BAB IPENDAHULUANMalaria adalah penyakit yang menyerang manusia, yang disebabkan oleh infeksi protozoa genus plasmodium. World Health Organization (WHO), memperkirakan terdapat 300-500 juta orang terinfeksi malaria tiap tahunnya, dengan angka kematian berkisar 1,5 juta sampai 2,7 juta pertahun. Penyakit ini menjadi masalah kesehatan dilebih dari 90 negara, dan mengenai hampir 40 % populasi dunia. Lebih dari 90 % kasus malaria terjadi di sub-Sahara Afrika.1 Di Indonesia berdasarkan Survei Kesehatan Rumah Tangga tahun 2001, terdapat 15 juta kasus malaria dengan 38.000 kematian tiap tahunnya. Diperkiraan 35 % penduduk Indonesia tinggal didaerah yang beresiko tertular malaria. Dari 293 kabupaten / kota, 167 diantaranya merupakan daerah endemis. Daerah dengan kasus malaria tertinggi adalah Papua, Nusa Tenggara Timur, Maluku dan Sulawesi Tenggara.2 Terdapat 4 jenis spesies parasit yang berbeda, yaitu Plasmodium falsiparum, P.Vivax, P. Ovale dan P. Malariae. Malaria Tropika yang disebabkan oleh P. falsiparum, merupakan penyebab sebagian besar kematian akibat malaria. Plasmodium falsiparum sering dapat menyebabkan malaria berat. Plasmodium ini membunuh > 1 juta orang tiap tahunnya.3 Malaria dengan komplikasi digolongkan sebagai malaria berat, yaitu menurut definisi WHO tahun 2006, merupakan infeksi Plasmodium falsiparum stadium aseksual dengan satu atau lebih komplikasi berupa : malaria cerebral, anemia berat, gagal ginjal akut, edema paru, hipoglikemi, syok, perdarahan, kejang, asidosis dan makroskopis hemoglobinuria.3Malaria Berat merupakan keadaan yang emergensi. Terapi yang tepat dan cepat diharapkan dapat mengurangi mortalitas akibat penyakit ini. Untuk itulah dalam referat ini akan diuraikan mengenai malaria berat, patogenesis, manifestasi klinik dan penatalaksanaannya.

BAB IIISI

Definisi Malaria BeratMalaria berat adalah penyakit malaria akibat infeksi Plasmodium falsiparum aseksual dengan satu atau lebih komplikasi sebagai berikut (WHO 2006):4,51. Malaria serebral: koma tidak bisa dibangunkan, derajat penurunan kesadaran dilakukan penilaian GCS (Glasgow Coma Scale), < 11 , atau lebih dari 30 menit setelah kejang yang tidak disebabkan oleh penyakit lain.2. Anemia berat (Hb < 5 gr% atau hematokit < 15%) pada hitung parasit > 10.000/L, bila anemianya hipokromik / mikrositik dengan mengenyampingkan adanya anemia defisiensi besi, talasemia/hemoglobinopati lainya.3. Gagal ginjal akut (urin < 400 ml/ 24 jam pada orang dewasa atau < 12 ml/kg BB pada anak setelah dilakukan rehidrasi, dan kreatinin >3 mg%).4. Edema paru / ARDS (Adult Respitatory Distress Syndrome)5. Hipoglikemi: gula darah 6mmol/l mempunyai prognosa yang fatal. Pada pengukuran TIK meningkat pada anak-anak (80%), sedangkan pada dewasa biasanya normal.

Gagal Ginjal AkutKelainan fungsi ginjal sering terjadi pada penderita malaria dewasa. Kelainan fungsi ginjal dapat pre-renal karena dehidrasi (>50%) dan hanya 5-10% disebabkan nekrosis tubulus akut. Gangguan ginjal diduga disebabkan adanya anoksia karena penurunan aliran darah ke ginjal akibat dari sumbatan kapiler. Sebagai akibatnya terjadi penurunan filtrasi pada glomerulus. Secara klinis dapat terjadi fase oliguria ataupun poliuria. Pemeriksaan laboratorium yang diperlukan yaitu urin makroskopik, berat jenis urin, natrium urin, serum natrium, kalium ureum, kreatinin, AGD serta produksi urin. Apabila berat jenis (BJ) urin 1.015, rasio urea urin:darah >4:1, natrium urin 2,5 mg/dl, SGOT/SGPT >3x normal menunjukan prognosis yang jelek.

