ketamina: estado actual en psiquiatría
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KETAMINA:Estado Actual En Psiquiatría
Dr. Felipe Flores
Residente de Psiquiatría Adultos 3er año
KETAMINA Estado actual en Psiquiatría
Felipe Flores.
CASO CLÍNICO
25 años. Vive solo. Estudios universitarios incompletos.
Historia familiar de depresión grave.
Ultimos 10 años con episodios depresivos recurrentes. Al menos 5 trials de tratamiento farmacológico (incluyendo augmentacion), con respuestatorpida.
Hospitalización actual por empeoramiento de sintomas en el último año, con ideación suicida persistente y esquema antidepresivo sin respuesta.
No quiere realizar TEC. Mala red. Solo se presenta su abuela, que no quiere firmar consentimiento. Se lleva caso a comité de ética.
Paciente y familiar consultan por otras alternativas de tratamiento. Amigo que estudia medicina en la misma universidad les habría habladode “fármaco nuevo”.
PERO…QUE ES LA KETAMINA?
KETAMINA
2-(2-clorofenyl)-2-(metilamino) ciclohexanona.
Arilcicloalkilamina (relacionada con PCP).
ANESTÉSICO DISOCIATIVO (FENCICLIDINA, KETAMINA, METOXETAMINA,
DEXTROMETORFANO).
2 enantiómeros (centro quiral en C2 ciclohexanona).
Enantiómero S 3-4 veces mas potente.
Comercialización: sal (racémica), enantiómero S.
FDA: solo aprobación como anestésico.
WHO. Fact File on Ketamine. 2016
KETAMINA
Solubilidad en agua y lipidos: Vias: oral (16%), intranasal, intramuscukar, subcutánea,
endovenosa (90%).
Anestesia con 0.64-1.12 µg/ml. Efectos psicotropicos con 50 to 300 ng/ml con concentración cerebral sobre 500 ng/ml.
Metabolitos: norketamina (A), principal. Otros metabolitos hidroxilados y conjugados.
Baja unión a proteínas (12%). Facil paso a BHE (distribución en 24 seg, 4-5 veces mas que plasma).
Eliminacion: Hepática. Renal (metabolitos).
Interacción con citocromos.
Hepatotoxicidad ketamina + cocaína (Calvin Klein).
Principal target: receptor NMDA. También se han descrito efectos en receptores sigma (Ag), alfa y beta adrenérgicos (Ag) y muscarínicos (AT).
WHO. Critical review of Ketamine. 2006
Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., & Nemeroff, C. B. (2015). Ketamine and other NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in depression. American Journal of
Psychiatry,172(10), 950-966.
NMDAREPOSO
Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., & Nemeroff, C. B. (2015). Ketamine and other
NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in depression. American Journal of Psychiatry,172(10), 950-
966.
NMDAFASE DE ACTIVACION
NMDAACTIVO
KETAMINA
1.- Sintesis glutamate.
2.- Vesiculacion y liberación.
3.- Union a NMDA o AMPA.
4.- REPOSO: activación NMDA: fosforilacion eEF2, silenciode BDNF.
5.- ANTAGONISMO: defosforilacion eEF2, traducción de BDNF, activacion TkRB, ERK, PKB y supresión de GSK-3.
6.- Activación mTOR: aumento de proteinas sinapticas y de columnas: sinaptogénesis.
7.- AMPA: potenciador de proceso.
Naughton, M., Clarke, G., Olivia, F. O., Cryan, J. F., & Dinan, T. G. (2014). A review of ketamine in affective disorders: current
evidence of clinical efficacy, limitations of use and pre-clinical evidence on proposed mechanisms of action.Journal of affective
disorders, 156, 24-35.
USOS
EN PSIQUIATRÍA
DEPRESIÓN.
TRASTORNO BIPOLAR.
SUICIDALIDAD.
OTROS.
EN OTRAS ESPECIALIDADES
ANESTÉSICO.
ANALGÉSICO.
INDUCTOR.
SEDANTE.
Uso como broncodilatador.
ESTUDIOS EXPERIMENTALES
MODELOS EXPERIMENTALES
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., ... & Dossou, K. S. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature.
