manual de hematologia

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ndiceTEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO.

ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN. .................................................................11.1. Fisiologa del eritrocito. ..............................................................................................11.2. Concepto de anemia. .................................................................................................11.3. Evaluacin del enfermo con anemia. ..........................................................................1

TEMA 2. APLASIA DE MDULA SEA. ..................................................................................32.1. Concepto. ..................................................................................................................32.2. Etiologa. .....................................................................................................................32.3. Patogenia de la aplasia. ...............................................................................................32.4. Clnica. ........................................................................................................................32.5. Tratamiento. ...............................................................................................................3

TEMA 3. ANEMIA MIELOPTSICA. .........................................................................................33.1. Concepto y diagnstico. .............................................................................................33.2. Etiologa. ....................................................................................................................3

TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA. .........................................................................................44.1. Metabolismo del hierro. .............................................................................................44.2. Etiopatogenia. ............................................................................................................44.3. Clnica. ........................................................................................................................44.4. Diagnstico. ...............................................................................................................54.5. Tratamiento. ...............................................................................................................5

TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICAO POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO. ............................................................55.1. Patogenia. ...................................................................................................................55.2. Diagnstico. ...............................................................................................................55.3. Tratamiento. ...............................................................................................................5

TEMA 6. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. .............................................................................56.1. Concepto y caracteres generales. ..............................................................................56.2. Anemia por deficiencia de vitamina B12. .....................................................................66.3. Anemia por deficiencia de folato. ...............................................................................7

TEMA 7. ANEMIAS HEMOLTICAS. ........................................................................................77.1. Generalidades. ...........................................................................................................77.2. Anemias hemolticas congnitas. ................................................................................77.3. Anemias hemolticas adquiridas. ..............................................................................107.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna o Enfermedad de Marchiafava-Micheli. ........12

TEMA 8. SNDROMES MIELODISPLSICOS. ......................................................................128.1. Definicin. ................................................................................................................128.2. Etiologa. ...................................................................................................................128.3. Clnica. ......................................................................................................................128.4. Diagnstico. .............................................................................................................138.5. Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos. ......................................................138.6. Pronstico. ...............................................................................................................138.7. Tratamiento. .............................................................................................................13

N medio de preguntas*

13(5%)

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TEMA 9. POLIGLOBULIAS. ....................................................................................................149.1. Etiopatogenia. ..........................................................................................................149.2. Diagnstico. ............................................................................................................149.3. Tratamiento. .............................................................................................................14

TEMA 10. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS. ...........................................1410.1. Policitemia vera. .......................................................................................................1410.2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. ..........................1510.3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. ................................................................1610.4. Leucemia mieloide crnica. ......................................................................................16

TEMA 11. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA. .......................................................................1711.1. Estadificacin de la leucemia linftica crnica. ........................................................1711.2. Clnica. ......................................................................................................................1711.3. Tratamiento. .............................................................................................................1811.4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloendoteliosis leucmica. ........18

TEMA 12. LEUCEMIAS AGUDAS. ...........................................................................................1812.1. Etiologa. ...................................................................................................................1812.2. Incidencia. ................................................................................................................1812.3. Clasificacin de las leucemias agudas. ......................................................................1912.4. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas. .....................................................1912.5. Clnica de las leucemias agudas. ...............................................................................1912.6. Tratamiento. .............................................................................................................20

TEMA 13. LINFOMA DE HODGKIN. .......................................................................................2013.1. Anatoma patolgica. ................................................................................................2013.2. Diseminacin del linfoma de Hodgkin. .....................................................................2113.3. Estadificacin. ...........................................................................................................2113.4. Clnica. ......................................................................................................................2113.5. Pruebas de laboratorio. ............................................................................................2213.6. Tratamiento. .............................................................................................................2213.7. Pronstico. ...............................................................................................................22

TEMA 14. LINFOMAS NO HODGKINIANOS. .......................................................................2314.1. Etiologa. ...................................................................................................................2314.2. Alteraciones citogenticas. .......................................................................................2314.3. Clasificaciones. ........................................................................................................2314.4. Clnica. ......................................................................................................................2414.5. Tratamiento. .............................................................................................................2414.6. Linfoma de Burkitt. ..................................................................................................2414.7. Leucemia-linfoma de clula T del adulto. .................................................................25

TEMA 15. MIELOMA MLTIPLE. .............................................................................................2515.1. Clnica. .................................................................................................................................................... 2515.2. Pruebas complementarias. .......................................................................................2515.3. Diagnstico. .............................................................................................................2615.5. Otras enfermedades con protenas monoclonales. ..................................................26

TEMA 16. HEMOSTASIA. GENERALIDADES. ........................................................................2716.1. Fisiologa de la hemostasia. ......................................................................................27

TEMA 17. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. ........................................................................2817.1. Trombopenia o trombocitopenia. ............................................................................2817.2. Trombocitopatas. ....................................................................................................30

TEMA 18. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. .....................................3018.1. Hemofilia A. .............................................................................................................3018.2. Deficiencias de otros factores de la coagulacin. .....................................................3218.3. Trastornos congnitos protrombticos. ...................................................................3218.4. Sndromes de coagulacin intravascular diseminada. ...............................................32

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TEMA 19. TERAPIA ANTICOAGULANTE. .............................................................................3219.1. Heparina. ..................................................................................................................3219.2. Anticoagulantes orales. ............................................................................................3219.3. Tratamiento antiagregante plaquetario. ....................................................................33

TEMA 20. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS. ..............................................................3320.1. Tipos de trasplantes. ................................................................................................3320.2. Seleccin de pacientes. ............................................................................................3320.3. Seleccin de donantes. .............................................................................................3320.4. Preparacin del paciente. .........................................................................................3320.5. Complicaciones. .......................................................................................................3420.6. Fuentes alternativas de progenitores hematopoyticos. ..........................................3420.7. Uso clnico de factores de crecimiento hemopoytico. ...........................................34

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TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN.

1.1. Fisiologa del eritrocito.

Eritropoyesis. Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas de la sangre, proceden de una clula indiferenciada (clula madre o primitiva pluripotencial). El progenitor eritroide ms primitivo que se ha cultivado es el denominado unidad formadora de colo-nias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se produce otra ms madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento. Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticuloci-tos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo y la mdula sea a partir del cuarto mes.

Incorporacin de la hemoglobina. Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Para ello van acumulando cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto. Adems necesitan sintetizar el grupo hem, donde est incorporado el hierro (cada hemoglobina tiene 4 grupos hem y cuatro cadenas de globina). En los hemates normales del adulto, la hemoglobina A (alfa2-beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (alfa2-delta2) y menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2).

METABOLISMO DEL ERITROCITO.La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por el hemate. Esta se utiliza para:

Va glucoltica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glu-cosa hasta lactato, producindose dos moles de ATP por cada mol de glucosa. Se metabolizan en esta va alrededor de un 80-90% de glucosa.

Va de la hexosa monofosfato. Por la que se mantiene el gluta-tion reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglo-bina y la membrana celular de la oxidacin. El 10% de la glucosa se metaboliza en esta va.

El hemate tiene unos requerimientos metablicos bastante modestos dirigidos a hacer funcionar la Na+/K+ ATPasa, manteni-miento y reparacin de la membrana, as como de su exibilidad,y mantenimiento de los tomos del hierro en forma reducida para evitar la formacin de metahemoglobina.

ERITROCATERESIS.Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 120 das. Es posible que su muerte siolgica se deba a una alteracin de lamembrana, en concreto su exibilidad, que les impide atravesarlos estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, ade-ms de eliminar los eritrocitos defectuosos tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hemates normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis extramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacin de la circulacin portal (MIR 95-96F, 94).