HipoglikemiaDisebabkan karena kebutuhan metabolik dari parasit menghabiskan cadangan glikogen dalam hati. Hipoglikema dapat tanpa gejala pada penderita dengan keadaan umum yang berat ataupun penurunan kesadaran. Penyebab terjadinya hipoglikemia yang paling sering ialah karena pemberian terapi kina (dapat terjadi 3 jam setelah infus kina). Penyebab lainnya ialah kegagalan glukogenesis pada penderita dengan ikterik, hiperparatsitemia oleh karena parasit mengkonsumsi karbohidrat dan pada TNF- yang meningkat. Hipoglikemia kadang-kadang sulit diobati dengan cara konvensionil, disebabkan hipoglikemia yang persisten karena hiperinsulinemia akibat kina. Mungkin dengan pemberian diazoksid dimana terjadi hambatan sekresi insulin merupakan cara pengobatan yang dapat dipertimbangkan.

Blackwater Fever (Malaria Hemoglobinuria)Adalah suatu sindrom dengan gejala karakteristik serangan akut, menggigil, demam, hemolisis intravaskular, hemoglobinemi, hemoglobinuri dan gagal ginjal. Biasanya terjadi sebagai komplikasi dari infeksi P. Falciparum yang berulang-ulang pada orang non-imun atau dengan pengobatan kina yang tidak adekuat. Akan tetapi adanya hemolisis karena kina ataupun antibodi terhadap kina belum pernah dibuktikan. Malaria hemoglobinuria dapat terjadi pada penderita tanpa kekurangan enzim G-6-PD dan biasanya parasit falciparum positid ataupun pada penderita dengan kekurangan G-6-PD yang biasanya disebabkan karena pemberian primakuin.

Malaria Algid Yaitu terjadinya syok vaskuler, ditandai dengan hipotensi (tekanan sistolik 35x/menit prognosis jelek. Pada pemeriksaan radiologik dijumpai peningkatan gambaran bronkovaskular tanpa pembesaran jantung.

Manifestasi GastrointestinalManifestasi gastrointestinal sering dijumpai pada malaria, gejala-gejalanya ialah: tidak enak di perut, flatulensi, mual, muntah, duare dan konstipasi. Kadang-kadang gejala menjadi berat berupa sindroma bilious remittent fever yaitu gejala gastrointestinal dengan hepatomegali, ikterik (hiperbilirubinemia dan peningkatanSGOT/SGPT) dan gagal ginjal, malaria disentri menyerupai disentri basiler dan malaria kolera yang jarang pada P. Falciparum berupa diare cair yang banyak, muntah, kramp otot dan dehidrasi.

HiponatremiaHiponatremia sering dijumpai pada penderita malaria falsiparum dan biasanya terjadi bersamaan dengan penurunan osmolaritas plasma. Terjadinya hiponatremia dapat karena disebabkan kehilangan cairan dan garam melalui muntah dan mencret ataupun terjadinya sindroma abnormalitas hormon anti-diuretik (SAHAD).

Gangguan Metabolik LainnyaAsidosis metabolik ditandai dengan hiperventilasi (pernapasan Kussmaul), peningkatan asam laktat, pH turun dan peningkaran bikarbonat. Asidosis biasanya disertai edema paru, hiperparasitemia, shock, gagal ginjal dan hipoglikemia. Gangguan metabolik lainnya berupa: Hipokalsemia dan hipofosfatemia Hipermagnesia Hiperkalemia (pada gagal ginjal) Hipoalbuminemia Hiperfosfolipidemia Hipertrigliseremia dan hipokolesterolemia

Diagnosa Banding4,6Diagnosa banding dari malaria berat tergantung manifestasi organ yangterlibat seperti :1. Penurunan kesadaran karena ensefalopati yang disebabkan oleh infeksi2. bakteri, virus, jamur, metabolik, trauma kepala, alkoholisme .3. Leptospirosis.4. Demam tifoid, demam kuning, sindrom syok dengue.5. Penyakit sistem biliaris (kolesistitis).6. Glomerulonefritis.7. Hipoglikemia penderita diabetes melitus, sepsis, insulinoma8. Hipotensi dibedakan hipotensi karena gangguan sirkulasi9. Gagal pernafasan oleh karena sebab lain seperti infeksi paru akut.

