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Primeros estudios sobre la transmisión colinérgica

En 1921 Otto Loewi observó que el nervio vago liberaba una sustancia que disminuía la velo-cidad de los latidos de un corazón de rana. Además, si el líquido de este corazón se transfería a otro, se reproducía el mismo efecto inhibitorio. Loewi des-cribió esta actividad como “transmisión humoral.”

Posteriores experimentos demostraron que la sus-tancia liberada era la acetilcolina y que sus efectos podían observarse en otros tejidos. En 1934 Sir Hen-ry Dale clasificó estos efectos farmacológicos como “muscarínicos” o “nicotínicos” según fueran repro-ducidos por los alcaloides muscarina o nicotina, res-pectivamente. Estas sustancias actúan uniéndose a moléculas receptoras e induciendo la consiguiente respuesta. Los receptores muscarínicos se caracteri-zan por respuestas prolongadas que son el resultado de interacciones con sistemas de segundos mensa-jeros a través de las denominadas proteínas G. Por el contrario, las respuestas nicotínicas son rápidas y breves, ya que el neurotransmisor se une al receptor y provoca rápidos cambios en su estructura que con-ducen a la apertura de un poro iónico, selectivo para cationes. Es llamativo que esta dualidad de respues-tas también ocurre con otros neurotransmisores tales como glutamato, serotonina, gamma-aminobutirato (GABA) y adenosin trifosfato (ATP).

El papel de la acetilcolina en la transmisión neuromuscular fue estudiado entre otros, por Bern-hard Katz, John Eccles y Stephen Kuffler. Estos pio-neros demostraron con métodos electrofisiólogicos que la interacción de acetilcolina con un receptor de la membrana postsináptica provocaba un incremen-to en la conductancia de la membrana a cationes, produciéndose una despolarización de la membrana de la célula muscular, lo que constituía, en suma, la señal inicial para la contracción muscular (Figura 1, a-d). En 1953 David Nachmansohn sugirió que el receptor postsináptico de la acetilcolina podría ser una proteína que al unir el neurotransmisor sufriría un cambio conformacional que provocaría la for-mación de un túnel o canal para el paso de iones a través de la membrana. Resultados posteriores han confirmado esta hipótesis.

Bioquímica del receptor nicotínico del órgano eléctrico del Torpedo

A pesar de los avances obtenidos en la des-cripción electrofisiológica y farmacológica de la respuesta colinérgica, no fue hasta mediados de los años 70 cuando se pudo abordar el estudio bio-químico y estructural del receptor nicotínico. Dos “regalos” de la naturaleza facilitaron esta tarea. Por un lado la identificación de ciertas neurotoxinas presentes en el veneno de serpientes tales como la cobratoxina (procedente de la cobra Naja naja sia-mensis) y la a-bungarotoxina (de Bungarus mul-

Dr Manuel Criado Herrero. Grupo de Neurobiología Molecular de Receptores Nicotínicos Neuronales.Instituto de Neurociencias, Sant Joan d’Alacant, Alicante,España. Tel. 965 91 94 79, E mail manuel.criado@umh.es

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Figura 1: Transmisión sináptica en la placa motora. a) En condiciones de reposo apenas se libera acetilcolina (ACh) con lo que solo se abren muy pocos canales dando lugar a potenciales de placa miniatura (ppm), lo que crea un cierto “ruido”.b) La llegada de un potencial de acción (p.a.) provoca la entrada de iones Ca y la liberación de acetilcolina de las vesículas sinápticas, con lo que su concentración en el espacio intersináptico aumenta de 10-8 a 10-4 M.c) La unión de acetilcolina al receptor provoca la apertura del canal iónico, pasando iones Na y K a su través, merced al gradiente de potencial electroquímico y produciéndose la consiguiente despolarización de la membranad) El canal no conduce iones al pasar a su estado desensibilizado, pero la despolarización mencionada anteriormente es suficiente para activar canales dependientes de voltaje que dejarán entrar iones sodio, comenzando la fase inicial de un potencial de acción.