Catabolismo de la hemoglobina. Tras la eliminacin del hemate, la hemoglobina que stos contienen es fagocitada rpi-damente por los macrfagos (principalmente del hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados por digestin proteoltica, el grupo hem es catabolizado por un sistema oxidante microsmico, y el anillo de porrina se convier-te en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina (protena de depsito que se encuentra principalmente en el hgado y en la mdula sea), y desde all puede ser transportado a la mdula por la transferrina segn las necesidades del organismo. (MIR 98-99, 214; MIR 96-97F, 227).

1.2. Concepto de anemia.

Se dene la anemia por la disminucin de la masa eritrocitaria.En la prctica clnica hablamos de anemia cuando se produce una disminucin del volumen de hemates medido en el hemograma mediante el nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, la concentracin de hemoglobina.

En el enfermo anmico se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el aumento de temperatura, disminuye la anidad de la hemoglobinapor el O2 (desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha).

1.3. Evaluacin del enfermo con anemia.

En el estudio del enfermo anmico, existen tres parmetros bsicos que ayudan en el diagnstico diferencial.

1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (VCM). Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcti-cas (100 micras cbicas).

Anemias microcticas. En general, las anemias microcticas se suelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hemate se encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (croma). Ya que la hemoglobina est constituida por una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento hem, las enfermedades en las que se produce alteracin de alguno de estos componentes, en general presentan un tamao pequeo. La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia, pero la anemia de enfermedad crnica, a pesar de que habitualmente es normoctica, puede ser microctica, al igual que las talasemias, las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por plomo (MIR 95-96, 86).

Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denomina-da anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro (esta anemia ocasionalmente puede ser microctica).

Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas son megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macro-citosis, tamao grande del hemate, con el de megaloblastosis, tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula sea. Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica. Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia de mdula sea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopata crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias siderobls-ticas adquiridas pueden tener un tamao grande del hemate. Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puesto que los reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina que los contabiliza no lo discrimina.

Figura 1. Dacriocitos o hemates en lgrima en cuadro de mieloptisis.

2. RETICULOCITOS. Los reticulocitos son hemates jvenes. Su presencia en la sangre perifrica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulocitos en referencia al total de hemates en sangre perifrica es del 1% al 2%. Una medida ms exacta de la produccin de clulas rojas por la mdula sea se obtiene mediante el ndice reticulocita-rio corregido (IC = % reticulocitos x (Hcto. paciente/Hematocrito normal)/2, cuyo valor es igual a 1. Las anemias que presentan ele-vacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemlisis o el sangrado agudo (MIR 00-01, 107). Las anemias que no elevan el nmero de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es la aplasia medular. En general, un nmero no elevado de reticulocitos

Juan MachucaResaltado







Juan MachucaResaltadoFerritina: Deposito de Fe en el Hgado y en la Mdula sea.

Juan MachucaResaltadoTransferrina: Proteina que trasporta el Fe.












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suele traducir una enfermedad de la propia mdula sea o bien un trastorno carencial, que impide que la mdula sea sea capaz de formar clulas sanguneas. En este sentido, una excepcin sera la invasin de la mdula sea por metstasis (anemia mieloptsica), en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesar de presentar la mdula sea una enfermedad.

Tabla 1. VCM en diferentes enfermedades.

VCM VCM Normal VCM Ferropenia Enf. crnica MegaloblsticasEnf. crnica (a veces) Hemlisis HipotiroidismoSideroblsticas (salvo AplasiaUremia reticulocitosis) MielodisplasiaTalasemias Mixedema Hepatopata crnica (a veces) Reticulocitosis.

(MIR 96-97F, 129)

3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA. Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, no solamente de la serie roja, sino del resto de las otras series.

Figura 2. Dianocitos.

Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y su correlacin con algunas enfermedades: Rouleaux - disproteinemias, como por ejemplo el mieloma

mltiple. Hemates en espuela - insuciencia renal. Dacriocitos o hemates en lgrima - mieloptisis. Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hemate) - mie-

lodisplasia. Dianocitos - ictericia obstructiva y hemoglobinopatas. Punteado baslo prominente - intoxicacin por plomo o ane-

mias sideroblsticas, talasemias.

Figura 4. Esquistocitos o hemates fragmentados.

Policromatlos - hemlisis. Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la he-

moglobina) - hemlisis por oxidantes en deciencia de glucosa6 fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomi-zados.

Esquistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumti-ca.

Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo (MIR 02-03, 71).

Hemates normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (espinocitos)

Esquistocitos Esferocitos, eliptocitos Estomatocitos, anisocitos Pilas de monedas (rouleaux)

Equinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basfilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howell-Jolly

Figura 3. Diferentes tipos de clulas sanguneas.


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TEMA 2. APLASIA DE MDULA SEA.

2.1. Concepto.

La aplasia es una enfermedad de la mdula sea que se caracteriza por la presencia de una disminucin del tejido hematopoytico en ausencia de tumor, brosis u otros procesos como granulomas en lamdula sea, y se acompaa de disminucin de clulas sanguneas en la sangre perifrica (una, dos o las tres series).

Desde el punto de vista prctico, hay que sospechar aplasia de mdula sea ante un enfermo con pancitopenia y disminucin del nmero de reticulocitos en sangre perifrica. La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnstico de aplasia, y debera orientarnos hacia otras patologas como la hepatopata grave, tricoleucemia, mielobrosis con metaplasia mieloide, poli-citemia vera en fase gastada, enfermedad de kala-azar, enfermedad de Gaucher, sndrome de Banti.

El diagnstico se conrma observando hipocelularidad en lamdula sea.

CRITERIOS DE SEVERIDAD DE LA APLASIA.Se considera anemia aplsica severa cuando la hipocelularidad de la mdula sea es inferior al 25% de la celularidad total hematopo-ytica normal, y adems existen dos de los siguientes parmetros: disminucin de neutrlos por debajo de 500 por milmetro cbico,trombopenia inferior a 20.000 por milmetro cbico o disminucin de reticulocitos por debajo del 1% (corregidos por el hematocrito).

2.2. Etiologa.

1. APLASIAS CONGNITAS.Anemia de Fanconi. Suele ser una enfermedad que se maniesta

en la infancia entre los 5 y 10 aos de edad. Se caracteriza por la presencia de anomalas cromosmicas en los linfocitos de sangre perifrica o las clulas de mdula sea. Se trata de un trastorno hereditario con carcter autosmico recesivo. Adems de la ane-mia, los nios con aplasia de Fanconi presentan malformaciones varias, fundamentalmente cutneas (manchas caf con leche) y seas (hipoplasia del pulgar y malformacin del radio). Malforma-ciones menos frecuentes seran las renales, oculares, microcefalia, sordera o retraso mental.

Disqueratosis Congnita. Es una enfermedad mucho ms in-frecuente que la anemia de Fanconi y que tiene una transmisin ligada al cromosoma X. Tambin presenta alteraciones cutneas asociadas.

Aplasias Selectivas Congnitas. Se denomina aplasia selectiva a la lesin de la mdula sea que afecta a una sola serie hematopoy-tica. La aplasia selectiva o aplasia pura de clulas rojas, denominada tambin eritroblastopenia, es el sndrome de Diamond-Blackfan. Las eritroblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reti-culocitos en la sangre perifrica. Las agranulocitosis congnitas o aplasias puras de serie blanca seran el sndrome de Schwachman, que se acompaa de insuciencia exocrina del pncreas, y el sn-drome de Kostmann. La aplasia pura de los megacariocitos recibe el nombre de trombocitopenia amegacarioctica.