Penatalaksanaan Malaria BeratTindakan penanganan dan pengobatan yang perlu dilakukan adalah: Tindakan umum/suportif Pengobatan simptomatik Pemberian obat antimalaria Pengobatan komplikasi

Tindakan umum/suportif1. Pertahankan fungsi vital : kesadaran, temperatur, nadi, tensi, dan respirasi kebutuhan oksigen.2. Hindarkan trauma : dekubitus, jatuh dari tempat tidur.3. Hati-hati komplikasi dari tindakan kateterisasi, infus yang dapat memberikan infeksi nosokomial dan edema paru karena overhidrasi.5. Monitoring : temperatur, nadi, tensi, dan respirasi tiap jam. Perhatikan timbulnya ikterus dan perdarahan, ukuran dan reaksi pupil, kejang, tonus otot.5. Baringkan/posisi tidur sesuai dengan kebutuhan6. Pertahankan sirkulasi: bila hipotensi lakukan posisi Tredenlenburgs perhatikan warna dan temperatur kulit.7. Cegah hiperpireksi: 1) tidak pernah memakai botol panas/selimut listrik; 2) kompres air/air es/alkohol; 3) kipas dengan kipas angin/kertas; 4) baju yang tipis/terbuka 5).cairan cukup.8. Pemberian Cairan: Pemberian cairan yang tidak adekuat akan menyebabkan tubuler nekrosis ginjal akut. Sebaliknya pemberian cairan yang berlebihan dapat menyebabkan edema paru. Ideal bila pemberian cairan dapat diperhitungkan secara lebih tepat, dengan cara:1) Maintenance2) Setiap kenaikan suhu 10C ditambah 10% kebutuhan maintenance3) Monitoring pemberian cairan yang akurat dilakukan dengan pemasangan CVP line4) Seringkali pemberian cairan dengan perkiraan, misalnya 1500-2000cc/24 jam dapat sebagai pegangan. Mashaal membatasi cairan 1500cc/24 jam untuk menghindari edema paru. Cairan yang sering dipakai ialah Dextrose 5% untuk menghindari hipoglikemia khususnya pada pemberian kina. Bila dapat diukur kadar elektrolit (natrium) dan natrium rendah (5 mg/menit) ulang setiap 15 menit kemudian bila masih kejang. Jangan berikan >100mg/24 jam. Bila tidak tersedia Diazepam, sebagai alternatif dapat dipakai Phenobarbital 100mgIM/x (dewasa) diberikan 2xsehari.Pemberian Obat Anti MalariaPemberian obat anti malaria pada malaria berat berbeda dengan malaria biasa karena pada malaria berat dibutuhkan daya pembunuh parasit secara cepat dan bertahan cukup lama di darah untuk segera menurunkan derajat parasitemianya. Oleh karenanya dipilih pemakaian obat per parentral (IV,IM) yang berefek cepat dan kurang menyebabkan resistensi. Semua obat anti malaria tidak boleh diberikan dalam keadaan perut kosong karena bersifat iritasi lambung. Oleh sebab itu penderita harus makan terlebih dahulu setiap akan minum obat anti malaria.

Pengobatan Malaria FalsiparumLini pertama pengobatan malaria falciparum adalah Artemisin Combination Therapy (ACT). Pada saat ini pada program pengendalian malaria mempunyai sediaan yaitu:1. Artesunate-Amodiaquin2. Dihydroartemisin-Piperaquin (saat ini khusus digunakan untuk Papua dan wilayah tertentu)2

