18. psiquiatría

P. CALDERÓN

J. R. GUTIÉRREZ

J. J. VELASCO

18. Psiquiatría18. Psiquiatría

BASES FISIOLÓGICAS DE LA PRÁCTICA PSIQUIÁTRICA

Los recientes avances científicos en el campo de laneurociencia han permitido comprender con una mayorprofundidad la compleja organización y funciona-miento del sistema nervioso central y caracterizar las al-teraciones estructurales, metabólicas y fisio-patológicasde los trastornos mentales. Asimismo, las investigacio-nes en genética están perfilando un futuro en el que sepodrán definir las bases genéticas de la vulnerabilidada los trastornos psiquiátricos. Sin embargo, la com-prensión de la conducta humana no sería integral si notenemos en consideración los fundamentos psicológicosy sociales de la misma como factores que interaccionancon los mecanismos biológicos en la manifestación dela enfermedad psiquiátrica.

1.1. Bases Biológicas

El grado de conocimiento actual ha convertido a laneurociencia en la disciplina biomédica básica de la Psi-quiatría. Revisaremos brevemente los aspectos funcio-nales más esenciales.

Sistemas de neurotransmisión cerebral. Como neuro-transmisión se conoce al proceso por el cual una neurona

libera un neurotransmisor al espacio sináptico y éste seune a una proteína de membrana de la neurona posti-náptica induciendo o generándose una serie de cam-bios eléctricos y bioquímicos. La neurotransmisión esel fenómeno esencial de comunicación entre neuronasy sobre él se basan todas las funciones cerebrales. Lamayoría de los psicofármacos que disponemos en la ac-tualidad intervienen en este proceso de neurotransmisiónpara ejercer su mecanismo de acción.

Sustancias neurotransmisoras. Se han establecidouna serie de criterios para clasificar a una molécula comoneurotransmisor (Tabla 1)(1).

A diferencia de los neurotransmisores, las molécu-las denominadas neuromoduladoras pueden ejercer suacción durante un mayor período de tiempo y ésta no estan inmediata; su efecto es regulador y no tanto activa-dor o inhibidor neuronal(1). Por último, las neurohor-monas se caracterizan porque son liberadas a la circula-ción sistémica en mayor medida que al espacioextraneuronal y desde allí actúan sobre otras célulasnerviosas.

Se han identificado numerosas sustancias que cum-plen todos los criterios de neurotransmisor (Tabla 2)(1).Las últimas investigaciones han permitido identificarotras sustancias que si bien no reúnen todos los criterios

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descritos actúan de una u otra manera en el proceso dela neurotransmisión cerebral. Este hallazgo tiene su sig-nificación biológica, ya que se ha logrado constatar queuna neurona no libera una única molécula neurotrans-misora(1).

Se distinguen tres tipos de neurotransmisores cere-brales: aminas biógenas, aminoácidos y péptidos. Entreellos existen diferencias en su estructura molecular, dis-tribución cerebral e implicación funcional, que viene de-terminada fundamentalmente por la extensión regionalde las proyecciones de las neuronas sintetizadoras(1).

A continuación se hace una breve descripción delos principales sistemas neurotransmisores cerebrales.

– Sistema noradrenérgico. Este sistema neurotransmisor tie-ne como mediadores a la noradrenalina (neurotrans-misor más abundante en el cerebro) y la adrenalina.Los núcleos noradrenérgicos más importantes se lo-calizan en el tronco del encéfalo, en concreto en el lo-cus ceruleus(2). Se reconocen dos grupos de receptoresnoradrenérgicos con varios subtipos: α (α1a-c, α2a-c,

α3) y β (β1-3)(1). Estas neuronas proyectan vías hacia elcórtex frontal, sistema límbico, tálamo e hipotálamo(2).En el orden clínico, la noradrenalina (adrenalina) jun-to con la dopamina y la serotonina constituyen las de-nominadas aminas biógenas sobre las que se funda-mentó la ya clásica hipótesis de las aminas biógenasen los trastornos del estado del ánimo al evidenciarsela acción antidepresiva de los fármacos tricíclicos y losinhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Porotra parte, la acción de algunos fármacos antidepresi-vos se ha justificado por la presencia de una desensi-bilización de receptores β corticales e hipocámpicos. Suacción es fundamentalmente estimuladora e intervie-ne en los mecanismos neurofisiológicos de la con-ciencia, la atención y la fijación de la memoria(3).

– Sistema dopaminérgico. El neurotransmisor que da nom-bre a este sistema es la dopamina. Se han clasificado dosgrupos de receptores dopaminérgicos con una distri-bución y afinidad por la dopamina diferencial: D1 yD5; D2, D3, D4

(4). Las principales vías dopaminérgicasson la vía nigroestriatal, tuberoinfundibular y cortico-mesolímbica con diferentes implicaciones biológicas yterapéuticas(2). La vía nigroestriada está relacionadacon el control motor (tono, postura y movimiento) y,desde el punto de vista clínico, está implicada en lapresencia de síntomas extrapiramidales en la enfer-medad de Parkinson y durante el tratamiento con an-tipsicóticos (APS). La segunda vía tuberoinfundibu-lar se extiende desde los cuerpos celulares de losnúcleos arcuato y periventricular del hipotálamo has-ta el infundíbulo y la hipófisis anterior. La acción dela dopamina es inhibidora de la liberación de prolacti-na a nivel de la hipófisis anterior(1). El tratamiento conbloqueantes de receptores dopaminérgicos induce unaumento de los niveles de prolactina con la apariciónde efectos adversos del tipo amenorrea, ginecomas-tia y descenso de la libido(5). Por último, la vía córtico-mesolímbica se proyecta desde el área tegmental ven-tral hasta áreas del córtex y sistema límbico. La acciónterapéutica de los antipsicóticos se correlaciona conel bloqueo de los receptores dopaminérgicos de estavía(5).

– Sistema Serotoninérgico. Los núcleos serotoninérgicos selocalizan en el rafe y en locus ceruleus del troncoencéfa-lo proyectándose al sistema límbico, ganglios basalesy córtex cerebral(2). Se han identificado siete tipos de re-ceptores con afinidad para la serotonina con un totalde 14 subtipos(1). En los últimos años, se han docu-mentado numerosos datos a favor de la participación

1334 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 1. Criterios para la clasificación como neurotransmisor.

1. La molécula se sintetiza en la neurona.

2. La molécula está presente en la neurona presináptica y se libera en cantidades significativas mediante la despolarización.

3. Cuando se administra de manera exógena,la molécula exógena produce los mismos efectos que los neurotransmisores endógenos.

4. Existe un mecanismo en las neuronas o en lahendidura sináptica que elimina o desactiva alneurotransmisor.

Tabla 2. Neurotransmisores.

Acetilcolina GlutamatoAdrenalina HistaminaAspartato HomocisteínaDopamina NoradrenalinaGABA SerotoninaGlicina Taurina

de este sistema neurotransmisor en diferentes pato-logías psiquiátricas (esquizofrenia y trastornos rela-cionados, psicosis tóxicas inducidas por alucinógenosy drogas de síntesis, trastornos afectivos, ansiedad, re-gulación del sueño, trastornos alimentarios, controlde impulsos, agresividad, suicidio, función sexual).También se ha implicado en los mecanismos modu-ladores de la algesia a nivel de la sustancia gris peria-cueductal de la médula(1). Los nuevos antipsicóticosatípicos presentan acciones bloqueadoras de los re-ceptores de serotonina como parte de su mecanismode acción.

– Sistema colinérgico. El neurotransmisor mediador es laacetilcolina. Las neuronas presinápticas se sitúan en elnúcleo basal de Meynert con proyecciones al córtexy sistema límbico, y en el sistema retícular cuyos axo-nes se extienden hasta el córtex, sistema límbico, hi-potálamo y tálamo(2). Diferenciamos dos tipos esen-ciales de receptores colinérgicos: muscarínicos ynicotínicos. El sistema colinérgico se le ha implicadoen la etiopatogenia de la depresión (disregulación co-linérgico-dopaminérgica), en los ciclos de sueño len-to-fase REM(1), y en los procesos de memoria yaprendizaje(7). Desde el punto de vista clínico, la re-lación más significada es con los procesos de de-mencia, sobre todo con la que se desarrolla en la en-fermedad de Alzheimer(8). Por último, los fármacosanticolinérgicos (biperideno, trihexilfenidilo) se em-plean para el tratamiento de los trastornos motores in-ducidos por antipsicóticos clásicos (pe, haloperidol).