2. APLASIAS ADQUIRIDAS. La mayora de las aplasias adquiridas (hasta el 50% de los casos) son de causa desconocida o idiopticas. Otras causas seran (MIR 94-95, 208): Frmacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas,

antidiabticos orales, hidantonas, pirazolonas, quinidina, antitiroideos, quimioterpicos.

Txicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, in-secticidas, pegamentos.

Radiacin. Virus: aplasias durante la infeccin vrica o despus se han ob-

jetivado en las infecciones por virus de hepatitis, herpes virus, togavirus, rubola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona crisis aplsicas en enfermos con procesos hemolticos).

Eritroblastopenia Selectiva Adquirida. En el 30% de los casos se encuentra ligada a un timoma (pero slo el 5% de los timomas presentan eritroblastopenia asociada). La mayora de los casos son mujeres de edad media, en la variante del tumor denominado fuso-

celular. No siempre se produce la curacin de la eritroblastopenia tras la extirpacin del timoma.

2.3. Patogenia de la aplasia.

Existen tres hiptesis para explicar la lesin medular en la aplasia:1) Defecto intrnseco de las clulas germinales de la mdula

sea.2) Defecto del denominado microambiente de la mdula sea

(tejido vascular y conectivo de soporte).3) Anomalas en la regulacin inmunolgica (humoral y/o celular)

de la hemopoyesis.

2.4. Clnica (MIR 02-03, 66).

Los enfermos con aplasia presentan manifestaciones clnicas derivadas de la disminucin de las clulas sanguneas de las tres series hematopoyticas. As pues, clnicamente presentan sndrome anmico, infecciones de repeticin como consecuencia de la neu-tropenia y fenmenos hemorrgicos por la trombopenia.

Si bien desde el punto de vista prctico conviene pensar en aplasia cuando un enfermo presenta pancitopenia, la pancitopenia puede ocurrir en enfermedades distintas de la aplasia, tales como la anemia megaloblstica, hemoglobinuria paroxstica nocturna, sndromes mielodisplsicos o incluso leucemias agudas. Por eso, en el diagnstico diferencial de todas las pancitopenias es fundamental el estudio de mdula sea (MIR 99-00F, 127).

2.5. Tratamiento.

El tratamiento de eleccin de la aplasia severa es el trasplante de progenitores hematopoyticos, que consigue curaciones en el 80% de los casos. El problema suele ser que una proporcin importante de enfermos con aplasia presentan edades avanzadas, en las cuales ya no se realiza trasplante de mdula (en general, por encima de los 50 aos de edad).

Como otros tratamientos alternativos: Globulina antilinfocitaria o antitimoctica, que ocasiona un 50%

de respuestas. Esteroides en dosis altas. Citostticos como la ciclofosfamida. Ciclosporina. Andrgenos en el caso de aplasias leves (como efectos secun-

darios ictericia colestsica y hepatocarcinoma). Como tratamiento sustitutivo en todos los casos, transfusiones.

El tratamiento del parvovirus B 19 suele ser gammaglobulina intravenosa.

Factores de crecimiento hematopoytico.

TEMA 3. ANEMIA MIELOPTSICA.

3.1. Concepto y diagnstico.

Se denomina mieloptisis a la ocupacin de la mdula sea por cualquier proceso patolgico que distorsiona la arquitectura normal de dicha mdula. Este trastorno produce la salida hacia la sangre perifrica de clulas inmaduras (normoblastos y reticulocitos entre las clulas rojas, cayados, mielocitos y metamielocitos entre las clulas blancas y plaquetas gigantes). La presencia de estas clulas inmaduras en la sangre perifrica se conoce con el nombre de reaccin leucoeritroblstica. La mieloptisis no es la nica causa de reaccin leucoeritroblstica, ya que puede verse tambin en procesos como la hemorragia aguda, hipoxemia brusca, hemlisis crnica severa. Lo que s es caracterstico de la mieloptisis es la asociacin de reaccin leucoeritroblstica y dacriocitos o clulas en lgrima. Tambin pueden verse poiquilocitos y clulas rojas con ocasional punteado baslo.

3.2. Etiologa.

La causa habitual de la mieloptisis suelen ser las micrometstasis de carcinoma en la mdula sea (MIR 94-95, 210). Otras causas pueden ser la inltracin neoplsica de la propia mdula por pro-cesos malignos hematolgicos como los linfomas o las leucemias,

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mielobrosis primaria o secundaria, procesos inamatorios comolas vasculitis o las granulomatosis y anomalas metablicas como enfermedades de almacenamiento y osteopetrosis.

TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA.

La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia. No todos los enfermos con ferropenia llegan a desarrollar anemia, considern-dose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas la pueden presentar.

4.1. Metabolismo del hierro.

El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 mi-ligramos por Kg de peso en el varn y 35 a 40 en la mujer. El hierro forma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos.

La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como consecuencia de la descamacin de las clulas del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incrementa.

La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligra-mos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La absorcin de hierro se incrementa en forma hmica (MIR 00-01, 110) y por la accin del cido gstrico (MIR 01-02, 117), cido ascrbico y citrato y disminu-ye por los tatos y cereales de la dieta (MIR 03-04 159).

Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a travs de la transferrina en forma frrica (la absorcin se realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que una de cada tres molculas de transferrina est capacitada para transportar hierro en un momento determinado. Una mnima cantidad se transporta en plasma por la accin de la ferritina, que presenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro del organismo.

A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la proto-porrina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza parala hematopoyesis queda en forma de depsito en los macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina.

Figura 5. Metabolismo del hierro.

4.2. Etiopatogenia.

1) Disminucin de aporte de hierro: dieta inadecuada.2) Disminucin de absorcin: aclorhidria (MIR 99-00F, 125), ciruga

gstrica, enfermedad celaca.3) Incremento de prdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado

crnico (es la causa ms frecuente en el varn). Menstruacin y prdidas ginecolgicas (es la causa habitual en las mujeres).

4.3. Clnica.

1) Sndrome anmico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones, mareos, cefalea, disnea.

2) Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular, glositis, ocena (atroa crnica de la mucosa nasal), coiloniquia

Tabla 2. Diagnstico diferencial de las anemias.

AINEPORREF SONROTSARTAIMENA SOCINRCAIMENA

ACITSLBOREDISAIMESALATOGSAR

ATEBAIMESALATOGSAR

AFLA

SETAMEH( 51,4 - 9,4 01* 6 mm/ 3) N N

ANIBOLGOMEHld/gm81-31H()ld/gm61-21M

N N

)ld/g051-05(OCIRSORREIH N N

)l/g002-05(ANITIRREF N N

AESALUDMNEORREIH

)CBIT(ANIRREFSNART)ld/g073-052( N N N

NICARUTAS)%05-03(ANIRREFSNART N N N

ERBILANIRIFROPOTORP)ld/g05-03(AIRATICORTIRE N N N

AANIBOLGOMEH 2 )%2( N

HDI N N N

)%333(MCHC)rgp223(MCH

N N

N N

N

N

MCV)lf001-08(

sisoticorciM N N

sisoticorciM

sisoticorciM





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o uas en cuchara, disfagia (sndrome de Plummer-Vinson, tam-bin llamado de Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presencia de membranas hipofarngeas y esofgicas), neuralgias y pareste-sias, ocasionalmente hipertensin intracraneal benigna.

4.4. Diagnstico.

La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente micro-ctica (disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM, CHCM).

Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminucin de sideremia, incremento de la concentracin de transferrina del suero (tambin denominada capacidad ligadora de hierro) y dismi-nucin de la saturacin de transferrina, adems de una disminucin de la ferritina srica y de la Hb A2. El descenso de la ferritina srica es la primera alteracin analtica que aparece y el mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, despus de la biopsia de mdula sea (MIR 97-98, 90; MIR 97-98, 97; MIR 95-96F, 246).

Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis).

Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son: protoporrina libre del hemate, que se encuentra incrementadacomo consecuencia de un exceso relativo de protoporrina al des-cender el hierro y, la IDH, que se encuentra incrementada (ndice de distribucin de hemates, que es una medida de la anisocitosis o variacin del tamao de los hemates). La IDH se encuentra in-crementada en la ferropenia, a diferencia de la talasemia, donde su valor es normal. Aunque no es habitual la necesidad de realizar estudio de mdula sea en la ferropenia, en caso de realizarse encontraramos una disminucin o ausencia de los depsitos de hierro. Adems del diagnstico de ferropenia, es necesaria la reali-zacin del diagnstico etiolgico, que, como ya se ha comentado, suele ser la prdida crnica de sangre en aparato genital femenino o tubo digestivo.

4.5. Tratamiento.

Administracin de hierro oral, 100-200 mg/da en forma de sal ferro-sa (para facilitar su absorcin) (MIR 97-98, 98). Esta administracin de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos de hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 meses despus de corregir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producir molestias gstricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente a los 10 das de tratamiento, la normalizacin de la hemoglobina suele aparecer hacia los dos meses.

En casos excepcionales es precisa la administracin de hierro parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin oral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin por va oral o la enfermedad inamatoria intestinal o enfermedad ce-laca (MIR 99-00, 18).

TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO.

Dicha anemia es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la ferropenia.

Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica, pero en ocasiones puede ser microctica e hipocroma, estable-cindose entonces la necesidad del diagnstico diferencial con la anemia ferropnica.

5.1. Patogenia.

Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfer-medades crnicas, consiste en una disminucin de la utilizacin del hierro de los macrfagos de depsito, el cual no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionndose como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una falta de utilizacin del hierro por los precursores eritroides.

Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades sera una disminucin de la vida media del hemate

y una inadecuada respuesta de la mdula sea, como consecuencia de una disminucin de la eritropoyesis por la accin de sustancias producidas en situaciones de enfermedades crnicas, tales como el interfern y el factor de necrosis tumoral.

5.2. Diagnstico.

Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnica existe hiposideremia.

A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una dismi-nucin de la concentracin de transferrina y una saturacin de transferrina que puede ser normal o disminuida (MIR 96-97, 37; MIR 94-95, 209).

Si hiciramos un estudio de mdula sea, encontraramos un incremento del hierro de depsito.

Esto tambin puede ponerse de maniesto mediante la de-terminacin de ferritina srica, que se encuentra incrementada, a diferencia de la ferropenia (MIR 02-03, 70; MIR 97-98F, 222).

Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipocrmica?Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dicho tipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo lugar, la anemia de enfermedad crnica.

Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin del IDH es sugestiva de ferropenia.

Tabla 3. Ferropenia y enfermedad de trastornos crnicos.

Ferropenia Enf. crnica

VCM N o Sideremia C. transferrina N o Saturacin (puede ser N)Ferritina srica

A continuacin deberan solicitarse pruebas de laboratorio, tales como sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierro srico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos pro-cesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugiere ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina srica incrementada sugiere anemia de enfermedad crnica.

En ltimo caso, el estudio de la mdula sea servira para di-ferenciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en la anemia de enfermedad crnica y disminuido en la ferropenia) (MIR 99-00, 24; MIR 99-00F, 132).

5.3. Tratamiento.

Debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inamatorios,infecciones crnicas, procesos tumorales).

A pesar de la hiposideremia, en esta enfermedad no debe ad-ministrarse hierro, ya que el problema no reside en la ausencia de hierro, sino en una mala utilizacin del mismo.

TEMA 6. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS.

6.1. Concepto y caracteres generales.

Las anemias megaloblsticas, causadas por deciencia de folatoo vitamina B12, tienen en comn una alteracin en la sntesis del ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12, participan en una reaccin necesaria para la sntesis de dicho ADN, que consiste en la formacin de timidilato a partir de uridilato.

A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce un retardo en la divisin celular, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos de las anemias megalo-blsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica (MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta tambin a otras series hematolgicas, es frecuente la pancitopenia.

En la mdula sea de la anemias megaloblsticas, adems de un crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, se produce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuen-






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cia del retardo en la divisin celular. Tambin puede ocasionarse la destruccin intramedular de las clulas hematopoyticas (situacin de eritropoyesis inecaz). La sangre perifrica se caracteriza por he-mates de gran tamao (macroovalocitos, con un aumento de VCM y tambin del HCM), neutrlos hipersegmentados y reticulocitosno aumentados (MIR 04-05, 109).

Figura 6. Anemia megaloblstica: macroovalocitos y neutrfilos hipersegmentados.

Entre las alteraciones bioqumicas, es muy caracterstica de las anemias megaloblsticas la elevacin de LDH srica, al igual que en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin de las clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis inecaz)(MIR 94-95, 216).

Una de las caractersticas ms tiles en el diagnstico de las anemias megaloblsticas es la presencia de neutrlos hiperseg-mentados (MIR 98-99, 117). Sin embargo, hay que tener en cuenta que dicha alteracin desaparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento.

6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B12.

METABOLISMO. La vitamina B12, tambin denominada cobalamina por presentar cobalto en su molcula, aparece en alimentos de origen animal.

Los almacenes de vitamina B12 se sitan fundamentalmente en el hgado, y su nivel es tan elevado que la deciencia tarda aos enproducirse.

Mediante la accin de los jugos gstricos, se produce una liberacin de la cobalamina de las protenas del alimento. A conti-nuacin, la vitamina B12 se une al factor intrnseco (elaborado por las clulas parietales gstricas), que va a transportar a la vitamina B12 a lo largo del todo el intestino delgado hasta el leon terminal, donde, a partir de receptores especcos, se produce la absorcinde la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre la vitamina B12 est unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal protena de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero pre-senta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hgado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrlos)transporta la mayor parte de la vitamina B12 circulante como con-secuencia de su mayor vida media.

ETIOLOGA. 1) Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.2) Disminucin de la absorcin.

- Deciencia de factor intrnseco: gastrectoma (MIR 98-99F, 126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa o enfermedad de Biermer (de la que se hablar posteriormente).

- Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal.- Infestacin por bacterias o parsitos (sndrome de sobre-

crecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum).- Deciencia de receptores ileales para factor intrnseco (sn-

drome de Imerslund).- Alteraciones pancreticas.- Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina).

3) Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B12 de almacn mediante el xido nitroso de la anestesia.

La causa habitual de deciencia de cobalamina es la anemiaperniciosa.

La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparece en edades avanzadas, en razas nrdicas y que presenta agrupacin familiar. El trastorno consiste en una gastritis crnica atrca (MIR 97-98F, 226), que ocasiona destruccin de las clulas parietales gs-tricas, lo que produce disminucin del factor intrnseco, y como consecuencia, carencia de absorcin de vitamina B12. Se trata de un proceso autoinmune, objetivndose en el suero del enfermo anti-cuerpos contra clulas parietales y contra el factor intrnseco (ms especcos). Por ello se asocia a otros trastornos autoinmunes, sobretodo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo cual es necesario el seguimiento del enfermo para diagnstico precoz de cncer gstrico.