El Receptor Nicotínico de AcetilcolinaManuel Criado. Universidad Miguel Hernández-CSIC

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ticinctus). Estas pequeñas proteínas compuestas de aproximadamente 70 aminoácidos se unían al receptor y lo bloqueaban de forma prácticamente irreversible. Toxinas conteniendo átomos radiacti-vos en su estructura se usaron a continuación para el estudio de la localización, purificación y cuanti-ficación del receptor nicotínico. El segundo regalo fue la existencia de determinados peces eléctricos de la familia de los Torpedinidae (Torpedo califor-nica, marmorata y nobiliana entre otros), cerca-nos a las rayas. El órgano eléctrico de estos peces (Figura 2) puede generar potenciales de 50 V con una intensidad de corriente de 50 A, gracias a su peculiar arquitectura de pilas de células llamadas electrocitos, células musculares que perdieron su capacidad de producir contracciones pero no su excitabilidad. El receptor es muy abundante en es-tas células, aproximadamente 1000 veces mas que en músculo estriado, lo que facilitó su aislamiento y purificación mucho antes del desarrollo de las modernas técnicas de Biología Molecular aplica-das posteriormente al estudios de otros receptores similares. La cromatografía de afinidad usando a-bungarotoxina inmovilizada permitió la purifica-ción del receptor nicotínico del órgano eléctrico de Torpedo, resultando estar compuesto por cinco ca-denas polipeptídicas denominadas a, b, g y d, con dos copias de a por molécula de receptor (Figura 2). Los estudios bioquímicos demostraron, entre otras cosas que: a) el receptor es un pentámero que atraviesa la membrana con todas sus subunidades, b) el sitio de unión de acetilcolina y de otros ago-nistas y antagonistas reside principalmente en las subunidades a, c) una vez purificado, el receptor es capaz de ensamblarse en membranas lipídicas artificiales y reconstituir su función translocadora de iones al ser activado con agonistas, y d) el poro iónico parece estar localizado en el centro de la molécula de receptor y a su formación contribuyen todas las subunidades.

La revolución de las técnicas del ADN recombinante

En 1982 el grupo de Numa publicó la se-cuencia de aminoácidos completa de la subunidad a del receptor nicotínico de acetilcolina, obtenida a partir de la secuencia nucleotídica del correspon-diente ADN recombinante. A esta siguieron las de las demás subunidades, tanto del órgano eléctrico del Torpedo como de la placa motora de varios mamíferos, comprobándose que todas ellas eran homólogas y poseían una organización estructural similar (Figura 3a) compuesta por : a) un dominio N-terminal hidrofílico orientado hacia el exterior celular, constituído por unos 200 aminoácidos y que contiene los elementos mas importantes del sitio de unión de agonistas, b) cuatro segmentos hidrofóbicos (denominados M1 a M4) que atravie-san la membrana como estructuras a-helicoidales,

c) dominios hidrofílicos uniendo los anteriores que son poco extensos a excepción del que une los fragmentos M3 y M4, que puede tener entre 50 y 250 aminoácidos, está orientado intracelularmente y es la única zona de las subunidades que no tie-ne homología, y d) un corto segmento C-terminal extracelular. La estructura cuaternaria de una mo-lécula de receptor (Figura 3b) viene dictada por el ensamblaje de cinco subunidades que pueden ser iguales o distintas, pero que mantienen en todos los casos la misma organización estructural. Resul-ta asi una molécula quasi-simétrica de forma pen-tamérica y con el eje de simetría perpendicular al plano de la membrana.