– Sistema histaminérgico. Los cuerpos neuronales que li-beran histamina se localizan en el sistema reticularmesencefálico con proyecciones ascendentes hasta elcórtex, sistema límbico y tálamo(2). Los receptores his-taminérgicos clasificados son tres: H1-3, si bien es elreceptor tipo H1 el que media la mayor parte de lasacciones centrales (regulación de los ciclos vigilia-sue-ño y del apetito)(1). Las acciones de bloqueo histami-nérgico de ciertos fármacos generan efectos colate-rales como sedación, aumento de apetito y de peso.

– Sistema gabaérgico. El ácido γ-aminobutírico (GABA)es el neurotransmisor inhibidor más abundante en elencéfalo. Las neuronas gabaérgicas se distribuyen deforma extensa en córtex, sistema límbico y en regióntroncoencefálica(2). El receptor GABAA es un receptorinhibidor sobre el que actúan las benzodiacepinas yotros fármacos con acción sedante. El GABAB tam-bién ejerce una acción inhibitoria a nivel presinápti-co(9).

– Sistema glutamatérgico. De forma opuesta al sistema ga-baérgico, el glutamatérgico es el sistema excitadorcentral por excelencia. Ampliamente distribuido, se lerelaciona con los procesos de degeneración y muerteneuronal presente en algunos trastornos neurológi-cos (pe, enfermedad de Huntington)(10). En el ámbitopsiquiátrico, la estimulación de los receptores NMDA(N-metil-D-aspartato) se asocia un mecanismo depotenciación a largo plazo que se propone como fe-nómeno subyacente al proceso de aprendizaje aso-ciativo(1). Los efectos psicomiméticos de sustanciascomo la fenciclidina están mediados por el bloqueode los receptores NMDA del glutamato(11). Otros re-ceptores descritos para este receptor son los recepto-res kainato y AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-me-til-4-isoxazolpropiónico)(1).

– Neuropéptidos. Desde hace tiempo se conoce el papelcomo neurotransmisor de algunos péptidos o prote-ínas de bajo peso molecular. En la actualidad se co-nocen unos 300 péptidos que actúan en el cerebrohumano(12).A diferencia de los neurotransmisores clásicos, cuya sín-tesis tiene lugar en las terminaciones sinápticas, losneuropéptidos se sintetizan en el citoplasma celularbajo la regulación de la síntesis proteica, es decir, exis-te una regulación genética de su síntesis.Estas moléculas son transportadas a la terminaciónpresináptica en las vesículas derivadas del retículo en-doplásmico y liberadas al espacio sináptico. La activi-dad de estos neuropéptidos termina con la acción delas peptidasas. La mayoría de las moléculas neuro-peptídicas sintetizadas son precursores que se escindenpara dar lugar al péptido activo. Estas sustancias pue-den ejercer una acción neurotransmisora típica o neu-romoduladora sobre otros sistemas.Entre los neuropéptidos más estudiados se encuen-tran los opioides endógenos. Se han identificado trestipos: endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Las neuro-nas que contienen opioides endógenos se encuentranen diferentes regiones cerebrales como el hipotálamo,diencéfalo, protuberancia, hipocampo y cerebro me-dio. Los opoides endógenos se les ha implicado en larespuesta al estrés, en la analgesia y en la patogénesis deconductas adictivas(1).Otros neuropéptidos se han relacionado con la fisio-patología de la esquizofrenia (sustancia P, colecistoci-nina)(13), la regulación del estado de ánimo (vasopresi-na, oxitocina, sustancia P)(14) y la demencia tipoAlzheimer (sustancia P, somatostatina)(15,16).

1335PSIQUIATRÍA

Receptores. Los receptores de neurotransmisores sonproteínas de membrana sobre las que se fijan los neu-rotransmisores para ejercer su función. El rol de los re-ceptores en la neurotransmisión es fundamental ya quemás allá de las propiedades de las sustancias neuro-transmisoras, la naturaleza de las respuestas neuronalesa un determinado neurotransmisor depende de la pre-sencia de un receptor. La principal función de un re-ceptor postsináptico es alterar el potencial de membra-na aumentando o disminuyendo la probabilidad de quese genere un potencial de acción.

Básicamente, se diferencian dos tipos de recepto-res: unos que están unidos a proteínas G que abren ca-nales (receptores dependientes ligados a proteínas G(pe, receptores adrenérgicos) y otros que son parte in-tegrante de un complejo receptor-canal iónico (recep-tores dependientes de ligando; p. e., los receptores GA-BAA)(1).

Las proteínas G constituyen una familia de proteí-nas que median en la sensibilidad del receptor y la res-puesta neuronal tras la unión del neurotransmisor - re-ceptor. Estas sustancias tienen tres subunidades (α, β, γ)y están vinculadas al guanosíntrifosfato. La unión neu-rotransmisor-receptor provoca la desestibilización dela proteína G, una de cuyas subunidades se convierteen el fragmento activo que participa en la activación o in-hibición de la molécula efectora (pe, la enzima adenilci-clasa) y la actuación de los segundos mensajeros. De es-ta manera, la señal del neurotransmisor se transduce enuna señal intraneuronal(1).

FISIOPATOLOGÍA

En este apartado se repasarán los aspectos biológi-cos cerebrales más relevantes de algunos trastornos psi-quiátricos cuyas características clínicas se desarrollaránmás adelante. Estos factores biológicos bien podríanconsiderarse como etiológicos; sin embargo, en la ma-yoría de las patologías es difícil establecer si los correla-tos neuroquímicos son determinantes etiológicos o ha-llazgos fisiopatológicos de la enfermedad.

2.1. Esquizofrenia

La teoría neuroquímica más aceptada sobre la fi-siopatología de la esquizofrenia es la denominada hi-pótesis dopaminérgica que establece una relaciónentre la existencia de una hiperactividad del sistema

dopaminérgico del SNC y la presencia de la enfer-medad(17). Esta hipótesis se elaboró a partir de los si-guientes hallazgos: la eficacia de los fármacos blo-queantes de los receptores dopaminérgicos en eltratamiento de la esquizofrenia (pe, haloperidol)(18),las propiedades psicomiméticas de algunas sustan-cias con actividad agonista dopaminérgica (pe, an-fetaminas)(19) y la correlación positiva entre altasconcentraciones de ácido homovalínico (metaboli-to de la dopamina) en líquido cefalorraquídeo(LCR) y la respuesta al tratamiento con APS(20). Lasvías dopaminérgicas implicadas son los tractos me-socortical y mesolímbico(17). De todas formas, la te-oría de la hiperactividad dopaminérgica es excesi-vamente simplista. Se ha postulado que lossíntomas negativos de la esquizofrenia pudieranestar relacionados con una hipoactividad dopami-nérgica en los circuitos mesocorticales que pro-yectan a los lóbulos frontales(21).

Otros sistemas neurotransmisores se han vinculadocon el desarrollo de un proceso esquizofrénico. La efi-cacia de los nuevos antipsicóticos ha planteado la posi-bilidad de una interacción entre los sistemas dopami-nérgico (D2) y serotoninérgico (5-HT2). Noradre-nalina, glutamato, receptores de aspartato (NMDA) yneuropéptidos también se han vinculado con la fisio-patología de los trastornos psicóticos(22).

Desde el punto de vista anatomopatológico loshallazgos que más frecuentemente se referencianson una pérdida del volumen cerebral total con una re-ducción de la densidad neuronal en el núcleo dorsaldel tálamo, disminución del tamaño del sistema lím-bico y un aumento de los receptores dopaminérgi-cos D2, si bien este dato puede estar relacionado conel tratamiento a largo plazo con antipsicóticos(23,24).Se ha hipotetizado sobre la existencia de alteracio-nes en las fases de maduración y migración cerebraldurante el neurodesarrollo fetal con la presencia de ec-topias y desarreglos neuronales en regiones especí-ficas del encéfalo (hipocampo, cíngulo prefrontal,córtex motor)(25).