Debe tenerse en cuenta que por la destruccin de las clulas parietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionar una disminucin de la absorcin del hierro de los alimentos.

En su diagnstico se utiliza la prueba de Schilling. Dicha prueba consta de varias partes:

Figura 7. Test de Schilling.

DIAGNSTICO DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin sri-ca de vitamina B12, aunque no siempre est disminuida (MIR 00-01, 112). Se puede observar tambin un incremento en la eliminacin urinaria de metilmalnico (que no se objetiva en la deciencia defolato) (MIR 00-01F, 111), al igual que los niveles sricos de dicha sustancia y homocistena (MIR 99-00F, 131).

CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA.Adems de las citadas alteraciones hematolgicas, que afectan no solamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hemato-poyticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones diges-tivas (glositis atrca de Hunter y malabsorcin por afectacin dela mucosa intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas por alteracin en la mielinizacin, ya que la vitamina B12 participa en la formacin de una sustancia imprescindible para la formacin de mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurolgicas ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracte-rstica es la denominada degeneracin combinada subaguda me-

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dular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por alteracin de la sensibilidad vibratoria (MIR 96-97F, 127) y propioceptiva. En fases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre la deciencia de cobalamina en personas con demencia, ya que,tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada por hipotiroidismo).

Cuando hay deciencia de cobalamina, la mdula sea y el siste-ma nervioso compiten entre s para aprovechar la escasa vitamina. Por ello, caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no siempre se presentan con alteraciones hematolgicas (MIR 01-02, 116; MIR 00-01F, 109), e incluso los trastornos neurolgicos ms graves se suelen ver en enfermos con anemias poco importantes (MIR 99-00, 25).

TRATAMIENTO.Administracin de vitamina B12, parenteral en el caso de la anemia perniciosa donde debe ser de por vida (MIR 95-96, 85). Se produ-ce una respuesta reticulocitaria rpida al cuarto o quinto da. Es aconsejable la administracin de cido flico, ya que la decienciade cobalamina ocasiona a su vez un dcit intracelular de folato.Imprescindible seguir la eventual transformacin de la gastritis crnica de la anemia perniciosa en carcinoma gstrico.

6.3. Anemia por deficiencia de folato.

Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.

METABOLISMO DEL FOLATO.El cido flico, tambin denominado pteroil monoglutmico, es una forma inactiva que precisa activarse por la accin de las folato reductasas del organismo, para transformarse en la forma activa, tambin denominada cido tetrahidroflico o cido folnico.

El cido flico aparece no solamente en productos crnicos, sino tambin en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos.

Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se deposita en el hgado (las reservas de folato hepticas son tiles solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B12 que pueden tardar hasta tres a seis aos en agotarse).

ETIOLOGA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO.1) Disminucin de aporte: desnutricin, etilismo (MIR 95-96F, 244). 2) Disminucin de absorcin: enteropatas y frmacos (anticon-

vulsivantes y anticonceptivos).3) Aumento de consumo: embarazo, infancia, hemopoyesis hipe-

ractiva, hipertiroidismo. 4) Activacin bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de

la folato reductasa: metotrexate, trimetoprim, hidantonas, barbitricos, triamterene.

5) Incremento de prdidas: la enteropata pierde protenas, hemo-dilisis, hepatopata crnica.

CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. La misma que la deciencia de cobalamina, sin trastornos neu-rolgicos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis de mielina.

DIAGNSTICO. Determinacin de folato srico, o mejor, intraeritrocitario.

TRATAMIENTO. Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemia por alteracin en las folato reductasas, debe administrarse cido folnico.

Se aconseja administrar cido flico a los enfermos con proce-sos hemolticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiperconsumo de cido flico y puede ocasionarse una deciencia de dicho cido (crisis megaloblstica).

Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica?En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia me-galoblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica.

Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como la hipersegmentacin de los neutrlos o los macroovalocitos.

Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B12 y cido flico, y en ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula sea para el diagnstico denitivo.

TEMA 7. ANEMIAS HEMOLTICAS.

7.1. Generalidades.

Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruc-cin de hemates es superior a la velocidad de regeneracin medular, sobreviene la anemia.

Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un de-fecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se clasicanlas anemias en anemias hemolticas de causa intracorpuscular o ex-tracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna (MIR 94-95, 213). Asimismo se pueden clasicar las anemiashemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravascular aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar pre-dominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destruccin de hemates se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, la liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce una disminucin de una protena srica denominada haptoglobina, que es la protena a la que se une la hemoglobina liberada, producindose una disminucin de la haptoglobina libre (MIR 94-95, 23). El pig-mento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra protena transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis intravas-cular es severa se produce un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al glomrulo renal puede ltrarse en el mismo y aparecer en la orina. Pordicho motivo, la presencia de hemoglobinuria traduce siempre una hemlisis de predominio intravascular y adems de caractersticas severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta ya que esta no puede ltrarse en el rin.

Como compensacin a la destruccin de hemates se produce una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica(MIR 97-98F, 227).

Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se sue-len caracterizar por la trada anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia.

7.2. Anemias hemolticas congnitas.

Se reconocen tres tipos. 1) Defectos de membrana del hemate.2) Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.3) Trastorno de la hemoglobina.

1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE. La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa, que tiene como nalidad el aislamiento del hemate e impedir lapermeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipdica se encuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como nali-dad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la adaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas de la microcirculacin. Entre las protenas de membrana del hemate, la ms importante recibe el nombre de espectrina.

Esferocitosis Hereditaria o Enfermedad de Minkowski-Chauffard. Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente (MIR 99-00F, 126).

Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada espectrina, que ocasiona una falta de jacin adecuada de lpidosa la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn del hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de capaci-dad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a los sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados en dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin.

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Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con mani-festaciones variables, desde las personas asintomticas hasta perso-nas con grave anemia hemoltica congnita. Como en la mayor parte de las anemias hemolticas, suele haber ictericia y esplenomegalia asociada a la anemia (MIR 97-98F, 221). En situaciones especiales se puede producir un agravamiento de la hemlisis (crisis hemol-ticas), generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que producen una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Los enfermos con procesos hemolticos crnicos pueden tener tambin un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el parvo-virus B 19, y tambin lo que se denomina crisis megaloblstica, que consiste en una sobreutilizacin de cido flico como consecuencia de la hiperplasia medular.

Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemlisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis mltiple, miocardiopata y lceras maleolares.

Figura 8. Patogenia de la esferocitosis.

DIAGNSTICO.Adems de las caractersticas generales citadas en las generali-dades de anemias hemolticas (elevacin de LDH srica y bilirru-bina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatlos ensangre perifrica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no son patognomnicos de esta enfermedad, ya que tambin pueden objetivarse en las anemias inmunohemolticas. S es caracterstico de esta enfermedad que los esferocitos presen-ten un aumento de la CHCM, ya que la prdida de membrana del hemate ocasiona una disminucin de la supercie del mismo, ydado que no existe trastorno en la formacin de hemoglobina, la concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentra incrementada (esta es una anemia donde caractersticamente, a pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada).

El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos). Una prueba caracterstica de esta enfermedad es la denominada prueba de hemlisis osmtica, que consiste en colocar los hemates del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cmo se produce la hemlisis por la alteracin de la permeabilidad citada de la mem-brana del hemate. Esta hemlisis osmtica se previene adminis-trando glucosa al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas por enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.

Figura 9. Microesferocitosis.

