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La neuro matriz del estrésAspectos clínicos y epigenéticos
Jorge Téllez-Vargas, MD
“Estamos acosados por fuerzas perturbadoras
Que alteran nuestro equilibrio”
HIPOCRATES (400 aC)
“ La naturaleza posee fuerzas, vis medicatrix,
Que nos ayudan a restablecer el equilibrio”
GALENO (166 DC)
Estresores
Homeostasis
Respuestas de
adaptación
Selye H. (1954) Oral Surg Oral Med Oral Pathol. Apr;7(4):355-67
El estrés es un concepto científico demasiado conocido y poco comprendido
Sistema límbicoAmígdalaHipotálamo
Corteza prefrontal• Subgenual• Dorso-lateral
r
Activación del eje HPAActivación locus ceruleus y s. noradrenérgicoNeurotransmisores monoaminérgicos: DA, 5HT, NASistema del glutamatoPro-inflamaciónEstado protrombóticoInsulino-resistencia
Conductual
Estado de ansiedad leveCambios en la atención y la cogniciónDisforiaModificación del procesamiento de la recompensa
Promoción de laintegridad neuronal
Producción BDNFNeurogénesisNeuroplasticidadRespuesta retículo endoplasmático (doblaje proteínas)Fenómenos epigenéticos adaptativos (metilación DNA)
Gold PW. Molecular Psychiatry 2015;20:32-47
Hormonalmetabólica
Mantenimientode la respuesta
La respuesta normal al estrés
Neuromatriz del estrés
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
Factores moduladoresde la respuesta
Variabilidad individualSincronización (Timing)
PredictibilidadControlabilidad
Medidas de transicióny recuperación
EpigenéticasMoleculares
NeuroanatómicasElectrofisiológicas
VulnerabilidadVariabilidad individual
Multi-estabilidadMeta-estabilidad
Estado crítico
Neuromatriz del estrés
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
Núcleosdel tallo
SusceptibilidadRespuesta al daño inicialTransición a la cronicidad
Mantenimiento del “cerebro estresado”
Efectos deletéreos del estrés crónico
Sousa N & Almeida O. Cell 2012; 35:742-751
El remodelamiento de las sinapsis (plasticidad estructural) precede a la plasticidad funcional y es reversible
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
Circuitos límbico-corticales en el estrés
Las áreas cerebrales de respuesta al estrés están organizadas como redes integradas
Flexibilidadcognitiva
Memoriaespacial
Memoriade trabajo
Efectos deletéreos del estrés crónico
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312 * Sousa N & Almeida O. Cell 2012; 35:742-751
La hipersecreción de GC altera el feedback (CPFm e hipocampo)Incrementa el ingreso de Ca++ a la neuronaAumenta vulnerabilidad a exotoxicidad y a estrés oxidativo
Atrofia del hipocampoInhibición de neurogénesis hipocampal
Inhibe proliferación células gliales en CPF e hipocampoInhibe expresión de la proteína GFAP en el límbicoAltera función de sinapsis glutamatérgicaActiva los receptores de GLU extrasinápticosIncrementa exotoxicidad neuronal
Atrofia del hipocampo
Estrés
Estrés
Plasticidaddel hipocampo
Antidepresivos
Antidepresivos
Atrofia ymuerte neuronal
Disminución deneurogénesisIncremento del
crecimiento y la sobrevida neuronal
Aumento de la neurogénesis
Aumento de la vulnerabilidad como resultadode la interacción de factores genéticos y ambientales
(hipoxia, hipoglicemia, infecciones virales, etc.)
Duman RS. Dialogues Clin Neuroscience 2004
Modificada de: Hasler G, et al. Neuropsychopharmacol 2004
Anormalidades neuroanatómicas en la Depresión Mayor
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
Factoresgenéticos
Estímulosambientales
Aumento del riesgopara trastornosneuropsiquiátricos
Cerebrosaludable
Cerebroestresado
prenatal infancia adultez
Factores epigenéticos
11βHSD2: 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo2H3K9Ac: H3 lisina 9 Acetilación
Cambios en la reactividad al estrésBúsqueda de lo novedosoTransportador de serotoninaReceptor D2
Metilación GR en HPCH3K9AC en HPC
Gen NR3C1
Gen NR3C1
PlacentaMetilación 11BHsD2
HipotálamoMetilación 11BHsD2Metilación CRFMetilación GR
Alteración neurogénesisAbuso sexual
SangreMetilación GR
Metilación AVP en NPV
SuprarrenalMetilación GR
HipófisisMetilación GR
Metilación CRF en NPVHombres y mujeresNo diferencias en metilación GRen HPC o NPV ( a la fecha)
Alteración neurogénesisReprogramación
Gdnf
Neetherlands Study of Depression and Anxiety NESDALifetime MDDn=1435
BDNF y abuso sexual
Elzinga BM, et al. Psychopharmacology 2011
BDNF y abuso sexual en la infancia
Elzinga BM, et al. Psychopharmacology 2011
El down-regulation del BDNF es crónico
p75 NTR LTD: Long-term depression
APOPTOSIS
TRK-B
Long-term potentiation
Sobrevivencia
Crecimiento