A nivel electrofisiológico, un gran porcentaje de pa-cientes esquizofrénicos presentan anomalías en el re-gistro: reducción de la actividad alfa, aumento de la ac-tividad theta y delta, mayor actividad epileptiforme yaumento de la sensibilidad a procedimientos de activa-ción cerebral como la deprivación de sueño. También sehan descrito anomalías en los potenciados evocados;uno de los más estudiados ha sido el P300 (se trata de una

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onda positiva que aparece 300 milisegundos despuésde un estímulo sensorial). En pacientes esquizofréni-cos, la onda P300 es de menor amplitud y más tardíaque en personas sin esquizofrenia(26).

Clásicos son los estudios de neuroimagen estruc-tural. La tomografía axial computerizada (TAC) ha per-mitido observar en algunos pacientes una disminucióndel volumen cerebral cortical y un aumento del tamañoventricular(27). Se desconoce si estos hallazgos indicanun proceso degenerativo o un desarrollo anormal y noestá bien establecido la progresión o no de estas altera-ciones estructurales. Por otra parte, se han descrito ano-malías similares en otras patologías y en sujetos sanos porlo que parece poco probable que se traten de fenómenosespecíficos de la esquizofrenia(28). La resonancia mag-nética ha detectado en algunos pacientes una reduccióndel volumen de áreas límbicas como la amígdala, hipo-campo y girus parahipocámpico, sobre todo en el he-misferio izquierdo(29). Los estudios funcionales como latomografía de emisión de positrones (TEP) han apor-tado datos pero no son concluyentes y no siempre sehan reproducido. Entre los hallazgos se citan una hi-poactividad de los lóbulos frontales, una hiperactividadde los ganglios basales y una activación anormal de cier-tas áreas tras una estimulación psicológica(30).

2.2. Trastorno delirante

En la patología médico-neurológica se describenenfermedades con afectación del sistema límbico y losganglios basales y que cursan con la presencia de ideasdelirantes de similares características en cuanto a com-plejidad y sistematización que las presentes en cuadrosparanoicos. Entre estas enfermedades podemos citar ala enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Hun-tington(31). Otras patologías neurodegenerativas comola enfermedad de Alzheimer pueden manifestarse converbalizaciones delirantes si bien no llegan a mostrar laestructuración paranoica característica(32). Se podríaplantear que para el desarrollo de un trastorno deliran-te debe estar indemne el funcionamiento de la corteza ce-rebral.

2.3. Trastornos del estado del ánimo

Las formulaciones teóricas a nivel neuroquímicode los trastornos afectivos han implicado sobre todo alas aminas biógenas (noradrenalina, serotonina y dopa-mina) y a otros elementos de la neurotransmisión cere-

bral como acetilcolina, GABA y neuropéptidos (vaso-presina y opiáceos).

Las hipótesis catecolaminérgica (noradrenalina,dopamina) e indolaminérgica (serotonina) han sido lasmás ampliamente estudiadas y desarrolladas. De formaresumida, ambas teorías vienen a sostener que en lostrastornos depresivos existe un déficit de aminas bió-genas (noradrenalina y serotonina, respectivamente) co-mo puede deducirse de la eficacia de ciertos antidepre-sivos por su capacidad de aumentar los niveles de estosneurotransmisores en la sinapsis, bien mediante un blo-queo de la recaptación, bien mediante una inhibiciónde la degradación(33). Los datos que permitieron elenunciado de estos postulados son de carácter indirec-to (acción de unas sustancias en una patología) y no ex-plican algunos fenómenos observados en los estudiosneuroquímicos y terapéuticos de los trastornos afectivos.Así, no se han confirmado los déficits de monoaminasen el SNC o en el LCR ni se explica la existencia de unperíodo de latencia en el inicio de la acción antidepresi-va clínica cuando el efecto neuroquímico es inmediato.A este respecto, se han formulado posteriormente teo-rías sobre la sensibilidad de los receptores que justifica-rían esa latencia en la respuesta antidepresiva. Un ha-llazgo común a todos los tratamientos antidepresivosa largo plazo es un descenso de la sensibilidad de los re-ceptores b1-adrenérgicos postsinápticos. Otras modi-ficaciones asociadas al tratamiento crónico son: au-mento de la sensibilidad de los receptoresα1-adrenérgicos, disminución de la sensibilidad de losreceptores 5HT2 postsinápticos y de los receptores α2-adrenérgicos presinápticos(34).

La implicación de la dopamina en las patologíasafectivas se basan, entre otras, en la provocación de cua-dros maníacos tras la administración de fármacos ago-nistas dopaminérgicos (pe, bromocriptina), en la preci-pitación de sintomatología depresiva con laadministración de sustancias antagonistas de la neuro-transmisión dopaminérgica (p. e., haloperidol) y en ladeterminación de unos bajos niveles de ácido homova-línico en LCR en los pacientes con depresión(34).

En relación al sistema colinérgico, se ha enunciadola existencia de un disbalance entre noradrenalina y ace-tilcolina en regiones cerebrales que regulan el estado deánimo de manera que el predominio de la actividad co-linérgica se asociaría con depresión y un predominio dela actividad noradrenérgica se vincularía a psicopatolo-gía maniforme(34).

1337PSIQUIATRÍA

La regulación neuroendocrina se localiza en el hi-potálamo. Este región cerebral recibe influencias denumerosos sistemas neurotransmisores entre los que seencuentran las aminas biógenas. Se ha postulado que lasanormalidades de diversos ejes neuroendocrinos quese evidencian en pacientes con trastornos afectivos pu-dieran estar relacionadas con alteraciones neuroquími-cas subyacentes. En la Tabla 3 se enumeran algunas deestas anomalías neuroendocrinas.

Las investigaciones electrofisiológicas en los tras-tornos del estado de ánimo han apuntado algunas ano-malías en pacientes deprimidos: retraso en el inicio delsueño, acortamiento de la latencia REM, mayor exten-sión de la primera fase REM y una alteración del sueñodelta(35). Por otra parte, se ha vinculado el fenómeno deKindling con la fisiopatología del TB(36). Este fenóme-no explica como una estimulación repetida de unaneurona acaba generando un potencial de acción. Laeficacia de algunos fármacos anticomiciales como elácido valproico y la carbamazepina en el TB ha apo-yado la implicación de este fenómeno en los lóbulostemporales.

Los datos procedentes de estudios con técnicas deneuroimagen son poco concluyentes y menos consis-tentes que los encontrados en la esquizofrenia. Noobstante, algunos hallazgos se han correlacionado conalgunas circunstancias clínicas. De esta forma, se haevidenciado una mayor dilatación de los ventrículoscerebrales en un subgrupo de pacientes con TB y en

pacientes con depresión psicótica que en pacientes de-presivos(37). Otro hallazgo estructural es la mayor fre-cuencia de detección de hiperintensidades en la sus-tancia blanca en enfermos bipolares con respecto aenfermos depresivos y sujetos control(38).

La aplicación de técnicas funcionales (TEP,SPECT) han arrojado resultados contradictorios so-bre el flujo sanguíneo vascular de los pacientes contrastornos del estado de ánimo. Uno de los datos másestables entre estudios, si bien no es específico, es ladisminución del flujo sanguíneo y metabolismo cere-brales en los lóbulos frontales en la depresión uni y bi-polar(39). Se ha comprobado que el tratamiento con fár-macos antidepresivos normaliza la actividadmetabólica cerebral(40).

2.4. Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)

En los últimos años, la investigación ha aportadonumerosos datos sobre los factores biológicos que in-tervienen en el desarrollo de un trastorno obsesivo-compulsivo sobre el que ya existían elaboradas teoríaspsicoanalíticas y cognitivo-conductuales.