La combinación de las técnicas bioquímicas y farmacológicas clásicas con las de biología mole-

Figura 2: El órgano eléctrico derecho del Torpedo se presenta libre de la piel que lo cubre. Este órgano está formado por células denominadas electrocitos que se encuentran apiladas. La peculiar inervación sitúa al receptor nicotínico en la membrana postsináptica en concentraciones muy altas. La purificación y solubilización de estas membranas rinde una fracción muy rica en receptor que puede purificarse aún mas por medio de la cromatografía de afinidad con a-bungarotoxina inmovilizada. Si se lleva a cabo una electroforesis del receptor purificado se comprueba que está compuesto por cuatro cadenas polipeptídicas diferentes, habiendo dos copias de la denominada subunidad a.La microscopía electrónica de una preparación hecha por el autor revela varias moléculas de receptor con estructura pentamérica y con una zona densa a los electrones situada en el centro. Posteriormente se ha comprobado que esta zona es la entrada del canal iónico, a cuya formación contribuyen las cinco subunidades del receptor.

El Receptor Nicotínico de Acetilcolina 3

cular permitió la disección de las zonas del receptor implicadas en el reconocimiento de agonistas y an-tagonistas. El receptor nicotínico posee dos sitios de unión de acetilcolina en cada oligómero a2bgd. Experimentos de marcaje con ligandos que se unían covalentemente indicaron inicialmente que era la subunidad a la que contenía el sitio de unión de agonistas. Posteriormente se localizaron, dentro del dominio amino terminal de la misma, tres re-giones (A, B y C) accesibles al marcaje con ligan-dos fotoactivables. La mutación de determinados aminoácidos en estas zonas (Tyr93 en la región A, Trp149 en la región B y Tyr190, Cys192, Cys193 y Tyr198 en la región C) producía desplazamientos en las curvas dosis-respuesta hacia concentracio-nes de acetilcolina mas altas, de lo que se dedujo la importancia funcional de estos residuos en la unión del neurotransmisor (Figura 3c). Los dos sitios de unión de acetilcolina parecen ser ligeramente dis-tintos en su comportamiento farmacológico, lo que parece lógico si se asume que, aunque ambos resi-den, al menos parcialmente, en las dos subunida-des a, estas contactan con subunidades diferentes. De hecho los experimentos de fotomarcaje han indicado que junto a cada subunidad a, también las subunidades g y d contribuyen por separado a la formación de cada uno de los sitios de unión de acetilcolina. El antagonista d-tubocurarina marca Trp55 en la subunidad g y Trp57 en la subunidad d. Esta región, denominada D, contribuiría junto a las tres anteriores, A, B y C, a la formación del sitio de unión del neurotransmisor. En resumen, varias zonas de la molécula oligomérica, probablemente cercanas en el espacio, pero lejanas en la estructura primaria contribuyen a la unión de ligandos. Es-tas áreas pueden estar formadas por distintas sub-unidades, de forma que se postula que la unión de agonistas puede inducir cambios estructurales que pueden transmitirse de forma cooperativa, como ocurre en típicas enzimas alostéricas.

En 2001 el grupo de Sixma y Smit dió un paso muy importante en el conocimiento de la es-tructura de la región extracelular del receptor ni-cotínico y, por tanto, del sitio de unión de ligandos colinérgicos, al descubrir y cristalizar una proteína homopentamérica soluble que es secretada por cé-lulas gliales de un caracol (Lymnaea stagnalis) en las sinapsis colinérgicas, donde modula la transmi-sión sináptica al unirse a acetilcolina. La estructura de esta proteína, que tiene entre un 15 y un 25% de homología con las subunidades de los receptores, sería equivalente a todo el dominio extracelular de estos, y está siendo muy útil para aclarar y sobre todo confirmar los resultados que se habían obteni-do anteriormente (Figura 4). Los datos cristalográ-ficos indican que la proteína tiene forma de cilindro con 80 Å de diámetro y 62 Å de altura. Cada una de las cinco subunidades idénticas ocupa un sector del cilindro, rodeando un canal de 18 Å y dando lu-gar, mirado desde la parte superior, a algo parecido a una hélice con cinco aspas. La zona N-terminal estaría situada en la parte superior, formando una a-hélice con tres giros seguida por la estructura principal con 10 hojas de estructura b que recuer-