Diferenciación
Neurogénesis
Plasticidad
Interacción proBDNF y BDNF
Lu B, et al. Nat Rev Neurosci 2005 * Grande I, et al. Psychiatry Investig 2010
proBDNF
mBDNF
Compromiso del desempeño cognitivo
Comportamiento suicida
Atrofia de la corteza prefrontal
Alteración de la respuesta al litio
val66met11p13
Ciclado rápido
Iniciación del TB en la infancia
val66val
Grande I, et al. Psychiatry Investig 2010 * Kim B, et al. Neuropsychobiology 2008 * Green ERK, et al. Br J Psychiatry 2006
Polimorfismo del BDNF
Exposición al estrés
CrónicoAgudo
El estrés produce down-regulation del BDNF
• Alteraciones neuroplásticas en hipocampo, amígdala y CPF
• Alteraciones en plasticidad de la glía en CPF y amígdala
• Disminución del volumen del hipocampo
BDNF y estrés
Grande I, et al. Psychiatry Investig 2010 * Law AJ, et al. Neuropsychopharmacology 2009 * Elzinga BM, et al. Psychopharmacology 2011
BDNF y estrés
Eisch AJ, et al. Biol Psychiatry 2003 * Schule C, et al. Psychoneuroendocrinology 2006
• La expresión del BDNF es regulada por la respuesta
del cortisol y conexiones 5HT del raphe
• Pacientes con Val66met tienen mayor actividad del HPA
en el test DEXA-CRH
• Traumas tempranos disminuyen concentraciones
de BDNF en suero
• Niveles bajos de BDNF aumentan vulnerabilidad al estrés
Hipótesis Neurotrófica de la Depresión
Duman RS, Monteggia LM. Biol Psychiatry 2006
Ruta del estrés
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
Hipocampo
Feedback glucorreceptoresSinapsis tripartitasNeuroplasticidadApoptosisAtrofia hipocampal
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
Via del glutamato(neuroglia)
Corteza prefrontal
Memoria de trabajoFlexibilidad conductualToma de decisionesAlteraciones del afectoAlteraciones electrofisiológicasAlteraciones proteína PBA y tau
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
¿ Es reversible ?
¿ Es irreversible ?
EdadLipidomas (fosfolípidos)Respuesta farmacológica
Reserva cognitiva
El cerebro humano es una redde procesamiento rápido y sincronizado de señales
¿Retorna a su estado de reposo
después de afrontar el estrés?
¿El cerebro crónicamente estresado
es un cerebro saludable?
Nekovaroka T, et al. Front Behav Neurosci 2014 * Bressler SL, et al. Trends Cog Sci 2010 * Culpepper L. J Clin Psychlopedia 2015
Mundo físico externo
Estado interno
Mundo social
Entradas sensorialesy límbicas
Red en modo automáticoDefault mode network
Red ejecutiva centralCentral executive network
Red de salidaSalience networkRed en modo automático
Default mode network
Estrés y funciones cognitivas
No se recuperaCCA
No se recuperaCCA
Soares JM, et al. Front Human Neurosci 2013;7:919-
Auditory network (AN)
Default mode network (DMN) Ventral attention network (VAN)Dorsal attention network (DAN)
Sugiere alteraciones en la regulación emocional y en la vigilancia y toma de conciencia, típicas de la hiperemotividad inducida por el estrés
Drevets WC, et al. CNS Spectrum 2008;13(8):663-681 * Gold PW. Molecular Psychiatry 2015;20:32-47
• Reducción del 40% del volumen
• Pérdida de células gliales
• Disminución de arborización
y espinas dendríticas
• Hiperactividad metabólica
• Incapacidad para inhibir la amígdala
CPF subgenual y depresión
Conclusiones
El estrés es una respuesta automática, compleja, individual y universalencaminada a mantener o recuperar la homeostasis (Alostasis)
En el afrontamiento del estrés agudo y crónicoparticipan las diferentes redes cerebralesque conforman una matriz neurobiológicaque procesa en forma rápida y sincronizadala información
La neuro matriz del estrés
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
Nivel
molecular
y sináptico
Saludable Estrés agudo Estrés crónico
GRGR GR
Corticosterona Corticosterona
Corticosterona
R-NMDA R-NMDA
R-NMDA
R-AMPA R-AMPA
R-AMPAGLU GLU
GLU
La neuro matriz del estrés
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
Nivel
neuro
anatómico
hipocampo
saludable saludableestresado estresado
La neuro matriz del estrés
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
Nivel
funcional
La neuro matriz del estrés
Sousa N. Molecular Psychiatry 2016;21:302-312
Nivel
Conductual
y cognitivo
El mantenimiento de las conexionesentre las diferentes áreas cerebralespermite un afrontamiento exitoso del estrésy la recuperación del estado de repososaludable cerebral
Modificada de: Hasler G, et al. Mol Psychiatry 2014
Genes candidatosGenética/epigenética
Endofenotipos de la depresión
“El estrés es el precio
que paga el hombre por vivir“
Muchas gracias por su atención.