Los correlatos neuroquímicos del trastorno obse-sivo-compulsivo han sido ampliamente estudiados.Muchos estudios han vinculado una disregulación delsistema serotoninérgico con los síntomas obsesivos ycompulsivos característicos de este trastorno. Las prin-cipales evidencias de esta hipótesis proceden de los es-tudios sobre la eficacia en esta patología de los fárma-cos inhibidores de la recaptación de serotonina como elantidepresivo tricíclico clormipramina o los inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina. En estos es-tudios también se ha correlacionado con una reduc-ción de las concentraciones de los metabolitos de la se-rotonina en el LCR y un descenso de los niveles deserotonina plasmática(41). Por otra parte, la administra-ción de clorofenilpiperacina (sustancia agonista sero-toninérgica) se sigue de una exacerbación de los sínto-mas obsesivo-compulsivos en un subgrupo depacientes con el trastorno(42). En general, se acepta queexiste un fallo en la regulación del sistema serotoni-nérgico relacionada con variaciones en las funcionesdel receptor según la localización cerebral y de los sub-tipos de receptores. Otros sistemas neurotransmisoreshan sido implicados en la medida que la serotonina re-gula, modula o compensa otros sistemas como el nor-adrenérgico y el dopaminérgico(43).

En cuanto a las regiones cerebrales implicadas en la


Tabla 3. Anomalías Neuroendocrinas de los Tras-tornos del Estado de Ánimo.

– Hipersecrección de cortisol (depresión).

– Ausencia de supresión de cortisol en el test supresión con dexametasona (depresión).

– Aplanamiento de la respuesta de estimulacióncon TRH (depresión).

– Hipotiroidismo (ciclación rápida en trastornos bipolares).

– Detección de concentraciones de anticuerposantitiroideos (TB tipo I).

– Menor liberación de hormona de crecimiento tras el sueño o clonidina (depresión).

etiología y fisiopatología de este trastorno, los estudiosde imagen funcional cerebral (PET) han informado deun aumento de la actividad en los lóbulos frontales,ganglios basales y el cíngulo. Tras el tratamiento coninhibidores de la recaptación de serotonina disminuyóla hiperactividad en los lóbulos frontales. Se ha sugeri-do que la gravedad de los síntomas compulsivos se co-rrelaciona positivamente con la actividad frontal y enganglios basales. Sobre estos hallazgos se hipotetizaque en el TOC existe un fallo en la inhibición neuronalde los sistemas frontales que producen una incapaci-dad para inhibir las representaciones mentales no de-seadas y sus correspondientes respuestas motoras(44).Los estudios de neuroimagen estructural muestran unadisminución bilateral del tamaño de los núcleos cau-dados. Por otro lado, la asociación del TOC con en-fermedades neurológicas en las que existe una impli-cación de los ganglios basales apoyan y refuerzan estoshallazgos(45). Entre estas enfermedades podemos citar ala Corea de Syndeham y el síndrome de Gilles de laTourette.

Algunos datos electrofisiológicos y neuroendocri-nos han establecido ciertas similitudes entre el TOC ylos trastornos depresivos. Los registros electrofisioló-gicos de sueño han revelado una disminución de la la-tencia REM(46) y los neuroendocrinos han detectado enun grupo de pacientes la no supresión en el test de su-presión con dexametasona y una disminución de la se-crección de la hormona de crecimiento inducida porclonidina(47).

2.5. Trastornos de ansiedad

Las evidencias de anormalidades biológicas en eltrastorno por angustia proceden en gran parte de es-

tudios sobre la inducción de crisis de ansiedad por de-terminadas sustancias psicoactivas (lactado sódico, bi-carbonato sódico, CO2, yohimbina, fenfluramina, ca-feína)(48). Los resultados han arrojado una amplia gamade alteraciones en el funcionamiento del SNC y Siste-ma Nervioso Autónomo (SNA). En algunos pacientescon trastorno por angustia existe un aumento del tonosimpático y una respuesta excesiva a diversos estímulosperturbadores.

Los sistemas neurotransmisores implicados en laetiología y fisiopatología del trastorno de ansiedad sonla noradrenalina, serotonina y GABA, por lo que laszonas implicadas son el tronco del encéfalo (locus ce-ruleus, núcleo del rafe), sistema límbico y corteza pre-frontal.

Existen varias teorías acerca de las bases biológi-cas de la ansiedad (Tabla 4)(49). Estos modelos, que noson mutuamente excluyentes, están basados en los ha-llazgos encontrados en estudios sobre modelos ani-males y en humanos sobre el efecto inductor que ejer-cen determinadas sustancias y el bloqueante defármacos de acción antagonista. Pe, según la hipótesisβ-adrenérgica existe una mejoría en los síntomas deansiedad y en las crisis de ansiedad tras la administraciónde un fármaco como el propanolol con acción blo-queante β-adrenérgica; por otra parte, sustancias de ac-ción agonista provocaban en los pacientes cuadrosagudos de ansiedad de apariencia similar a las crisis deansiedad.

En cuanto al trastorno por ansiedad generalizada,las investigaciones se han centrado en los sistemas se-rotoninérgico y gabaérgico por la acción ansiolítica delas benzodiacepinas y agentes inhibidores de la recap-tación de serotonina. Entre las áreas cerebrales impli-cadas en este trastorno se citan al lóbulo occipital por en-

1339PSIQUIATRÍA

Tabla 4. Teorías Biológicas del Trastorno por Angustia.

Teoría de las Catecolaminas Descarga masiva del sistema nervioso β-adrenérgico.

Teoría del locus ceruleus Aumento de la descarga de los núcleos noradrenérgicos del SNC.

Teoría Metabólica Cambios metabólicos inducidos por la infusión de lactato.

Teoría Gabaérgica Función anormal de los receptores que produce una disminución de la actividad inhibidora.

Teoría de Falsa Alarma de Asfixia Hipersensibilidad de los quimiorreceptores del CO2 del troncoencéfalo.

contrarse una alta concentración de receptores benzo-diacepínicos; otras regiones relacionadas son los gangliosbasales, el sistema límbico y el córtex frontal(50). A nivelelectrofisiológico se han observado anormalidades en losregistros de sueño(50): disminución del sueño delta, dis-minución del estadio y del sueño REM. En pruebas deneuroimagen cerebral funcional se han objetivado unadisminución de la tasa metabólica de ganglios basales ycórtex(51).

PRINCIPALES PATOLOGÍAS

3.1. Esquizofrenia

3.1.1. CConcepto

La esquizofrenia es uno de los trastornos psiquiá-tricos más graves por su mal pronóstico global lo queconlleva elevadísimos costes tanto a nivel de funciona-miento personal, como en prestaciones asistenciales y so-ciales. Quizás sea esta la razón por la que ha sido unade las enfermedades que mayor interés ha suscitado ymayor atención ha tenido en las últimas décadas desdelos diferentes paradigmas doctrinales. Como resultadose han alcanzado importantes avances que han redun-dado en un mejor conocimiento de esta patología y untratamiento más eficaz y seguro de los pacientes. Segúnla DSM-IV(52), la esquizofrenia es un trastorno que secaracteriza esencialmente por la concurrencia de unaserie de signos y síntomas psicóticos (tanto positivoscomo negativos) que están presentes una parte signifi-cativa de tiempo durante un periodo de un mes (o du-rante un tiempo más breve si ha habido tratamientocon éxito), persistiendo algunos signos del trastornodurante al menos 6 meses; éstas manifestaciones se aso-cian a una marcada y significativa disfunción social o la-boral.

3.1.2. EEpidemiología

Si bien la prevalencia de la esquizofrenia es variablea lo largo de la vida, la mayoría de los estudios registrancifras con un valor promedio en torno a 1 caso cada100 habitantes(53). El trastorno parece tener una distri-bución uniforme en todo el mundo. Algunos factores es-tán asociados a una mayor riesgo de padecer esquizo-frenia: tener un familiar sobre todo si es de primergrado o si hay más de un afectado, ser soltero, vivir en unpaís industrializado, residir en un centro urbano, haber

sufrido problemas intrauterinos o complicaciones peri-natales(54). En cuanto al sexo, la prevalencia es similaraunque existen diferencias en la edad de inicio: la edadde debut entre los hombres se sitúa entre los 15-25años y, en las mujeres, entre los 25 y 35 años(54).