ESTUDIOS CLÍNICOS
EN DEPRESIÓN
• 26 Estudios. 9 RCT de eficacia de ketamina.
• Otras fármacos: AZD6765, memantina, D cicloserina, Org 26576, atomoxetina, CP-101,606, MK-0657, N acetil cisteína, riluzol, sarcosina, amantadine, dextromethorphan, quinolinic acid, tramadol, lanicemina, GLYX-13.
• 25% de estudios con placebo como grupo control.
• Control activo (escitalopram, midazolam, ECT).
• Dosis: 0,5 mg/kg dosis única (5), 0,4mg/kg (1), dosis 3 veces en semana (1).
• N=1242, mayoría hospitalizados. Multicentrico.
• 6 comparados con placebo, 1 con ECT, uno midazolam, uno tiopental.
• Outcomes: reducción de sintomas depresivos (MADRS o HRSD).
VS MIDAZOLAM-TIOPENTAL
VS MIDAZOLAM
1 estudio. N=72. Ketamina mejor que placebo.
Resultados discretos en respuesta, mayores en remisión.
Mejor respuesta a ideación suicida con ketamina.
Mayores efectos adversos con midazolam.
VS TIOPENTAL
1 estudio. N=31.
Sin diferencia significativa vs tiopental a 72h y 4 semanas.
Ketamina reduce escalas de depresión mejor que tiopental a 72h.
Sin diferencias en tasas de dropouts.
Romeo, B., Choucha, W., Fossati, P., & Rotge, J. Y. (2015). Meta-analysis of short-and mid-term efficacy of
ketamine in unipolar and bipolar depression.Psychiatry research, 230(2), 682-688.
DEPRESIÓNCORTO VS LARGO PLAZO
DEPRESIÓNMONODOSIS VS SERIADA
Coyle, C. M., & Laws, K. R. (2015). The use of ketamine as an antidepressant: a systematic review and meta‐analysis. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 30(3), 152-163.
DEPRESIÓNMINIDOSIS VS MICRODOSIS
Xu, Y., Hackett, M., Carter, G., Loo, C., Gálvez, V., Glozier, N., ... & Mitchell, P. B. (2016). Effects of low-dose and very low-dose ketamine among patients with major depression: a systematic review and meta-
analysis. International Journal of Neuropsychopharmacology, 19(4), pyv124.
DEPRESIÓNVS OTROS
Papadimitropoulou, K., Vossen, C., Karabis, A., Donatti, C., & Kubitz, N. (2015). Comparative Efficacy Of Ketamine And Other Pharmacological And Somatic Interventions In Adult Patients With Treatment-Resistant Depression: A Network
Meta-Analysis. Value in Health, 18(7), A407.
Wan, L. B., Levitch, C. F., Perez, A. M., Brallier, J. W., Iosifescu, D. V., Chang, L. C., ... & Murrough, J. W. (2014). Ketamine safety and tolerability in clinical trials for treatment-resistant depression. The Journal of clinical psychiatry, 76(3),
247-252.
EFECTOS ADVERSOS
TEC
Ghasemi, M., Kazemi, M. H., Yoosefi, A., Ghasemi, A., Paragomi, P., Amini, H., & Afzali, M. H. (2014). Rapid antidepressant effects of repeated doses of ketamine compared with electroconvulsive therapy in hospitalized patients with
major depressive disorder. Psychiatry research, 215(2), 355-361.
McGirr, A., Berlim, M. T., Bond, D. J., Neufeld, N. H., Chan, P. Y., Yatham, L. N., & Lam, R. W. (2015). A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of adjunctive ketamine in electroconvulsive therapy: efficacy and
tolerability. Journal of psychiatric research, 62, 23-30.
OTROS ESTUDIOSCLINCOS.
EN IDEACIÓN SUICIDA
Pocos estudios (RCT, open label, case reports).
Evaluación como outcome secundario (EA).
Población con depresión.
Subevaluacion de escalas (SI-MADRS).
Reducción de escalas desde 4 minutos al 3-4 dia.
1 solo estudio como outcome primario (n=24).