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c

b

Figura 3: Estructura del receptor.a) Todas las subunidades del receptor nicotínico tienen la misma topología respecto a la membrana: un segmento N-terminal extracelular (N), cuatro dominios transmembranales (M1-M4) y los correspondientes segmentos que los conectan. El segmento que une los dominios M3 y M4 es el mas grande. Se localiza intracelularmente y es la única zona de la molécula que es distinta para cada subunidad.b) Un esquema de la estructura cuaternaria del receptor. El ensamblaje de cinco subunidades iguales o distintas pero con parecida organización, da lugar a un oligómero quasi-simétrico con un eje de simetría perpendicular al plano de la membrana. Las cinco subunidades contribuyen con el dominio M2 a la formación del poro iónico mientras que los otros tres segmentos transmembranales forman un anillo exterior en contacto con los lípidos de la membrana (cilindros de color rojo). c) El sitio de unión de acetilcolina se ha localizado mayoritariamente en las subunidades a, aunque otras subunidades en contacto con aquellas también participarían en su formación (g/d). Se ha propuesto la existencia de tres dominios (A, B y C) en las subunidades a y un cuarto en las g y d (D) que contribuirían a la formación del sitio de unión. La modificación de ciertos aminoácidos (señalados con círculos negros en la figura) en estas regiones provoca variaciones drásticas en la afinidad de los agonistas.

Figura 4: Estructura de la proteína que une acetilcolina de Lymnaea stagnalis.a) Vista lateral donde la región que en los receptores completos contactaría con la membrana se sitúa en la parte inferior. La única a-hélice, localizada justo en el extremo N-terminal de la proteína, se representa como un cilindro verde. Las 10 hojas de estructura b se representan como flechas de color amarillo y constituyen el núcleo principal de la proteína.b) La vista desde arriba pone en evidencia la estructura en forma de hélice de cinco aspas, quedando un canal en el centro, formado por las cinco subunidades.

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da en su disposición la de las inmunoglobulinas. Un puente disulfuro típico de estos receptores estaría en la parte inferior, en lo que en los receptores sería la zona próxima a la membrana. Todos los aminoáci-dos que se han identificado en las subunidades a, g y d del receptor como componentes del sitio de unión de ligandos se conservan en esta proteína. Este sitio está localizado aproximadamente en una cavidad en la mitad del cilindro, entre dos subunidades y orien-tado hacia el exterior.

En lo que respecta a la otra zona del recep-tor con gran importancia funcional, la determinada

por el poro iónico, diversos experimentos de fo-tomarcaje por afinidad y mutagénesis dirigida han demostrado que el segmento transmembrana M2 parece ser la principal estructura involucrada en su formación. Sustancias fotomarcadoras reacciona-ban con residuos del fragmento M2 de todas las subunidades, con un patrón de marcaje que indica-ría la presencia de anillos de aminoácidos quími-camente homólogos, probablemente expuestos a la luz del canal. La mutagénesis de estos aminoácidos alteraba diversas propiedades electrofisiológicas del canal, tales como la conductancia, selectividad entre cationes divalentes y monovalentes, o entre cationes y aniones. Todos estos datos sugieren que el segmento M2 es el principal componente de la estructura molecular del canal.

