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TRANSPLANTE HEPATICO: PROBLEMAS ACTUALES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO Antoni Rimola Servicio Hepatología, Transplante Hepático, Hospital Clínic of Barcelona

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TRANSPLANTE HEPATICO:

PROBLEMAS ACTUALES

Y

PERSPECTIVAS DE FUTURO

Antoni Rimola

Servicio Hepatología, Transplante Hepático,

Hospital Clínic of Barcelona

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TRANSPLANTE HEPATICO:

PROBLEMAS MAS IMPORTANTES

1. Escasez de injertos hepáticos

2. Resultados subóptimos a largo plazo

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ESCASEZ DE INJERTOS HEPATICOS

Problema a nivel mundial:

Nº. de candidates potenciales

>>

Nº. de donantes de hígado

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INCREASING GRAFTS: CURRENT STRATEGIES

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1. Adequate policies:- Health system & authorities

- In-hospital donation coordinator

2. Use of expanded criteria donors:

- Older age

- Donation after circulatory death

- Marked graft steatosis (30 – 60%)

- Donors with specific tumors (past or present)

- HBc Ab +ve donors (’latent infection’)

- HCV +ve donors (HCV-infected recipients)

3. Living donation

Feng, AJT 2006. Matesanz, Tr Int 2011. Braat, AJT 2012. Zhang, Transpl Rev 2014.

Feng, Clin Liver Dis 2014. De la Rosa, Liver Tr 2016. Kim, Hepatobiliary Surg Nutr 2016

INCREASING GRAFTS: CURRENT STRATEGIES

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Liver transplants per year

Organización Nacional Trasplantes

Data from Spain

Deaths/yr for liver disease

Instituto Nacional Estadística

INCREASING GRAFTS: CURRENT STRATEGIES

Donors << Potential candidates

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Liver transplants per year

Organización Nacional Trasplantes

Data from Spain

Deaths/yr for liver disease

Instituto Nacional Estadística

INCREASING GRAFTS: CURRENT STRATEGIES

Donors << Potential candidates

020004000600080001000012000

2005 2010 2014

Estimated deaths/yr, age ≤ 70,

non-HCV liver disease

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INCREASING GRAFTS: FUTURE POSSIBILITIES

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Newsletter Transplant, 2016

1. Improving donation rate in countries with suboptimal figures

INCREASING GRAFTS: FUTURE POSSIBILITIES

Country Rate p.m.p

(Liver)

Croatia 32.3

Spain 24.8

Portugal 22.3

Belgium 22.3

U.S.A. 21.2

France 19.6

Sweden 17.9

Italy 17.6

Switzerland 16.7

IRODaT 2015 (www.irodat.org)

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2. Use of currently discarded livers

Potential liver donors:

1556

Transplanted:

1112

Discarded:

389 (26%)

Reasons

Organización Nacional Trasplantes, Spain 2015

Perfusion issues

INCREASING GRAFTS: FUTURE POSSIBILITIES

Retrieved livers:

1501

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2. Use of currently discarded livers

A) Ex vivo hypothermic machine perfusion (Guarrera, AJT 2010 & 2015)

INCREASING GRAFTS: FUTURE POSSIBILITIES

Reduction of early graft dysfunction from 30% to 19%

- Optimized devices (Fontes, AJT 2015. Bruinsma, J Vis Exp 2015.

Ravikumar, AJT 2016. Mergental, AJT 2016. Karangwa, AJT 2016 ):

· Normo- vs. subnormo- vs. midthermic machines

· Blood vs. cell-free oxygen carrier solution

· Transportable

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2. Use of currently discarded livers

B) Other strategies:

- Pharmacological and gene interventions to

reduce ischemia-reperfusion injury

- No / very limited clinical translation

Jaeschke, Transplant Rev 2012. Li, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015. Gracia-Sancho,

Clin Sci 2015. Jia, Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2015. Gilbo, Dig Liver Dis 2016.

Pantazi, Expert Opin Pharmacother. 2016.

INCREASING GRAFTS: FUTURE POSSIBILITIES

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Decellularized human liver

LobulePortal tract

Mazza, Sci Rep (Nature) 2015

Decellularized human extracellular matrix

3. Tissue / organ engineering:

A) Liver decellularization and cell repopulation

INCREASING GRAFTS: FUTURE POSSIBILITIES

Human extracellular matrix repopulated with human-derived cells

Hepatocyte cell line Endothelial cell line Stellate cell line

- Repopulation from recipient derived cells (stem cells)?