TRATAMIENTO. En casos en los que exista hemlisis signicativa o anemia importantese debe realizar esplenectoma (MIR 94-95, 207), que se aconseja re-trasar hasta los 5 6 aos de edad, y siempre realizando previamente vacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfer-medad, pero s disminuye la hemlisis y puede hacer desaparecer la anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas.

OTROS TRASTORNOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATE.Eliptocitosis Hereditaria. Se trata de un trastorno autosmico

dominante, ms frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habitualmente no produce manifestaciones clnicas. Consiste en un defecto de la espectrina, que ocasiona una forma elptica anormal del hemate, pero no se acompaa de fragilidad osmtica.

Xerocitosis. Consiste en una forma de hemlisis en donde existe una deshidratacin del hemate como consecuencia de la prdida de potasio y agua. La hemlisis suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos (como por ejemplo, la natacin).

Estomatocitosis o Hidrocitosis. Es un trastorno parecido a la esfe-rocitosis hereditaria, pero mucho ms raro, en el que existe tambin un trastorno en la espectrina y en la permeabilidad en la membrana, con lo que los hemates se destruyen tambin en el bazo.

2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATE.

El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Adems, por este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidacin del hierro ferroso de la hemo-globina (el hierro frrico de la hemoglobina o metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxgeno). Adems, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la anidad de la hemog-lobina por el oxgeno, con lo cual el hemate cede adecuadamente el oxgeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado de las hexosas-monofosfato, se consigue un mnimo de energa para el metabolis-mo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin de NADPH, cuya nalidad es reducir el glutation, el cual a su vez evita laoxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacin de los grupos sulfhidrilo produce tambin metahemoglobina, que precipita en el interior del hemate ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascular por lesin de la membrana del hemate).

A. TRASTORNOS DE LA VA HEXOSA-MONOFOSFATO.Deciencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa

ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite mediante herencia ligada al cromosoma X (MIR 00-01F, 118).

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Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensada hasta pro-cesos hemolticos neonatales severos. En situaciones especiales, se puede producir un incremento de la hemlisis (crisis hemoltica), que generalmente son secundarias a infecciones. Otros factores produc-tores de crisis hemolticas son las situaciones de acidosis, la ebre, elfavismo (ingestin o inhalacin del polen de habas (MIR 94-95, 97), guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofu-rantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K.

En el diagnstico, aparte de todas las alteraciones generales de los procesos hemolticos, debe realizarse una dosicacin enzimti-ca en el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosica-cin no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa.

B. TRASTORNOS DE LA VA GLUCOLTICA.Deciencia de Piruvato-Quinasa. Constituye la causa ms fre-

cuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica (90% de los casos de hemlisis de dicho grupo). Su frecuencia es aproximada-mente la dcima parte de la deciencia de glucosa 6 fosfato deshi-drogenasa, y es un trastorno que se transmite de forma autosmica recesiva. No tiene peculiaridades especcas.

C. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS NUCLETIDOS.Conviene recordar dos trastornos. La deciencia de pirimidin-5-nucleotidasa, ya que la ausencia de este enzima evita la destruccin del ARN degenerado, lo que ocasiona una precipitacin del mismo que da lugar a un punteado baslo similar al del saturnismo. Otroproceso es el exceso de accin de un enzima denominado adeno-sindeaminasa, que ocasiona una disminucin de la formacin de ATP del hemate.

3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA.La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas glo-bina y cuatro ncleos de hem. En el hemate adulto el 97% de la hemoglobina est constituida por la denominada hemoglobina A1 formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2), un 2% est formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1% de hemoglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa se encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11.

Tabla 4. Hemoglobina en las talasemias y .

Talasemia ALFA BETA 4 (H) A1 4 (ART) A2 y F (MIR 96-97F, 126)

Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos motivado por defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias) y otro por formacin de cadenas de globina anormales (hemoglo-binopatas propiamente dichas).

A. DEFECTOS DE LA SNTESIS DE GLOBINA. TALASEMIAS.La disminucin de sntesis de cadenas beta (beta talasemias) es ms frecuente en el rea mediterrnea (y por tanto en nuestro medio), Oriente prximo y frica, mientras que la disminucin de sntesis de cadenas alfa (alfa talasemias) es ms frecuente en Asia.

En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosa-mente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una hemlisis, adems de eritropoyesis inecaz.

La herencia es autosmica recesiva (MIR 96-97, 36; MIR 94-95, 211).

Betatalasemias. Segn la gravedad clnica y la forma gentica, se reconocen dos tipos de betatalasemias. a) Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota. La gran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un descen-so importante de sntesis de hemoglobina A1, con un consiguiente aumento de la formacin de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La

grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de mdula sea, originando malformaciones seas en el nio, tales como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de crneo, como crneo en cepillo, alteracin de la neumatizacin de los senos y mala colocacin dentaria.

Figura 10. Talasemia: crneo en cepillo.

A su vez, la disminucin de cadena beta ocasiona un aumento de hemoglobina fetal, que presenta una mayor anidad por el oxgeno,con lo cual existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los tejidos, y por tanto hipoxia tisular crnica, que incrementa la formacin de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasia medular y un aumento de absorcin de hierro, con la consiguiente hemosiderosis secundaria.

Adems de la anemia hemoltica, los enfermos presentan organomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesple-nomegalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria se producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulas endocrinas y sobre todo, del corazn, causante fundamental del mal pronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios.

El diagnstico debe sospecharse en un enfermo con hemlisis congnita severa, microcitosis e hipocroma. Se conrma medianteelectroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglo-bina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F.

Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas de las betatalasemias no aparecen en el recin nacido sino hasta los 6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el dcit de cadenasbeta impide su sustitucin.

El tratamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe ser el trasplante de mdula sea, ya que se trata de una enfermedad gentica.

En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de mdula, la esplenectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad.

Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones sanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones seas al disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la eritropoye-tina. Deben administrarse con un quelante del hierro tal como la desferroxamina, para evitar la sobrecarga de hierro.

No existen frmacos que incrementen la formacin de cadena beta, pero se ha observado que los hemates en los que existe mayor cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media ms pro-longada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la sntesis de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato, la 5-azacitidina y la hidroxiurea.

b) Talasemia Minor o Rasgo Talasmico (Heterocigotos Simples). Estas personas no presentan prcticamente anemia ni sintoma-tologa, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe sospecharse un rasgo talasmico en un enfermo que presenta

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microcitosis importante con un nmero normal o ligeramente incrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobre todo el VCM, son el mejor mtodo de screening en estas personas) (MIR 97-98F, 219; MIR 96-97, 32). Un rasgo diferencial con la ferropenia es que, en estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferro-penia, en donde est disminuida. Tambin se detecta un aumento ligero de hemoglobina A2 (MIR 01-02, 144; MIR 95-96F, 243).

Alfa Talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras en nuestro medio.

Su gravedad clnica tambin es variable, al igual que las beta-talasemias, variando desde formas congnitas graves hasta rasgos asintomticos.

La disminucin de sntesis de cadena alfa produce una for-macin de tetrmeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) y tetrmeros de cadena beta (hemoglobina H).

B. DEFECTOS ESTRUCTURALES DE LA HEMOGLOBINA. HEMOGLOBINOPATAS.Son trastornos genticos en los que por mutacin se ocasiona una formacin de cadenas anormales de globina, que tiene una funcin defectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en el interior del hemate, ocasionando su destruccin.

Hemoglobinopata S, Anemia de Clulas Falciformes o Drepa-nocitosis. Consiste en una sustitucin en la cadena beta de cido glutmico en la posicin 6 por una molcula de valina.