3.1.3. MManifestaciones cclínicas

Las manifestaciones clínicas de la esquizofrenia sonmuy diversas y per se ninguna es patognomónica, pu-diendo observarse en otros trastornos psiquiátricos yneurológicos. Asimismo, es esencial considerar la histo-ria psico y patobiográfica del paciente así como el con-texto sociocultural para el diagnóstico. Los síntomas im-plican a múltiples áreas psicopatológicas como lasensopercepción (pseudo y alucinaciones), contenido ocaracterísticas formales del pensamiento (ideas deliran-tes; disgregación, alogia), afectividad (aplanamientoafectivo, afecto inapropiado), conducta (desorganiza-ción, negativismo), atención (hipoprosexia), concentra-ción, voluntad (abulia), juicio e introspección (ausenciade juicio de realidad), psicomotricidad (agitación, cata-lepsia). El cuadro clínico psicopatológico se asocia a undeterioro de la función laboral o social. Los síntomascaracterísticos de la esquizofrenia se clasifican en tresgrandes categorías: positiva (delirios y alucinaciones),negativos (aplanamiento afectivo, alogia, abulia, dete-rioro atencional) y desorganizada (disgregación, con-ducta desorganizada, déficits de atención).

3.1.4. DDiagnóstico yy cclasificación

Para el diagnóstico de esquizofrenia se han utilizadonumerosos criterios diagnósticos basados en distintasvaloraciones de conceptos como edad de comienzo,duración mínima de los síntomas, predominio de un ti-po de psicopatología u otra, deterioro de determinadasfunciones personales y la presencia de criterios de ex-clusión para síntomas afectivos y/o tóxico-orgánicos.En la Tabla 5 se exponen los criterios de la DSM-IV pa-ra la esquizofrenia(52).

Se distinguen cuatro subtipos de esquizofrenia enfunción del tipo de sintomalogía predominante:

a) Tipo paranoide: definido por la presencia de delirioso alucinaciones (frecuentemente auditivas).

b) Tipo desorganizado: caracterizado por una notable re-gresión a comportamientos primitivos, desinhibidos,desorganizados y afectividad inapropiada.

3


c) Tipo catatónico: el rasgo distintivo es una marcadaalteración de la psicomotricidad (catalepsia, estupor,negativismo, estereotipias motiras, ecopraxia).

d) Tipo indiferenciado: en esta categoría se incluyen lospacientes que no cumplen los criterios para los de-más subtipos.

3.1.5. EEvolución yy ppronóstico

El inicio de los síntomas tiene su aparición en laadolescencia o inicio de la edad adulta en forma de pró-dromos (quejas somáticas, cambio del funcionamien-to personal, interés por ideas filosóficas, ocultistas, ex-periencias perceptivas raras) que pueden persistir deforma variable desde días hasta meses e incluso años(formas de inicio insidiosa). La fase aguda se caracteri-za por la presencia de síntomas psicóticos en forma dedelirios y alucinaciones, lenguaje desorganizado; a me-nudo, los síntomas negativos son prominentes en la fa-se aguda. En la fase de estabilización la intensidad delos síntomas psicóticos agudos se reduce y existe unarecuperación gradual del paciente. Algunos pacientespueden estar asintomáticos, otros puede presentar al-gunas manifestaciones atenuadas u otros síntomas no

psicóticos (depresión, insomnio, déficits cognoscitivos).El curso típico de la esquizofrenia es la presencia

de exacerbaciones y remisiones(55). A cada exacerbaciónle sigue un deterioro adicional del nivel basal de funcio-namiento del enfermo. Aproximadamente un tercio delos pacientes llevan una vida social inactiva, carente de ob-jetivos y con frecuentes hospitalizaciones.

3.1.6. TTratamiento

El tratamiento del paciente esquizofrénico debeestructurarse sobre aspectos biológicos, psicológicosy sociales, siendo necesario la articulación de medidas te-rapéuticas asistenciales (hospitalización), de índole bio-lógico (fármacos APS, terapia electroconvulsiva–TEC–), intervenciones psicoterapéuticas, familiares ysocio-ambientales (rehabilitación e reinserción). Aunquelos fármacos antipsicóticos son la piedra angular deltratamiento de la fase aguda y de mantenimiento, dife-rentes investigaciones ponen de relieve que las inter-venciones psicosociales pueden aumentar la respues-ta clínica(56).

En ocasiones, se añaden otros fármacos como co-adyuvantes (litio, carbamazepina, ácido valproico, ben-

1341PSIQUIATRÍA

Tabla 5. Criterios Diagnósticos DSM-IV para la Esquizofrenia.

A. Síntomas característicos: dos (o más) de los siguientes, cada uno de ellos presente durante una parte significativa deun periodo de 1 mes (o menos si ha sido tratado con éxito):

1) Ideas delirantes.2) Alucinaciones.3) Lenguaje desorganizado.4) Comportamiento catatónico o gravemente desorganizado.5) Síntomas negativos.

B. Disfunción social/laboral: durante una parte significativa del tiempo desde el inicio de la alteración, una o más áre-as importantes de la actividad están claramente por debajo del nivel previo (en caso de inicio en infancia o adoles-cencia fracaso en cuanto alcanzar el nivel esperable).

C. Duración: persisten los signos continuos de la alteración al menos 6 meses. Este periodo de 6 meses debe tener almenos 1 mes de síntomas que cumplan el Criterio A (o menos si se ha tratado con éxito).

D. Exclusión de los trastornos esquizoafectivos y del estado de ánimo.

E. Exclusión del consumo de sustancias y enfermedad médica.

F. Relación con un trastorno generalizado del desarrollo: si hay historia de un trastorno generalizado del desarrollo eldiagnóstico adicional de esquizofrenia sólo se realizará si las ideas delirantes o alucinaciones se mantienen al menosun mes (o menos si se ha tratado con éxito).

zodiacepinas), para el tratamiento de trastornos asocia-dos (antidepresivos) o de efectos secundarios extrapira-midales (anticolinérgicos).

3.2. Otros trastornos psicóticos

3.2.1. CConcepto

La esquizofrenia es el trastorno psicótico más co-mún, sin embargo, existen otros síndromes psicóticos.Entre estos trastornos se incluyen: el trastorno esquizo-freniforme, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno de-lirante, el trastorno psicótico breve y los trastornos psi-cóticos inducidos por sustancias o debidos a unaenfermedad médica.

De forma esquemática, el trastorno esquizofreni-forme se caracteriza por un cuadro clínico-psicopatoló-gico similar a la esquizofrenia, si bien su duración es ma-yor de 1 mes y menor de 6 meses. La característicaesencial del trastorno psicótico breve viene determinadapor la corta duración de los síntomas (al menos 1 día e in-ferior a un mes)(52). A continuación se desarrollan conmayor detalle el trastorno esquizoafectivo y el trastornodelirante.

3.3. Trastorno esquizoafectivo


La prevalencia a lo largo de la vida se estima entreun 0,5 y un 1%(57).


En este trastorno se presentan simultáneamentesíntomas del espectro esquizofrénico y síntomas afecti-vos de características depresivas, maníacas o mixtas. Lossíntomas negativos y residuales suelen ser de menor gra-vedad y cronicidad que en la esquizofrenia.


Los criterios diagnósticos de este trastorno han idocambiando a lo largo del tiempo, hecho que ilustra lascontroversias existentes en torno a su conceptualizacióncomo un trastorno específico y diferencial de la esqui-zofrenia y los trastornos del estado de ánimo. En la Ta-bla 6 se describen los criterios diagnósticos del Trastor-no esquizoafectivo y los subtipos según la DSM-IV(52).


El trastorno se inicia con mayor frecuencia en el ini-cio de la edad adulta, si bien puede debutar en la ado-lescencia o en etapas avanzadas de la vida. Como grupo,el pronóstico es intermedio entre la esquizofrenia y lostrastornos del estado del ánimo. El subtipo bipolar parecemostrar una mejor evolución que el subtipo depresi-vo(58).

3.3.5. TTratamiento

Los datos disponibles apoyan el uso combinado deantispicóticos y timolépticos (estabilizadores del estadode ánimo en el subtipo bipolar y antidepresivos en elsubtipo depresivo). Otras modalidades terapéuticas in-cluyen intervenciones psicosociales y, en algunos casos,aplicación de TEC.

3.4. Trastorno delirante


Los estudios de prevalencia de este trastorno hanestado limitados por diversos factores: su escasa inci-dencia, las diferentes definiciones que ha recibido y la


Tabla 6. Criterios Diagnósticos DSM-IV para el Trastorno Esquizoafectivo.