Derivat Artemisin5Artemisin mempunyai kemampuan farmakologik sebagao berikut, yaitu: i) mempunyai daya bunuh parasit yang cepat dan menetap; ii) efektif terhadap parasit yang resisten; iii) memberikan perbaikan klinis yang cepat; iv) menurunkan gametosit; v) bekerja pada semua bentuk parasit baik pada bentuk tropozoit dan schizont maupun bentuk-bentuk lain; vi) untuk pemakaian monoterapi perlu lama pengobatan 7 hari. Artemisin juga menghambat metabolisme parasit lebih cepat dari obat anti malaria lainnya. Ada 3 jenis artemisin yang dipergunakan parenteral untuk malaria berat yaitu artesunat, artemeter dan arteether. Artesunat lebih superior dibandingkan artemeter dan artemotil. Kemasan artesunate-amodiaquin yang ada pada program pengendalian malaria.a. Kemasan artesunat + amodiakuin terdiri dari 2 blister yaitu blister amodiakuin @200mg dan blister artesunat @ 50mg. Obat kombinasi diberikan per oral selama tiga hari dengan dosis tunggal sebagai berikut: Amodiakuin basa = 10mg/kgBB Artesunat = 4 mg/kgbbb. Kemasan artesunat + amodiakuin terdiri dari 3 blister (setiap hari 1 blister untuk dosis dewasa), setiap blister terdiri dari: 4 tablet artesunate @50mg 4 tablet amodiakuin @150mgPrimakuin tidak boleh diberikan kepada: Ibu hamil Bayi < 1 tahun Penderita defisiensi G6PDPengobatan lini pertama malaria falsiparum menurut kelompok umur dengan artesunat-amodiakuin.2HariJenis ObatJumlah tablet per hari menurut kelompok umur

0-1 bulan2-11 bulan1-4 tahun5-9 tahun10-14 tahun>14 tahun

1Artesunat1/41234

Amodiakuin1/41234

2Artesunat1/41234

Amodiakuin1/41234

3Artesunat1/41234

Amodiakuin1/41234

Amodiakuin = 10mg/kgbbArtesunat = 4mg/kgbb

Lini keduaKina + Doksisiklin atau Tetrasiklin + PrimakuinKina tabletTablet kina di Indonesia dengan sediaan tablet 200 mg. Kina diberikan per-oral dengan dosis 10mg/kgbb/kali selama 7 hari. Kina aman dighunakan untuk wanita hamil. Bila terjadi kontraksi atau fetal distress pada wanita yang minum kina, kemungkinan berhubungan dengan penyakit lain. Resiko penggunaan kina mencetuskan hipoglikemia.

DoksisiklinDoksisiklin yang ada di Indonesia adalah kapsul atau tablet yang mengandung 50 mg dan 100mg Doksisiklin Hcl. Doksisiklin diberikan 2 kali per-hari selama 7 hari, dengan dosis orang dewasa adalah 4mg/kgbb/hari. Bila tidak ada doksisiklin dapat digunakan tetrasiklin

TetrasiklinTetrasiklin yang beredar di Indonesia adalah kapsul yang mengandung 250mg atau 500mg tetrasiklin HCl. Tetrasiklin diberikan 4 kali per hari selama 7 hari, dengan dosis 4-5mg/kgBB/kali.

Obat anti malaria untuk pengobatan malaria berat.5 Artesunate (1 flacon=60mg artesunic acid), dilarutkan dalam 1 mL 4% sodium bicarbonate (pelarutnya) untuk menjadi larutan artesunate, kemudian dilarutkan dalam 5 mL 5% Dextose untuk siap diberikan iv atau im. Dosis 2,4 mg/kgBB pada hari pertama diberikan tiap 12 jam, kemudian dilanjutkan dosis 2,4 mg/kgBB pada hari kedua < 7/24 jam. Tidak diperlukan penyesuaian atau penurunan dosis pada gangguan fungsi ginjal atau hati; tidak menyebabkan hipoglikemia dan tidak menimbulkan aritmia, hipotensi. Artemater (1 flacon=80mg) dosis: 3 x 2mg/kgBB im sebgai dosis loading dibagi 2 dosis (tiap 12 jam) hari pertama, diikuti dengan 1,6mg/kgBB/24 jam selama 4 hari. Karena pemberian im absorbsinya sering tidak menentu. Tidak menimbulkan hipoglikemia. Kina HCL (1 ampul= 220mg) dosis 10 mg/kgBB kina HCL dalam 500cc cairan 5% Dextrose (atau NaCl 0,9%) selama 6-8jam, selanjutnya diberikan dengan dosis yang sama diberikan tiap 6-8 jam. Tergantung status kebutuhan cairan 1500-2000cc. Dosis loading 20mg/kgBB dipakai bila jelas tidak memakai kina 24 jam sebelumnya atau mefloquin, penderitanya tidak usia lanjut atau tidak ada Q-Tc memanjang pada rekaman EKG. Kina HCL dapat diberikan im yang dalam pada paha.