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3. Tissue / organ engineering:

B) Bioengineered artificial livers:

- 3D extracellular matrix-like constructs

- Cell seeding

4. Xenotransplantation:

- Genetically modified, ‘humanized’ pigs

(CRISPR/Cas technique)

Jain, Hepatol Int 2014. No Da, Biomaterials 2014. Ekser, Int J Surg 2015. Miyamoto, Cell Med 2015.

Zhang, Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015. Pondrom, AJT 2016. Collin de l’Hortet, AJT 2016.Wang, Stem Cells Transl Med 2016.

Niemann&Petersen, Transgenic Res 2016-

INCREASING GRAFTS: FUTURE POSSIBILITIES

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TRANSPLANTE HEPATICO:

PROBLEMAS MAS IMPORTANTES

1. Escasez de injertos hepáticos

2. Resultados subóptimos a largo plazo

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RESULTADOS SUBOPTIMOS A LARGO PLAZO

Mortalidad a 1 año: mejoría en épocas cercanas

Mortalidad más tardía: inmodificada (1-2% / año)

European Liver Transplant Registry

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RESULTADOS SUBOPTIMOS A LARGO PLAZO

TASA DE MORTALIDAD

Muertes / 1.000 personas / año

- Pacientes con trasplante hepático:

· Global: . . . . . . . . . . . . . . 36.4 a

· Tardío (>1 año) . . . . . . . . 32.2 a

- Población general (65 años): . . 8.9 b

a Unidad Trasplante Hepático, Hospital Clínic Barcelona, año 2015

b Instituto Nacional Estadística, España 2013, población de 65 años

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TRASPLANTE HEPATICO

CAUSAS DE MUERTE TARDIA (>1 año)

1. Recidiva de enfermedad primaria: 30-50%

2. Tumores de novo: 20%

3. Complicaciones cardiovasculares: 15%

4. Rechazo: 5%

5. Miscelánea: 10-30%

(Abbasoglu, Transplantation 1997. Rabkin, Am J Surg 2001. Fung, Liver Tr 2001. Pruthi, Liver Tr 2001.

Johnston, Transplantation 2002. Vogt, Surgery 2002. Adam, Liver Tr 2003. Moreno-Planas, Tr Proc 2003.

Lukes, Tr Proc 2006. Pfitzmann, Transpl Int 2008. Watt, AJT 2010. Gelson, Transplantation 2011.

Rubin, Transpl Int 2013)

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Riesgo aumentado:

- Epitelioma cutáneo

- Linfoma no-Hodgkin

- Sarcoma de Kaposi

- Tumores orofaríngeos

- Cáncer de vejiga urinaria

- Cáncer cuello uterino

- Cáncer pulmón

Riesgo no aumentado:

- Mama, próstata; colon ?

TRASPLANTE HEPATICO: TUMORES DE NOVO

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TUMORES DE NOVO POST-TRASPLANTE HEPATICO

Herrero, Liver Transplant 2005&2009. Watt, Gastroenterology 2009. Campistol, Transplant Rev 2012.

Na, AJT 2013. Carenco, Liver Int 2015.

Riesgo relativo vs. población general: 2 – 16(Dantal&Campone, Transplantation 2016)

Neoplasias no

cutáneasFactores de riesgo:

- Edad

- Alcoholismo

- Tabaco

- Exposición solar (cáncer piel)

- Inmunosupresión:

· Virus oncogénicos

· Inmunovigilancia

· Oncogenicidad directa

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Posibilidades de mejoría:

1. Eliminación / reducción de factores de riesgo

2. Screening activo: coste / eficacia ?

TUMORES DE NOVO POST-TRASPLANTE HEPATICO

Herrero, Clin Transplant 2009 Ptes. Mortalidad

Cáncer diagnosticado de forma incidental 24 75%

Cancer con diagnóstico precoz por screening activo 9 0%

3. Efecto antitumoral de inhibidores de mTOR: sirolimus, everolimus ?

DeSimone, AJT 2015

(Abstract)

Ptes. Tumor de novo (seguimiento 5 años,

retrospectivo, no-randomizado)

Inhibidor de calcineurina 1182 43 (3.4%)

Everolimus 243 2 (0.8%) *

Geissler, Transplantation 2016

(SILVER study)

Ptes. Muerte por tumor de novo

(‘post-hoc analysis’)

No inhibidor mTOR 252 12 (5%)

Sirolimus 256 3 (1%) *

* p < 0.05

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Eventos cardiovasculares mayores:

- Incidencia:

· 5% a 5 años

· 15% a 10 años

· >20% a ≥20 años

(Fernández-Miranda, Transpl Int 2002. Johnston, Transplantation 2002.

