso la hipótesis de dos golpes:
Para que el retinoblastoma se desarrolle han de inactivarse los dos alelos normales
del locus Rb.
En los casos familiares, el niño hereda una copia defectuosa del gen Rb en la línea
germinal; la otra copia es normal. El retinoblastoma aparece cuando los
retinoblastos pierden el gen Rb normal a consecuencia de una mutación somática.
En los casos esporádicos, se pierden los dos alelos Rb normales por mutaciones
somáticas en uno de los retinoblastos.
El cáncer se desarrolla cuando las células se hacen homocigóticas para los genes
supresores de cáncer mutados. Como las células heterocigóticas son normales, a
estos genes se les ha llamado también genes recesivos del cáncer.
El locus Rb podría intervenir en la patogenia de varios cánceres, ya que los
pacientes con retinoblastoma familiar corren un gran riesgo de desarrollar
osteosarcomas y sarcomas de los tejidos blandos.
La arcinogénesis o aparición de un cáncer es el resultado de dos procesos sucesivos: un
aumento descontrolado de la proliferación celular que da lugar a un tumor o neoplasia, y
la posterior adquisición por estas cc de capacidad invasora, lo que les permite
diseminarse desde su localización natural primitiva en el organismo y colonizar y
proliferar en otros tejidos u órganos.
Si sólo se produce un aumento del crecimiento de un grupo de cc normales en su
situación original en el organismo, se denomina tumor benigno.
El crecimiento de un tumor puede adoptar distintas maneras. (Anonimo)
Virus
Para comprender cómo un virus puede convertir una célula normal en una célula cancerosa
es necesario conocer los procesos que regulan la división celular y los mecanismos
moleculares de infección del virus. En el ciclo celular se observan varias fases
distinguibles por el estado del material genético. El ciclo celular está regulado por
complejas redes transcripcionales que controlan la expresión génica en cada momento. La
estricta regulación de la expresión génica que se produce es esencial para regular la entrada
de la célula en cada una de las fases. Las ciclinas son uno de los grupos de proteínas más
importantes en el control del ciclo celular.
Los virus oncogénicos u oncovirus son un grupo de virus que producen tumores
pudiéndolos clasificar, según su ácido nucleico, en dos grupos. En el primer grupo se
encuentran los virus con ADN, entre los que se incluyen miembros de las familias
Poxvirus, Herpervirus, Adenovirus, Papovavirus y Hepadnavirus (Carrasco y Almendral
del Río, 2006).En el segundo grupo se encontrarían los Retrovirus que poseen ARN
como material genético.
Los oncogenes fueron detectados por primera vez en virus causante del cáncer y se
creyo que eran parte del genoma viral normal. Sin embargo los microbiológos
estadounidenses J. Michael Bishop y Harold E demostraron que los genes inductores de
cabcer transportados por virus del sarcoma aviar que deriva de un segmento normal de
los genes del pollo.
Los oncogenes pueden ser activados con funcionamientos anormales por diversos
agentes, como por ejemplo compuestos químicos mutagenicos, radiación de alta energía
y virus. Los virus capaces de inducir tumores en animales se denominan virus
oncogénicos cuyo material genético se integra al DNA de la célula huésped y se replica
junto con el cromosoma de la célula huésped. Este mecanismo es similar al fenómeno
de la lisogenia en las baterías y puede alterar del mismo modo la característica de la
célula huésped. Las células normales sufren transformación es decir adquieren
propiedades diferentes de las células no infectadas.
El paso de una célula normal a una célula cancerosa se debe normalmente a un acúmulo de
alteraciones en una serie de genes clave para el correcto control del ciclo celular. En
muchas ocasiones la acción de determinados virus, conocidos como virus oncogénicos,
puede ser la causa de tales alteraciones. Estos genes clave en la oncogénesis se pueden
agrupar en dos grupos: protooncogenes y genes supresores de tumores.
• Los protooncogenes son aquellos genes que activan de una forma u otra la división
celular. Un ejemplo son los genes que codifican las ciclinas o los genes que codifican
receptores de membrana que responden a factores de crecimiento. Los oncogenes son una
versión mutada de los protooncogenes. Se caracterizan por originar niveles anormales de
los productos que codifican, provocando un desajuste en el control del ciclo celular y
favoreciendo la transformación de la célula en célula cancerosa. Generalmente las
mutaciones que provocan el paso de protooncogén a oncogén suponen una sobreexpresión
del gen.
• Los genes supresores de tumores codifican proteínas encargadas de regular el ciclo
celular inhibiendo el avance del ciclo celular hacia las etapas siguientes. La mutación o
supresión de estos genes supone la pérdida de puntos de control y, por tanto, un desajuste
en el control del ciclo celular que normalmente contribuye a la transformación de una
célula normal en célula tumoral.
En el crecimiento tumoral suelen estar involucrados tanto los protooncogenes como las
alteraciones de los genes supresores siendo necesaria esa doble alteración del control del
ciclo celular para que se desarrolle el tumor.
El mecanismo por el que un virus oncogénico promueve la transformación de la célula
normal en célula tumoral dependerá del tipo de virus. Hay varios mecanismos por los que
un virus puede inducir la formación de un cáncer:
CONCLUSIONES
Los diferentes mecanismos que se conocen para la transformacion maligna de una
celula implica conocimiento de la forma mas simple com es el ciclo celular , hasta las
difrentes vias muy especializadas para la alteracion de crecimientio, proliferacion y
muerte, con la ayuda de la tecnologia actual es posible conocer cual de los mecanismo
se encuentra alterados, los que quiza en años posterioes prevenir el desarrollo de
canceres en pacientes de alto riesgo, asi mismo el conocimiento de estas alteraciones
nos ayuda a tratar de diferentes maneras estas enfermendades en la que sabemos que
los factores son varios.
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ANEXOS