A. Un periodo continuo de enfermedad durante elque se presenta en algún momento un episodiodepresivo mayor, maníaco o mixto, simultánea-mente con síntomas que cumplen el Criterio Apara la esquizofrenia.

B. Durante el mismo periodo de enfermedad hahabido ideas delirantes o alucinaciones duranteal menos 2 semanas en ausencia de síntomasafectivos acusados.

C. Los síntomas que cumplen los criterios para un episodio de alteración del estado de ánimoestán presentes durante una parte sustancial deltotal de las fases activa y residual de la enfermedad.

Subtipos:– Tipo bipolar: incluye un episodio maníaco

o mixto.– Tipo depresivo: incluye sólo episodios

depresivos mayores.

escasa demanda de asistencia que estos pacientes soli-citan por las propias características del trastorno. A pe-sar de ello se ha llegado a estimar una prevalencia entreun 0,025-0,03%(59). Sexo femenino, inmigración recien-te y un bajo estatus socioeconómico son factores deriesgo para el desarrollo de este tipo de patología(60).


También denominado como paranoia, el trastornodelirante se caracteriza esencialmente por la presenciade ideas delirantes sistematizadas y de contenido no ex-travagante o extraño, rasgo más típico de los delirios es-quizofrénicos. Estos pacientes suelen mostrar altera-ciones afectivas en congruencia con el contenido de losdelirios y no suelen presentar alteraciones sensopercep-tivas importantes, que cuando se manifiestan lo hacen enforma de alucinaciones olfativas o táctiles y, menos fre-cuentemente, auditivas. En ocasiones pueden desarrollarconductas violentas de carácter suicida u homicida comouna actuación conductual de la ideación delirante.


El diagnóstico del trastorno delirante es difícil dediferenciar de la esquizofrenia. El carácter menos extra-vagante del sistema delirante, así como la ausencia deotros síntomas más típicamente esquizofrenomorfos(disgregación del curso del pensamiento, aplanamientoafectivo, conductas bizarras) permiten en la mayoría delos casos una filiación diagnóstica (véase criterios diag-nósticos en Tabla 7)(52).

Se describen numerosos subtipos de trastorno deli-rante teniendo como criterio clasificador la temáticapredominante del delirio. Siguiendo la DSM-IV(52), po-

demos especificar siete subtipos:

a) Tipo erotomaníaco: idea delirante de que otra per-sona, en general de un status social o económicosuperior, está enamorada del sujeto.

b) Tipo de grandiosidad: creencia delirante sobre laposesión de un exagerado valor, poder, conoci-mientos, identidad, relación especial con una divi-nidad o una persona famosa.

c) Tipo celotípico: ideas delirantes de que el compa-ñero sexual es infiel.

d) Tipo persecutorio: ideas delirantes de que la perso-na (o alguien próximo a ella) está siendo perjudica-da de alguna forma.

e) Tipo somático: ideas delirantes de que la personatiene algún defecto físico o una enfermedad médi-ca.

f) Tipo mixto: ideas delirantes características de másde un grupo de los tipos anteriores, pero sin predo-minio de ningún tema.

g) Tipo no especificado.

Clínicamente, los tipos más frecuentes son el celo-típico y el persecutorio; el tipo erotomaníaco y el somá-tico son menos frecuentes.


La edad de presentación del trastorno se sitúa alre-dedor de los 40 años. El curso evolutivo es hacia la cro-nicidad con oscilaciones en la intensidad e influencia delas ideas delirantes en el estado emocional y la conduc-ta del paciente. Algunos datos apuntan a un mejor pro-nóstico para los tipos erotomaníaco, persecutorio y so-mático que para el celotípico y de grandeza(54).

1343PSIQUIATRÍA

Tabla 7. Criterios Diagnósticos DSM-IV para el Trastorno Delirante.

A. Ideas delirantes no extrañas de por lo menos 1 mes de duración.

B. Nunca se ha cumplido el Criterio A para la esquizofrenia.

C. Excepto por el impacto directo de las ideas delirantes o sus ramificaciones, la actividad psicosocial no está deteriorada de forma signifcativa y el comportamiento no es raro ni extraño.

D. Si se han producido episodios afectivos simultáneamente a las ideas delirantes, su duración ha sido breve en relación con la duración de los periodos delirantes.

E. La alteración no es debida a los efectos fisiológicos directos de alguna sustancia o a enfermedad médica.

3.4.5. TTratamiento

Como en todos los trastornos psiquiátricos, las in-tervenciones terapéuticas abarcan medidas de índoleasistencial (hospitalización), psicosocial (psicoterapia in-dividual y familiar) y psicofarmacológica. Si bien noexisten ensayos controlados con amplias muestras depacientes, los antipsicóticos son el tratamiento de elec-ción para control de los delirios y sus repercusionesconductuales. En ocasiones, es necesario la adición de es-tabilizadores del estado de ánimo (litio, carbamazepina,ácido valproico) o antidepresivos en pacientes no res-pondedores o en los que exista una comorbilidad conepisodios depresivos.

3.5. Trastornos del estado de ánimo

3.5.1. CConcepto

Bajo este epígrafe se inscriben los trastornos psi-quiátricos en los que existe, como rasgo principal y fun-damental, una alteración del estado de ánimo, bien en elsentido de un ánimo deprimido (tristeza) o un ánimoelevado (euforia).

Habitualmente, las personas experimentan una se-rie de oscilaciones en su estado de ánimo y en sus ex-presiones afectivas. En los trastornos del estado de áni-mo existe una cualidad diferente en la vivencia de latristeza o euforia y su duración e intensidad provocan undeterioro en el funcionamiento interpersonal, social ylaboral. Desde este punto de vista, puede decirse que latristeza o alegría patológica representarían el extremode un continuum con las variantes normales del esta-do de ánimo.

Los dos principales trastornos del estado de ánimoson el Trastorno Depresivo Mayor (TDM) y el Tras-torno Bipolar (TB). El TDM (también conocido comodepresión unipolar) se caracteriza por la presencia deuno o más episodios depresivos sin historia de episo-dios de características maniformes (maníacos, mixtoso hipomaníaco). Los pacientes que presentan episodiosdepresivos y maniformes o sólo episodios maniformesse dice que sufren un TB (a veces se designa como ma-nía unipolar a la presencia única de episodios manía-cos).


La prevalencia de grupo de este tipo de trastornososcila entre el 2 y el 5% . Las cifras estimadas se sitúan pa-

ra el TDM entre el 10-25% en mujeres y entre el 5-12%en hombres. En el TB se registra una prevalencia globalde 0,4-1,6%(52).


Se describen a continuación las características clíni-cas de los episodios afectivos depresivo, maníaco (hi-pomaníaco) y mixto.

– Episodio depresivo mayor. El rasgo clínico esenciales la presencia de tristeza, sentimientos de vacío, apa-tía o ahnedonia. A esta situación afectiva se debe aso-ciar la presencia otras manifestaciones como: anergia,sentimientos de inutilidad, infravalorización o culpa,cambios de apetito/ peso o sueño, inhibición o agi-tación psicomotriz. Otros síntomas que pueden aso-ciarse: ansiedad, irritabilidad, fobias, rumiaciones ob-sesivas, preocupaciones sobre la salud física, dificultadpara concentrarse o tomar decisiones, trastornos dela memoria. No son infrecuentes las ideas, deseos opensamientos de muerte, que pueden ir acompaña-das de ideas, planes o intentos suicidas.En algunos pacientes este cuadro psicopatológico seacompaña de síntomas psicóticos (ideas delirantes deculpa, ruina, hipocondría; alucinaciones) que son reflejode un episodio grave e indicador de mal pronóstico. Pa-ra su diagnóstico según la DSM-IV el episodio debe serde una duración de al menos dos semanas(52).