Murrough, J. W., Soleimani, L., DeWilde, K. E., Collins, K. A., Lapidus, K. A., Iacoviello, B. M., Price, R. B. (2015). Ketamine for rapid reduction of suicidal ideation: a randomized controlled trial. Psychological medicine, 45(16), 3571-3580.
EN TEPT
McGirr, A., Berlim, M. T., Bond, D. J., Neufeld, N. H., Chan, P. Y., Yatham, L. N., & Lam, R. W. (2015). A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of adjunctive ketamine in electroconvulsive therapy: efficacy and
tolerability. Journal of psychiatric research, 62, 23-30.
EN TOC
Rodriguez, C. I., Kegeles, L. S., Levinson, A., Feng, T., Marcus, S. M., Vermes, D., ... & Simpson, H. B. (2013). Randomized controlled crossover trial of ketamine in obsessive-compulsive disorder: proof-of-
concept.Neuropsychopharmacology, 38(12), 2475-2483.
Bloch, M. H., Wasylink, S., Landeros-Weisenberger, A., Panza, K. E., Billingslea, E., Leckman, J. F., ... & Pittenger, C. (2012). Effects of ketamine in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Biological psychiatry,72(11), 964-970.
Y MAS
1 estudio mostró menor incidencia de delirium post operatorio con uso de ketamina como inductor.
Hudetz, J. A., Patterson, K. M., Iqbal, Z., Gandhi, S. D., Byrne, A. J., Hudetz, A. G., ... & Pagel, P. S. (2009). Ketamine attenuates delirium after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Journal of cardiothoracic and vascular
anesthesia, 23(5), 651-657.
EL FUTURO.
Schoevers, R. A., Chaves, T. V., Balukova, S. M., aan het Rot, M., & Kortekaas, R. (2016). Oral ketamine for the treatment of pain and treatment-resistant depression. The British Journal of Psychiatry, 208(2), 108-113.
Salardini, E., Zeinoddini, A., Mohammadinejad, P., Khodaie-Ardakani, M. R., Zahraei, N., Zeinoddini, A., & Akhondzadeh, S. (2016). Riluzole combination therapy for moderate-to-severe major depressive disorder: A randomized, double
blind, placebo-controlled trial. Journal of psychiatric research, 75, 24-30.
SUMMARING OF FINDINGS
RESUMEN
DEPRESION
Evidencia de potencial terapéutico de ketamina, tanto en depresión unipolar como bipolar resistente.
Efecto antidepresivo consistente, en relación a diversos escenarios de control.
Comienzo a las horas, efecto hasta por 7 días.
Mayor efecto sobre 0,5mg/k.
Monodosis.
Tamaños de efecto a corto plazo (7 días) significativos.
Mejor evidencia frente a otros tratamientos de depresión resistente.
Perfil de seguridad en el corto plazo.
Potencial alternativa a TEC (corto plazo). No en coadyuvancia.
RESUMEN.
OTROS
Efecto antisuicidal significativo potencial.
Efecto en TEPT potencial.
Efecto en TOC potencial.
Efecto protector en delirium.
LIMITACIONES
DURACION DE EFECTOS.
CALIDAD DE EVIDENCIA BAJA.
Dificultad en el ciego de efectos adversos.
Generalización de hallazgos no es posible.
Estudios principalmente en efectos antidepresivos.
Sin estudios de interacciones con otros fármacos.
Sin evidencia robusta de administración serial.
Sin estudios en largo plazo (efectos adversos: cognitivos, ADICCION, cistitis ulcerativa, disfunción vesical, etc).
KETAMINA Estado actual en Psiquiatría
DEPRESIÓNUNIPOLAR VS BIPOLAR
Bobo, W. V., Voort, J. L. V., Croarkin, P. E., Leung, J. G., Tye, S. J., & Frye, M. A. (2016). KETAMINE FOR TREATMENT‐RESISTANT UNIPOLAR AND BIPOLAR MAJOR DEPRESSION: CRITICAL REVIEW AND IMPLICATIONS FOR CLINICAL
PRACTICE. Depression and anxiety.