Dada la distancia entre el sitio de unión de ligandos donde se inicia la activación del receptor y el segmento M2 que constituye el poro iónico (estimada en 20-40 Å), es claro que debe existir un mecanismo de transducción de la señal de apertura del canal que, por el momento, está aún por definir, pero sobre el que el grupo de Unwin ha avanzado usando microscopía electrónica de alta resolución. Para esto es necesario obtener una ordenación qua-si-cristalina de las moléculas de receptor, lo que se consigue con determinados tratamientos de las membranas postsinápticas del órgano eléctrico del Torpedo. Como ya se ha indicado, el receptor es muy abundante en este órgano, lo que hace posi-ble la obtención de esas estructuras con las que se generarán mapas de densidad tridimensionales a una resolución de ~4 Å, inferior a la obtenida en estudios cristalográficos, pero suficiente para asig-nar cadenas polipeptídicas a dichos mapas (Figura 5). De esta forma se ha comprobado que el canal iónico está formado por un anillo interior de cinco a-hélices (M2), una por cada subunidad, que van curvándose radialmente hacia el interior para crear un paso estrecho para los iones. Este filtro, situado hacia la mitad de las hélices, está formado por ami-noácidos hidrofóbicos que al interaccionar entre ellos mantienen cerrado el canal. Quince a-hélices, tres por subunidad (M1, M3 y M4), interaccionan unas con otras rodeando el anillo interior. Cuando la acetilcolina interacciona con el receptor provo-ca cambios conformacionales que se transmiten al filtro a través de las hélices M2, y el poro queda abierto. En estos movimientos se ha demostrado que la zona extracelular que une los segmentos M2 y M3 y varios lazos cercanos a ella jugarían un pa-pel importante.

Receptores nicotínicos en neuronas

Casi el 20% de todas las muertes en los paises desarrollados se deben al uso del tabaco. Muchos fumadores tratan repetidamente de dejarlo pero vuelven a caer, el 80% de ellos en menos de dos años. Aunque queda todavía mucho que aclarar sobre el mecanismo de adicción al tabaco, una cosa parece clara: un componente del tabaco, la nicotina, es el

principal culpable. Una vez inhalado el humo del cigarrillo, la nicotina entra en la circulación arterial y se distribuye rápidamente a todos los tejidos, tardando entre 10-20 segundos en llegar al cerebro. Allí encontrará su blanco: los receptores nicotínicos de acetilcolina de tipo neuronal. Estos receptores son abundantes en la corteza cerebral, el tálamo y el núcleo

Figura 5: Estructura del receptor nicotínico del órgano eléctrico de Torpedo.a) Vista lateral. En este caso, además de la región extracelular similar a la de la proteína que une acetilcolina de la figura anterior (indicada en amarillo), puede observarse la región en contacto con la membrana formada por un total de 20 a-hélices, cuatro por subunidad (indicadas en verde). También puede observarse en la parte inferior de la figura una a-hélice de naturaleza anfipática, localizada intracelularmente.b) Vista transversal desde abajo, para mostrar la entrada intracelular del canal en el centro de la estructura formada por las cinco subunidades.

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El Receptor Nicotínico de Acetilcolina 5

interpeduncular y en menor medida en la amígdala, el septum, nucleos motores del tronco del encéfalo y locus ceruleus. Durante los últimos 15 años las técnicas de ADN recombinante han facilitado la identificación de diversas subunidades de los receptores nicotínicos neuronales. Estas subunidades tienen una secuencia de aminoácidos parecida a las subunidades del receptor de tipo muscular y fueron denominándose a2, a3... si se parecían a la subunidad a, es decir, la que preferentemente une agonistas, y b2, b3... si eran mas distantes. Hasta el momento se han encontrado nueve subunidades a (a2-a10) y tres subunidades b (b2-b4). No todas ellas pueden combinarse entre si, pero aún así es posible una gran diversidad de receptores. El receptor neuronal predominante en el cerebro y principal responsable de los sitios de alta afinidad para nicotina es el formado por subunidades a4 y b2. En el sistema nervioso periférico son las subunidades a3 y b4 las mayoritarias, a veces acompañadas de la subunidad a5. Estos receptores no se bloquean con la a-bungarotoxina, ya mencionada anteriormente por su acción sobre el receptor muscular. Sin embargo, existe un receptor homomérico muy abundante en el sistema nervioso, formado por cinco subunidades a7, que es el responsable de los sitios de fijación de a-bungarotoxina y posee una gran permeabilidad a iones calcio. Por último está la combinación a9-a10 de localización muy restringida en algunos tejidos sensoriales. En resumen, puede decirse que en diferentes áreas del cerebro se encuentran diferentes receptores nicotínicos con variadas propiedades electrofisiológicas y farmacológicas. Esta diversidad explicaría los múltiples efectos de la nicotina en humanos.