La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas (rasgo falciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobina S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una polimeri-zacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior del hemate, adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula falciforme). Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea ocasionando las de-nominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de rganos mltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Adems, la alteracin de la deformabilidad del hemate ocasiona la destruccin del mismo, y por tanto su hemlisis intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes, fundamentalmente en la mdula renal, ya que por ser un medio hipertnico, se produce extraccin de agua del hemate e infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se recono-cen mediante la aparicin de isostenuria. Otros rganos en los que con frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmn, rin, piel, (lceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repeticin va perdiendo su funcin, ocasionndose un hipoesplenismo, tambin denominado autoesplenectoma, que fa-vorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en estos nios. Los infartos seos pueden sobreinfectarse, y es tpica la infeccin por Salmonella (MIR 97-98, 238).

Figura 11. Drepanocitosis: infarto seo.

El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis de hemoglobinas.

El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamental realizar analgesia e hidratacin (los hemates, al perder agua, facilitan la falciformacin). Debe hacerse vacunacin contra grmenes en-capsulados, y a diferencia de otras formas de hemlisis congnitas, la esplenectoma no tiene valor (de hecho, hay hipofuncin esplnica).

Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglo-bina fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobina S. En este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina, citarabina o hidroxiurea producen una disminucin de la hemlisis y de las crisis vasooclusivas. El trasplante de precursores hemato-poyticos se realiza en casos graves.

Otras Hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde, por mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que causan he-mlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes.

Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en he-moglobinas con un exceso de anidad por el oxgeno, lo que oca-siona una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento de eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curio-samente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anemia sino por poliglobulia.

7.3. Anemias hemolticas adquiridas.

1. HIPERESPLENISMO. Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la des-truccin de clulas hematolgicas en el bazo.

2. HEMLISIS QUMICA.Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios producen lesin directa de membrana del hemate con la consiguiente he-mlisis.

3. ALTERACIONES METABLICAS.Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos plasmticos.

Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas se produce un aumento de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis. Una de estas variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve, que aparece en enfermos con hepatopatas alcohlicas.

4. PARASITOSIS.Malaria, babesiosis, bartonelosis.

5. TRAUMA ERITROCITARIO.Existen varias formas clnicas. a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemlisis intravascu-

lar como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha).

b) Patologa cardiovascular: estenosis o insuciencia artica, by-pass, prtesis valvulares.

c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microangioptica): coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombo-citopnica trombtica (MIR 04-05, 112).

Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracte-rizan por la presencia en la sangre de hemates fragmentados o esquistocitos (MIR 95-96F, 248).

6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS.Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmu-noglobulinas y/o complemento.

Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos ex-traos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfer-medad hemoltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la accin directa de agentes externos que modican los antgenos

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del hemate, por reacciones cruzadas con similitud antignica con agentes externos o bien por disfuncin inmunolgica.

La patogenia de la inmunohemlisis: si se produce activacin del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce una destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya que las ltimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen accin ltica de membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran en la circulacin sangunea, la hemlisis mediada por complemento suele ser predominantemente intravascular.

La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo por inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar funda-mentalmente en el bazo (MIR 97-98, 95), ya que los macrfagos esplnicos presentan receptores en su membrana para la fraccin constante de la inmunoglobulina G. La captacin del hemate por el macrfago da lugar a su destruccin completa o bien parcial, produciendo una disminucin de la membrana del hemate por la fagocitosis, lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre perifrica (hay que recordar que los esferocitos no son patogno-mnicos de la esferocitosis hereditaria).

La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia inmunohemoltica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68). Dicha prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuer-pos en el plasma (Coombs indirecto).

TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS.1) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Cons-tituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son ms frecuentes en mujeres.

Habitualmente son secundarias a otros procesos o enferme-dades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fun-damentalmente leucemia linftica crnica B), colagenosis (sobre todo lupus eritematoso diseminado) o frmacos (las anemias por frmacos se estudiarn posteriormente).

Los enfermos pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia autoinmune asociada (sndrome de Evans).

El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo que la mayora de la hemlisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antgenos del sistema Rh.

El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frma-cos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida. En el caso de que la hemlisis sea severa y sea preciso administrar transfusiones, hay que tener en cuenta que dichas transfusiones sern menos rentables como consecuencia de la accin de los anticuerpos.

2) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de anticuerpos que se jan al hemate a bajas temperaturas y ocasionanhemlisis clnica a temperaturas inferiores a las siolgicas.

Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmuno-hemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes.

Enfermedad de las aglutininas fras. Casi siempre est mediada por IgM, con lo cual habitualmente se activa complemento, y por tanto, la hemlisis es predominante-mente intravascular.

Existe una proporcin importante de casos que no estn asocia-dos a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idioptica, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociados podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, cito-megalovirus, Mycoplasma, slis, endocarditis), sndromes linfo-proliferativos o sarcoma de Kaposi.

La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habi-tualmente a antgenos de la membrana del hemate, denominados I-i.

Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin de hemlisis extravascular que ocurre preferentemente en el hgado, ya que los macrfagos hepticos presentan en su membrana receptores para la fraccin constante de la inmunoglobulina M.

Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedad de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno.

Figura 12. Mecanismos de anemia hemoltica.

Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que es entonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la enfer-medad por anticuerpos calientes, no son tiles los esteroides ni la esplenectoma. En ocasiones, es til el tratamiento con clorambucil u otros quimioterpicos, fundamentalmente en la forma idioptica.

Si es imprescindible la realizacin de transfusiones, estas deben realizarse con hemates lavados (con menor cantidad de antgenos) y transfundirse a temperatura siolgica (para evitar la unin delanticuerpo a la membrana del hemate).

Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Donath-Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se vea asociada a la slisterciaria (MIR 97-98, 92) y a algunos virus.

Se caracteriza por ser un anticuerpo fro, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemlisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), con especicidad contra antgeno P del hemate.

Respecto al tratamiento, debe evitarse el fro, y en algunos casos existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida.

Tabla 5. Anemias inmunohemolticas adquiridas.

Ac calientes Ac frosIgG anti-Rh 1) CRIOAGLUTININASExtravascular IgM + C anti I/i Intravascular

2) CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXISTICA IgG + C anti-P Intravascular

3) Anemias Inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunes. Existen tres mecanismos de hemlisis:

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a) Unin de la droga a la membrana del hemate o hemlisis tipo hapteno. El prototipo es la penicilina, que se ja a la membra-na del hemate, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra la membrana del hemate. Son de tipo IgG y no activan complemento. La hemlisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva para IgG, pero no para complemento. Habitualmente, como nico tratamiento se requiere la suspensin de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse esteroides.

b) Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmunocom-plejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los medica-mentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina...).

Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a protenas plasmticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activacin del complemento, el cual se ja ala membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto se trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque la prueba de Coombs es positiva slo a complemento, ya que sobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina (la inmunoglobulina est circulando en el plasma unida al medi-camento). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamente la suspensin del frmaco.

c) Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildopa. Se trata en esta ocasin de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la mem-brana del hemate, y no contra el frmaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que la hemlisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspensin de la alfametildopa desaparece la hemlisis en un tiempo de una a tres semanas.

7.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna o Enfermedad de Marchiafava-Micheli.

Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un proceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clula madre pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados panmielopatas clonales).

Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento (MIR 00-01, 113). Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente la presencia de pancitopenia. Las clulas hematolgicas son sensibles al complemento porque carecen de la presencia de sustancias que inhiben la accin del complemento sobre la membrana del hemate (CD 55 y CD 59) (MIR 03-04 63). Al faltar dicha sustancia, pequeas activaciones del complemento, aun siolgicas, pueden ocasionardestruccin de la membrana, no slo de los hemates, sino tambin de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemlisis mediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaa de hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una ten-dencia a la acidosis que facilita la activacin del complemento.