Exchange transfusion (transfusi ganti)4,5Tindakan exchange transfusion dapat mengurangi parasitemi dari 43% menjadi 1%. Penelitian MILLER melaporakan kegunaan terapi untuk menurunkan parasitemia pada malaria berat. Tindakan ini berguna mengeluarkan eritrosit yang berparasit, menurunkan toksin parasit, serta memperbaiki anemia.

Indikasi Tranfusi tukar (Rekomendasi CDC) :41. Parasitemia >30 % tanpa komplikasi berat2. Parasitemia > 10 % disertai komplikasi berat3. Parasitemia >10% dengan gagal pengobatan.Komplikasi tranfusi tukar 201. Overload cairan.2. Demam, reaksi alergi3. Kelainan metabolic (hipokalsemia)4. Penyebaran infeksi.

Pengobatan Komplikasi4.5Pengobatan malaria serebral1. Pemberian steroid pada malaria serebral, justru memperpanjang lamanya koma dan menimbulkan banyak efek samping seperti pneumoni dan perdarahan gastro intestinal2. Heparin, dextran, cyclosporine, epineprine dan hiperimunglobulin tidak terbukti berpengaruh dengan mortalitas.3. Anti TNF, pentoxifillin, desferioxamin, prostasiklin, asetilsistein merupakan obat-obatan yang pernah dicoba untuk malaria serebral4. Anti-Konvulsan (diazepam 10 mg i.v)

Pengobatan Pada Gagal Ginjal Akut1. CairanBila terjadi oliguri infus N.Salin untuk rehidrasi sesuai perhitungan kebutuhan cairan, kalau produksi urin < 400 ml/24 jam, diberikan furosemid 40-80 mg. bila tak ada produksi urin (gagal ginjal) maka kebutuhan cairan dihitung dari jumlah urin +500 ml cairan/24 jam2. ProteinKebutuhan protein dibatasi 20gram/hari (bila kreatinin meningkat) dan kebutuhan kalori diberikan dengan diet karbohidrat 200 gram/hari3. DiuretikaSetelah rehidrasi bila tak ada produksi urin, diberikan furosemid 40 mg. setelah 2-3 jam tak ada urin (kurang dari 60cc/jam) diberikan furosemid lagi 80 mg, ditunggu 3-4 jam, dan bila perlu furosemid 100-250 mg dapat diberikan i.v pelan.4. DopaminBila diuretika gagal memperbaiki fungsi ginjal dan terjadi hipotensi, dopamin dapat diberikan dengan dosis 2,5-5,0 ugr/kg/menit. Penelitian di Thailand pemberian dopamin dikombinasikan dengan furosemide mencegah memburuknya fungsi ginjal dan memperpendek lamanya gagal ginjal akut pada penderita dengan kreatinin 5mg% tidak bermanfaat.5. Dialis diniBila kreatinin makin meningkat atau gagal dengan pengobatan diuretika dialisis harus segera dilakukan. Indikasi dialisis secara klinis dijumpai gejala uremia, adanya tanda overhidrasi, asidosis dan hiperkalemia.6. Tindakan terhadap hiperkalemi (serum kalium >5,5 meg/LDiberikan regular insulin 10 unit i.v/ i.m bersama-sama 50 ml dekstrose 40% dan monitor gula darah dan serum kalium. Pilihan lain dapat diberikan 10-20 ml kalsium glukonat 10% i.v pelan-pelan.7. HipokalemiHipokalemi terjadi 40% dari penderita malaria serebral. Bila kalium 3.0-3,5 meq/L diberikan KCL perinfus25 meq, kalium 2.0-2,9 meq/L diberikan KCL perinfus 50 meq.8. HiponatremiHiponatremi dapat menyebabkan penurunan kesadaran. Pada malaria serebral, hiponatremi terjadi karena kehilangan elektrolit lewat muntah dan diare ataupun kemungkinan sindroma abnormalitas hormon anti diuretik (SAHAD).9. AsidosisAsidosis (pH