En el sistema nervioso la activación de receptores nicotínicos provoca principalmente la liberación de neurotransmisores tales como acetilcolina, serotonina, noradrenalina, dopamina y otros, siendo los núcleos límbicos del mesencéfalo los implicados en la adicción a nicotina y a otras drogas (Figura 6). Neuronas dopaminérgicas del área ventral tegmental proyectan hacia el núcleo accumbens y otras estructuras límbicas, incluyendo la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal y el núcleo pálido ventral. La nicotina incrementa la frecuencia de disparo de neuronas en el área ventral tegmental y facilita la liberación de neurotransmisores en el núcleo accumbens. Las neuronas dopaminérgicas expresan al menos tres subtipos de receptores nicotínicos. Dos de ellos tienen en común la presencia de subunidades b2 y una composición mas heterogénea de subunidades a, mientras que el tercero está compuesto de sólo subunidades a7. Este último subtipo estaría mas relacionado con los síntomas de abstinencia producidos al prescindir de la nicotina (irritabilidad, ansiedad, malestar, incremento del apetito, etc.)

Patologías neurales y receptores nicotínicos

Dado el control que los receptores nicotíni-cos neuronales pueden ejercer sobre la liberación de neurotransmisores, no es de extrañar que se los encuentre involucrados en la patogénesis de sín-dromes y enfermedades causados por la alteración de determinados sistemas de neurotransmisores. En ciertos casos, tales como la depresión y la es-quizofrenia, la relación parece ser indirecta, y se ha deducido principalmente de los efectos benéficos del tratamiento con nicotina, ya sea a través de au-tomedicación en forma de tabaco o al tratamiento con parches. En otros casos, que se mencionan a continuación, la relación es mas clara.

EpilepsiaLa llamada epilepsia autosomal nocturma

dominante del lóbulo frontal está causada por mutaciones en la subunidad a4 de los receptores nicotínicos neuronales. En esta forma de epilepsia ocurren ataques breves durante el sueño ligero que a veces se diagnostican equivocadamente como pesadillas. Relacionadas con este tipo de epilepsia se han identificado varias mutaciones en el seg-mento M2 de la subunidad a4 que tienen como consecuencia la pérdida de la función del receptor. Se cree que esta pérdida funcional provoca una re-ducción en la liberación del neurotransmisor inhi-bitorio GABA de interneuronas, lo que conduciría a una mayor excitabilidad cortical en los períodos de transición entre sueño y vigilia.

Enfermedad de AlzheimerLa intensa degeneración de neuronas que

inervan la corteza cerebral, la amígdala y el hi-pocampo provoca los típicos síntomas de esta enfermedad, tales como dificultad para aprender,

Figura 6: Diagrama de los circuitos cerebrales involucrados en la adicción a nicotina.Se representa un corte sagital del cerebro de rata con los núcleos que representan estructuras límbicas: amígdala, hipocampo, corteza prefrontal (CPF), núcleo accumbens (N. Acc.), núcleo pálido ventral (NPV) y el área ventral tegmental (AVT). Neuronas dopaminérgicas en el AVT modulan el flujo de información a través del circuito límbico, proyectando a N. Acc., amígdala, hipocampo, CPF y NVP. La nicotina activa receptores nicotínicos situados en células dopaminégicas del AVT que a su vez estimulan la liberación de dopamina en los núcleos límbicos.