– Episodio maníaco (hipomaníaco). Se define por lapresencia de un estado anormal y persistentementeelevado o irritable, de al menos 1 semana de duracióny durante el cual el paciente se siente eufórico, expan-sivo, presenta un incesante e indiscriminado entusias-mo en las interacciones personales, sexuales o labo-rales. Habitualmente, junto a este ánimo hipertímicoel paciente muestra una elevada autoestima, senti-mientos de grandiosidad, verborrea, taquipsiquia, dis-traibilidad, fuga de ideas, hiperactividad psicomoto-ra, ausencia de la necesidad de dormir, excesivaimplicación en actividades placenteras con riesgo deconsecuencias graves.Como en el episodio depresivo, pueden aparecer sín-tomas psicóticos en forma de ideas delirantes (creen-cias de ser poseedor de facultades especiales, grandesfortunas, etc...) o alteraciones sensoperceptivas (alu-cinaciones).La diferenciación entre un episodio maníaco e hipo-maníaco viene determinada por el grado de deterioro


laboral o social (mayor en el episodio maníaco), lapresencia de síntomas psicóticos (ausencia en el epi-sodio hipomaníaco) y una menor duración (al menos4 días para el episodio hipomaníaco)(52).

– Episodio mixto. En estos episodios los pacientes ex-perimentan simultánemente síntomas característicosde episodios depresivos y maníacos (tristeza, irritabi-lidad, euforia) que se alternan con rapidez. Las mani-festaciones suelen incluir agitación, insomnio, alteracióndel apetito e ideación suicida. Estos estados tienenuna particular tendencia a presentar síntomas psicóti-cos graves.


Los intentos de clasificación de los trastornos delestado de ánimo han sido numerosos siguiendo diversoscriterios (etiopatogénicos, intensidad y gravedad, pre-sencia/ausencia de patología médica asociada, crono-lógicos...). Hasta finales del siglo XIX se describían por se-parado los episodios depresivo y maníaco comotrastornos independientes. Fue entonces cuando dosautores franceses, Falret y Baillarger, describieron porseparado los episodios de manía y depresión como unúnico trastorno(61, 62). En la actualidad, estos trastornosquedan clasificados en la DSM-IV bajo el epígrafe deTrastornos del estado de ánimo y para su diagnósticode deben cumplir una serie de criterios clínicos, tem-porales y se debe excluir otras causas psiquiátricas, tóxico-farmacológica o médica(52).

En relación con el trastorno depresivo mayor, elDSM-IV distingue entre episodio único y recidivante(dos o más episodios depresivos mayores)(52). Esta dis-tinción está justificada por la incertidumbre del cursodel cuadro inicial (en un estudio se registró que entreun 10–15% de los primeros episodios evolucionaronhacia otros trastornos psiquiátricos)(63). Por otra parte,dentro de la categorización del TDM este sistema declasificación permite especificar algunas características clí-nicas (con síntomas psicóticos, catatónicos o atípicos),de gravedad y de curso (remisión, crónico, recupera-ción interepisódica, inicio en postparto, patrón estacio-nal).

Con respecto al TB, el DSM-IV(52) establece una di-ferencia entre el tipo I y tipo II: el tipo I viene definidopor la presentación de al menos un episodio maníacocon o sin episodios depresivos a lo largo del curso evo-lutivo; en el tipo II deben presentarse al menos un epi-sodio depresivo y otro hipomaníaco. Puede especifi-

carse gravedad, características clínicas (episodio mixto,síntomas psicóticos, catatónicos) y de curso (recupera-ción interepisódica, inicio en postparto, patrón estacio-nal, ciclos rápidos).

3.5.5. EEvolución yy PPronóstico

En general, los estudios indican que estos trastornossuelen tener un curso crónico y con tendencia a las re-caídas. Si bien se les reconoce un pronóstico más be-nigno que la esquizofrenia, son causa de una significativainterferencia en la vida del sujeto.

El primer episodio depresivo mayor aparece antesde los 40 años en el 50% de los pacientes. La duraciónde un episodio se estima entre 6-13 meses si no se ins-taura tratamiento, tiempo que se reduce a unos 3 mesessi reciben tratamiento. El curso del trastorno tiende ala presentación de episodios más frecuentes y de ma-yor duración. En un periodo de 20 años la media deepisodios es de 5-6. La incidencia de recidivas es me-nor en pacientes que siguen un tratamiento antidepresivoprofiláctico y aquellos que sólo han presentado uno o dosepisodios depresivos. Se asocia a un buen pronóstico:episodios leves, ausencia de síntomas psicóticos, cortahospitalización, historia de relaciones interpersonalesestables durante la adolescencia, relación familiar ade-cuada, buen funcionamiento social, ausencia de co-morbilidad con otros trastornos psiquiátricos o de lapersonalidad y una edad de inicio avanzada. La coexis-tencia de un trastorno distímico, abuso de alcohol uotras sustancias, historia de episodios depresivos pre-vios y sexo masculino aumentan la posibilidad de unpeor pronóstico(64,65).

El TB tipo I debuta generalmente con un epi-sodio depresivo. En la mayoría de los casos se su-ceden episodios depresivos y maníacos, tan sóloen 10-20% se presentan como una manía unipo-lar. Un episodio maníaco sin tratamiento puedellegar a durar unos 3 meses. La evolución es haciala recidiva, de manera que el tiempo entre episo-dios disminuye. Aproximadamente, el 7% de to-dos los paciente con un TB no experimentan re-currencia, el 45% presenta más de un episodio yen el 40% el trastorno se cronifica. Las variablesasociadas a buen pronóstico son: corta duraciónde los episodios maníacos, edad de inicio avanzada,escasa ideación suicida, menor comorbilidad psi-quiátrica o médica. La dependencia de alcohol uotras sustancias, la presencia de síntomas psicóticos,

1345PSIQUIATRÍA

los síntomas depresivos interepisódicos y mal fun-cionamiento socio-laboral previo marcan un peorpronóstico(66).

3.5.6. TTratamiento

Las estrategias actuales se centran en integrar me-didas de orden farmacológico y psicoterapéutico. Lahospitalización puede ser necesaria para garantizar laseguridad de la persona por la presencia de un signifi-cativo riesgo suicida o ante situaciones de precario apo-yo socio-familiar.

Los fármacos de elección en el TDM son losantidepresivos. La terapia con antidepresivos au-menta por dos la probabilidad de recuperación deun paciente. En ocasiones, la falta de respuestainicial hace necesario llevar a cabo otras estrate-gias terapéuticas como cambio a un antidepresi-vo de otro grupo farmacológico, combinaciones deantidepresivos, potenciaciones con otros psico-fármacos (timolépticos como litio, psicoestimu-lantes como anfetaminas, hormonas tiroideas co-mo liotironina o levotiroxina) o la aplicación deotras terapias biológicas como la TEC(54).

Se recomienda la utilización conjunta de antide-presivos con antipsicóticos en los episodios depre-sivos con síntomas psicóticos. Asimismo, no es in-frecuente la asociación de benzodiacepinas paraincidir sobre síntomas de ansiedad o insomnio.

La piedra angular del tratamiento del TB laconstituyen los estabilizadores del estado de áni-mo. El litio es el fármaco de elección para el trata-miento del episodio maníaco agudo, el tratamien-to de mantenimiento y para la profilaxis del TB.No obstante, en los últimos años se han recopila-do datos que han demostrado la eficacia de los an-ticonvulsivantes (ácido valproico, carbamazepina)en esta patología(67). En el tratamiento de los epi-sodios maníacos el litio u otros estabilizadorespresentan un inicio de acción demorado (10-15 dí-as) por lo que puede ser preciso añadir fármacosantipsicóticos o benzodiacepinas de alta potencia(clonacepan, loracepan) para el control de sínto-mas psicóticos o conductuales graves. Recientesestudios están aportando datos muy prometedo-res en relación con la acción antimaníaca y estabi-lizadora de los antipsicóticos atípicos.

3.6. Trastornos de ansiedad

3.6.1. CConcepto

Los trastornos de ansiedad conforman uno de losgrupos de trastornos psiquiátricos más incidentes y quecausan un importante deterioro funcional y malestarsubjetivo. El hallazgo psicopatológico común de estostrastornos es la ansiedad. La ansiedad en un fenómenopsicológico acompañado de un correlato vegetativo quese corresponde, a nivel biológico, con los estados de es-trés. Es una emoción consustancial con el hecho del sery existir humamo, y sus formas de manifestación se ex-tienden desde la respuesta adaptativa a una situación depeligro hasta un trastorno psiquiátrico incapacitante odeteriorante.