Ciccarelli, Acta Gastro Belg 2005. Guckelberger, Liver Tr 2006 & 2009.

Borg, Transpl Int 2008. DeLuca, Ann Gastroenterol 2015. Fussner, Liver Tr 2015)

- Riesgo relativo comparado con la población general:

3.07 (95% CI: 1.98 - 4.53) (Johnston, Transplantation 2002)

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

POST-TRASPLANTE HEPATICO

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Hipertensión

40 – 60%

Hiperlipemia

30 – 50%

Diabetes

20 – 35%

Síndr. metabólico

50 – 60%

Obesidad

25 – 40%

Tabaco

10 - 40%

Alcohol

5%

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

POST-TRASPLANTE HEPATICO

Relacionados con inmunosupresores

ENFERMEDAD CARDIO-

VASCULAR:

15% a 10 años

Otros:

-Sexo masculino

- Fact. genéticos

- Microbiota?

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CsA Tacro Cortis MMF iMTOR

Hipertensión

Diabetes

Hiperlipidemia

Obesidad

Síndr. metabólico

Efecto marcado

Efecto leve / moderado

FARMACOS INMUNOSUPRESORES

Y FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

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Minimización de la inmunosupresión:

Modalidades:

- Reducción de ICN y sustitución con inmunosupresores menos tóxicos

- No administración / retirada rápida de corticoides

- Minimización global de la inmunosupresión

- Retirada total de inmunosupresión, tolerancia operacional

Tolerancia operacional espontánea:

- ≈ 20% pacientes seleccionados (5-7% del total de pacientes)

- Identificación de pacientes tolerantes no bien establecida

- Tardía en el post-trasplante (>5-6 años)

- Utilidad clínica real para minimizar toxicidad de inmunosupresores ?

TRASPLANTE HEPATICO

Goralczyk, AJT 2012. Londoño, J Hepatol 2013. Adams, J Hepatol 2015. Fairfield, Cochrane Database Syst Rev 2015.

Sanchez-Fueyo, Liver Transpl 2016. Feng, Curr Opin Organ Transplant 2016. Glover, Transplantation 2016.

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TRASPLANTE HEPATICO

Inducción de tolerancia precoz en clínica humana:

1) Alo-trasplante médula ósea / precursores hematopoyéticos

simultáneo al trasplante de hígado: (a)

- Microquimerismo. Eficacia? Problemas: pre-condicionamiento, ‘GvsHD’

2) Anticuerpos anti-linfocitarios policlonales, ATG, alemtuzumab: (b)

- Linfodepleción inicial, reconstitución preferencial de T-regs. Eficacia no probada

3) Infusión células mesenquimales estromales: (c)

- Inmunomodulación. Tres RCT en marcha (sin noticias desde hace años)

4) Infusión de T-regs expandidas in vitro, donante-específicas: (d)

- Inmunosupresión standard inicial, weaning progresivo hasta mes 18

- Eficacia: 100% tolerancia en pacientes sin enfermedades autoinmunes

- Problema: complejidad tecnológica

(a) Wu&Pan, World J Gastroenterol 2013

(b) Dhesi, Curr Opin Organ Transplant 2009. Benitez, AJT 2010

(c) Ongoing trials: NCT01429038 (Liege), NCT01841632 (Regensburg), NCT01690247 (Pequin)

(d) Todo, Hepatology 2016

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TRASPLANTE HEPATICO: OTROS DESAFIOS

Candidatos a trasplante:

• Riesgo incrementado:

- Más viejos, más enfermos

- Expansión de criterios en HCC

• Indicaciones cambiantes:

- Erradicación de VHC

- Aumento de NASH

• Priorización en lista de espera:

- MELD vs. beneficio

- “Matching” donante-receptor

• Distribución de injertos

Respuesta inmune:

• Inmunosupresión personalizada:

- Según el riesgo de:

· Rechazo

· Efectos adversos

· Recidiva de la hepatopatía

- Biomarcadores / monitorización:

· Alorreactividad

· Grado de inmunosupresión

• Rechazo mediado por anticuerpos

Calidad de vida post-trasplante