Dopamina

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pronunciada disminución de memoria y del man-tenimiento de la atención, ansiedad, depresión, etc. Aunque se ha observado que hay una gran pérdida de sitios de alta afinidad para nicotina en el cere-bro de enfermos de Alzheimer, parece que esto sea mas bien una consecuencia que no una causa de la enfermedad. Sin embargo, hay efectos positi-vos en el tratamiento nicotínico de los enfermos de Alzheimer. Por ejemplo, se ha comprobado que la nicotina y otros ligandos colinérgicos aumentan la atención visual sostenida, el tiempo de reacción, la percepción y la memoria a largo plazo. Los me-canismos responsables de estas mejoras no se han determinado, pero podrían estar relacionados con la activación de los receptores nicotínicos que que-dan y que modularían los sistemas dopaminérgico y glutaminérgico. Existe también una hipótesis so-bre la neuroprotección que podría ejercer la nico-tina y sus derivados a través de su interacción con los receptores de tipo a7. De hecho, se ha compro-bado que la a-bungarotoxina bloquea estos efec-tos neuroprotectores y que el péptido b-amiloide, característico de la enfermedad de Alzheimer, in-teracciona con los receptores tipo a7 de forma se-lectiva y los activa.

Enfermedad de ParkinsonEsta enfermedad, caracterizada por tem-

blores, rigidez muscular y extremada lentitud de movimientos, está asociada a la pérdida de neuro-nas de dopamina de la substancia negra. Recien-temente se ha observado una reducción del 70% de receptores nicotínicos en la zona pars compacta de la substancia negra y del 40-50 % en el núcleo tegmental laterodorsal. De hecho está comproba-do que la administración de nicotina en parches y chicles a pacientes no fumadores reduce rigidez, temblores, confusión y depresión. Parece ser que

estos efectos benéficos proceden de una mayor li-beración de dopamina en la sustancia negra, de la inhibición de monoamino oxidasa B, la enzima que degrada la dopamina y de la potenciación de la se-creción mesolímbica de la dopamina. La nicotina también protege de la enfermedad, ya que se ha comprobado que los fumadores tienen la mitad de probabilidades de contraerla que los no fumadores. En la actualidad se está trabajando para encontrar análogos de la nicotina sin los efectos cardiovascu-lares no deseados que ésta produce.

Síndrome de TouretteLos pacientes con este síndrome sufren tics

motores y vocales de carácter breve, rápido y re-pentino diaria o intermitentemente, asociados a un comportamiento obsesivo-compulsivo con hipe-ractividad, ansiedad, fobias, dificultad para apren-der, etc. Se observa con mas frecuencia en jóvenes menores de 18 años y tiene un fuerte componente familiar, con transmisión a través de un gen do-minante autosómico de penetración variable. Se ha propuesto que la causa de la enfermedad es un exceso de sensibilidad al sistema dopaminérgico, basándose en una cierta efectividad terapéutica del haloperidol, un antagonista del receptor dopa-minérgico. Recientemente se han usado parches de nicotina como tratamiento adicional, compro-bándose una reducción en la severidad de los tics, efecto que persistió durante bastante tiempo des-pués del tratamiento. Se cree que la nicotina en do-sis moderadamente bajas provoca la desensibiliza-ción de receptores nicotínicos presinápticos en el estriado que controlan la liberación de dopamina, con lo que esta disminuiría.

Bibliografía complementaria

Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4Å resolution. N. Unwin en Journal of Molecular Biology, vol. 346, págs 468-489, 2005.

Mammalian nicotinic acetylcholine receptors: from structure to function. E.X. Albuquerque, E.F.R. Pereira, M. Alkondon y S.W. Rogers en Physiological Reviews, vol. 89, págs 73-120, 2009.

Insight in nAChR subtype selectivity from AchBP crystal structures. P. Rucktooa, A.B. Smit y T. K. Sixma en Biochemical Pharmacology, vol. 78, págs 777-787, 2009.

Binding, activation and modulation of Cys-loop receptors. P.S. Miller y T.G. Smart en Trends in Pharmacological Sciences, vol. 31, págs 161-174, 2010.

Agradecimiento:Quiero agradecer la labor de Stuart Ingham en la elaboración de las figuras de este artículo.