La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la c-lula madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemia aguda.

CLNICA DE LA HPN.Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enfer-medad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la destruccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes.

DIAGNSTICO.Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clu-las hematolgicas al complemento, lo cual se pone de maniestomediante la denominada prueba de la hemlisis cida o prueba de Ham (MIR 98-99, 119), que es una prueba que produce activacin del complemento. Otra prueba til es el denominado test de la sacarosa, que es ms sensible, aunque menos especco (tambin es positivoen otros trastornos como los sndromes mieloproliferativos). La cito-metra de ujo demuestra la ausencia de protenas CD 55 y CD 59.

Debe sospecharse HPN en enfermos con hemlisis de causa poco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis de repeticin.

Como otras caractersticas, hay que recordar que los neutrlostienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin se ver en la leucemia mieloide crnica), y los hemates una decienciade acetil colinesterasa.

TRATAMIENTO.Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precurso-ra hematopoytica, la nica curacin posible, como en el resto de panmielopatas clonales, la ofrece el trasplante de mdula sea.

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS.Seran la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de las trombosis se realiza fundamentalmente con anticoagulantes orales (la heparina, por ser una sustancia muy cida, puede facilitar la activacin del complemento).

En ocasiones, la hemoglobinuria crnica ocasiona deciencia dehierro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que dicho tratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentar la formacin de clulas sanguneas aumenta tambin la hemlisis.

TEMA 8. SNDROMES MIELODISPLSICOS.

8.1. Definicin.

Los sndromes mielodisplsicos son panmielopatas, por proba-ble mutacin de la clula germinal pluripotencial mieloide, que ocasiona una expansin clonal con eritropoyesis inecaz (MIR 97-98F, 225), dando lugar a citopenias en sangre perifrica, con gran frecuencia pancitopenia.

Una caracterstica fundamental de los sndromes mielodisplsi-cos, conforme indica su nombre, es la anomala morfolgica de los precursores de la mdula sea (displasia medular). Otras denomi-naciones antiguas de estos sndromes son el de anemias refracta-rias (por su escasa respuesta a los tratamientos), y el de sndromes preleucmicos (por la elevada frecuencia de transformacin hacia leucemia aguda; de hecho, existe una incidencia de 1.000 a 10.000 veces superior de leucemias agudas a la poblacin normal).

Se trata de procesos que son ms frecuentes en edades avan-zadas.

8.2. Etiologa.

En el 90% de los casos no existen factores etiolgicos conocidos, siendo por tanto idiopticos la mayora de los casos (sndromes mielodisplsicos primarios).

En un 10% de los casos existen factores asociados a la mielo-displasia, por ejemplo citostticos, radiaciones o txicos como el benzol (sndromes mielodisplsicos secundarios cuyo pronstico es peor).

En la anemia refractaria sideroblstica se producen trastornos en la biosntesis del hem y las porrinas, lo que ocasiona un incrementoen la captacin celular de hierro y da lugar a precursores eritroides anormales en mdula sea, como son los sideroblastos en anillo, que se pueden observar con la tincin de Perls (MIR 00-01F, 115).

8.3. Clnica (MIR 01-02, 113).

Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso clnico indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas de edad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los tratamientos (MIR 99-00, 21).

En fases avanzadas, adems de la anemia existen infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la trombopenia.

Puede haber tambin sintomatologa relacionada con acmulo excesivo de hierro (hemosiderosis), en aquellos trastornos en los que existe alteracin en la sntesis del hem (queda un exceso relativo de hierro en el organismo, al no poder unirse al hem).

Hasta en un tercio de los casos, la clnica nal es de leucemiaaguda (metamorfosis blstica lenta), que habitualmente es del tipo leucemia aguda mieloblstica y, muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblstica.

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8.4. Diagnstico.

Debe sospecharse sndrome mielodisplsico en aquellos casos de anemias que no responden al tratamiento.

Tambin debe considerarse el diagnstico del sndrome mielo-displsico del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en los que la anemia se acompaa de un exceso de hierro en sangre y un aumento de la saturacin de transferrina.

En la sangre perifrica, como datos caractersticos, nos encon-tramos (MIR 98-99, 118): Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, con

reticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados (MIR 99-00, 28), junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos (trastornos enzimticos del tipo de deciencia de acetil colines-terasa, que tambin se vean en la hemoglobinuria paroxstica nocturna).

Respecto a la serie blanca, nos encontramos con leucopenia, alteraciones en la morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomala de pseudopelger, dcits enzimti-cos como deciencia de fosfatasa alcalina leucocitaria y otras).Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre en la leucemia mielomonoctica crnica.

En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia (MIR 03-04; 72) con anomalas morfolgicas y funcionales de las mismas (micromegacariocitos) (MIR 98-99F, 131). Existe una variante de sndrome mielodisplsico, asociado a un trastor-no citogentico que es la delecin parcial del brazo largo del cromosoma 5 (sndrome 5 q-), en donde existe habitualmente trombocitosis y tiene buen pronstico.

MDULA SEA.Nos podemos encontrar una mdula normocelular, hipercelular o hipocelular (relacin con las aplasias).

Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogen-ticas en la mdula sea, lo que conere un mal pronstico a laenfermedad.

8.5. Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos.

Existe una gran variedad de entidades, recogidas en una clasicacindenominada FAB y otra que es la de la OMS.1) Anemia refractaria simple. Se trata de una alteracin en la bio-

sntesis del hem, que afecta casi exclusivamente a la serie roja.2) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. Esta enfermedad

se considera cuando existe ms de un 15% de precursores de la serie roja con hierro de depsito en forma anular alrededor del ncleo (sideroblasto en anillo). Se trata del sndrome mielo-displsico ms benigno, y que afecta escasamente a otras series hematolgicas.

3) Anemia refractaria con exceso de blastos. Existe en la mdula sea un porcentaje de blastos entre el 5 y el 20% de la celularidad (lo normal es que sea inferior al 5%).

4) Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin. El porcentaje de blastos medulares oscila entre el 20 y el 30% (por encima del 30% se dene la leucemia aguda en los criterios dela FAB).

5) Leucemia mielomonoctica crnica. As denominada por existir una proliferacin de la serie mieloide y monocitoide.

En la clasicacin de la OMS desaparece AREBt (por criteriodiagnstico de la OMS para leucemia aguda > 20% de blastos en mdula sea) y la LMMC, que se considera una mieloplata clonal mixta (SMD/SMPC) y aparecen nuevas entidades como la citotenia refractaria con displasia multilineal (CRDM) y el sndrome 5q-.

8.6. Pronstico.

Las variedades de la anemia refractaria simple y la anemia refracta-ria con sideroblastos en anillo tienen un pronstico de vida media entre 30 y 60 meses. La anemia refractaria con exceso de blastos de 12 a 15 meses, la leucemia mielomonoctica crnica inferior a un ao y la anemia refractaria con exceso de blastos en transforma-cin presenta el peor pronstico, con una vida media de escasos meses (MIR 99-00, 27). Hay que tener en cuenta, adems, que las leucemias agudas que proceden de sndromes hematolgicos tales como los sndromes mielodisplsicos u otras enfermedades tienen un peor pronstico que las leucemias que surgen de novo. El ndice Pronstico Internacional utiliza el nmero de citopenias sanguneas, el porcentaje medular de blastos y el cariotipo como valoracin.

Figura 13. Neutrfilo hiposegmentado:

manual de hematologia

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