Se estima que aproximadamente el 20% de la po-blación sufre síntomas de ansiedad. Los diversos estudiosexistentes sitúan la tasa de prevalencia global de los tras-tornos de ansiedad entre el 4-8% de la comunidad, sibien sólo el 25% de los afectados solicitan ayuda médi-ca(68). Las implicaciones de los trastornos de ansiedadvan más allá del malestar individual que habitualmente su-ponen y se proyectan en el área familiar y laboral (el 20-30% de los pacientes refieren desajustes o conflictos fa-miliares; en el 50% se asocia un consumo de alcohol oautomedicación para paliarla).

Entre los factores generales de riesgo a padecer untrastorno de ansiedad se citan: sexo femenino, edad en-tre 20-40 años y la existencia de antecedentes familia-res(69).


La descarga neurovegetativa que acompaña a la re-acción de ansiedad hace que la ansiedad se manifiesteprácticamente en todos los órganos y sistemas (Tabla8). Además, el paciente lo vive como en una amenazapara su salud e integridad física, de forma que en oca-siones atribuye sus molestias a la presencia de un tras-torno somático (hipocondriasis).

La ansiedad puede concretarse en un objeto, situa-ción o actividad que posteriormente se evita (fobias) opresentarse sin focalizar en objetos o situaciones (an-siedad libre-flotante o ansiedad generalizada). Puede ex-perimentarse durante periodos breves de inicio súbito


y acompañarse por síntomas físicos de poca duración(ataques de pánico/crisis de angustia). Si las crisis se re-piten o son muy intensas, aparece un miedo persistentea volver a padecerla y se instauran conductas de evitaciónen relación con los lugares o circunstancias desencade-nantes (agorafobia y conductas evitativas).

Desde el punto de vista clínico-psicopatológico es in-teresante distinguir entre ansiedad rasgo y ansiedad es-tado. El estado ansioso es transitorio e implica una si-tuación actual; se presenta como crisis de angustia oansiedad generalizada. La ansiedad rasgo es una dispo-sición casi permanente de la personalidad a responder an-siosamente; esta situación se conoce también como enla clínica como personalidad neurótica. Ambas situa-ciones pueden coexistir en el mismo individuo.


Bajo el epígrafe de Trastornos de Ansiedad se in-cluyen varios tipos clínicos que ya se han ido apuntando(Tabla 9)(152).

El trastorno por angustia se caracteriza por la pre-sencia súbita de crisis de ansiedad recurrentes que seacompañan de una inquietud persistente ante la posibi-lidad de tener nuevas crisis (ansiedad anticipatoria) opreocupación por las implicaciones. En ocasiones, seasocia una conducta evitativa de situaciones en las que elsujeto prevee va a sufrir una nueva crisis y es difícil escapar

o recibir ayuda (agorafobia).En el trastorno por ansiedad generalizada se obser-

va una preocupación excesiva por acontecimientos vitaleso cotidianos del individuo durante un periodo superiora 6 meses acompañada de un reacción somática de an-siedad.

La fobia social se define como miedo persistente eirracional a situaciones en las que el individuo se exponea ser observado por otros. La fobia simple es el miedo a

1347PSIQUIATRÍA

Tabla 8. Síntomas Clínicos de Ansiedad.

A. Psíquicas:1. Sentimientos de temor.2. Sensación de tensión.3. Vivencias de extrañeza: desrrealización y despersonalización.4. Alteraciones cognoscitivas: distraibilidad, dificultad de concentración.5. Distorsiones en la cognición: preocupaciones excesivas e irreales.6. Alteraciones del sueño: insomnio de conciliación, despertares frecuentes.7. Alteraciones del comportamiento: irritabilidad, alerta, hipervigilancia, hiperactividad motora.

B. Somáticas:8. Cardiocirculatorios: palpitaciones, taquicardia, opresión torácica.9. Gastrointestinales: náuseas, vómitos, nudo faríngeo.

10. Respiratorios: sensación ahogo, suspiros, taquipnea.11. Genitourinarios: micción imperiosa, polaquiuria, disuria.12. Neurológicos: temblor, mareo, vértigo, inestabilidad postural, midriasis, cefaleas, parestesias, hiperestesia.13. Musculares: debilidad, torpeza, mialgias, hipertonía.

Tabla 9. Trastornos por Ansiedad en el DSM-IV.

10. Trastorno de pánico con/sin agorafobia.11. Agorafobia sin trastorno de pánico.12. Fobia específica.13. Fobia social.14. Trastorno obsesivo-compulsivo.15. Trastorno por estrés postraumático.16. Trastorno por estrés agudo.17. Trastorno de ansiedad generalizada.18. Trastorno de ansiedad debido

a enfermedad física.19. Trastorno de ansiedad inducido

por sustancias.20. Trastorno de ansiedad no especificado.

un objeto o a una situación distinta a la agorafobia o la fo-bia social.

El trastorno por estrés postraumático se caracterizapor la reexperimentacón dolorosa del suceso traumáti-co que desencadena el trastorno acompañado de unapatrón conductual de evitación de situaciones relacio-nadas. Suele evidenciarse una hiperactivación neurove-getativa constante.


La edad de inicio más característica del trastornopor angustia presenta una distribución bimodal con unpico al final de la adolescencia y otro hacia la mitad de lacuarta década. El curso evolutivo es hacia la cronicidadcon remisiones y exacerbaciones; en ocasiones, las re-misiones pueden llegar a durar años con brotes episó-dicos.

La agorafobia puede remitir simultáneamente con lamejoría de las crisis o bien puede llegar a adquirir uncurso crónico independiente. Los estudios de segui-miento sugieren que hasta el 80% de los pacientes me-joran y en un 20% no se evidencia mejoría clínica o in-cluso ha existido un empeoramiento(49).

El trastorno por ansiedad generalizada se inicia apartir de los 20 años de edad y evoluciona de formacrónica y fluctuante con exacerbaciones coincidiendocon periodos de estrés.

3.6.6. TTratamiento

En la planificación terapéutica de los trastornos deansiedad se deben integrar tratamientos farmacológi-cos y técnicas psicoterapéuticas como estrategias com-plementarias. En algunas situaciones clínicas, es funda-mental el inicio de un tratamiento psicoterapéuticoespecífico (terapias cognitivas y conductuales) para laresolución sintomática (pe, fobias).

Para el tratamiento farmacológico del trastorno porangustia se dispone de varios grupos de fármacos entrelos que podemos citar los antidepresivos inhibidoresselectivos de la recpatación de serotonina (ISRS), anti-depresivos tricíclicos (clormipramina) y tertracíclicos ybenzodiacepinas. Estas últimas se utilizan junto a losISRS en aquellos casos en los que se desea un control rá-pido de los síntomas graves, procediéndose posterior-mente a una reducción progresiva manteniendo el tra-tamiento antidepresivo.

Los fármacos que deben considerarse para el

tratamiento del trastorno por ansiedad generaliza-da son buspirona, benzodiacepinas y ISRS. Otrosfármacos que puede se útiles son los antidepresivostricíclicos (pe, imipramina), antihistamínicos y an-tagonistas β-adrenérgicos.

3.7. Trastorno obsesivo-compulsivo

3.7.1. CConcepto

El trastorno obsesivo-compulsivo se define por lapresencia de obsesiones y compulsiones recurrentesque son reconocidas por el sujeto como desproporcio-nadas e irracionales y que provocan un elevado males-tar o causan un deterioro significativo en su funciona-miento interpersonal y social.


La prevalencia de este trastorno en la población ge-neral se estima en un 2-3%(70). No existen diferenciasentre sexos, si bien en la adolescencia se dan un ligeropredominio entre los varones(71). En más frecuente en-tre solteros, hecho que puede significar la dificultad de es-tos pacientes para el mantenimiento de relaciones in-terpersonales. El trastorno obsesivo-compulsivo puedeasociarse a un TDM, trastorno por angustia, trastornosfóbicos, trastorno de la conducta alimentaria, trastornoobsesivo-compulsivo de la personalidad y el trastorno deGilles de la Tourette(72).


Como ya se mencionó anteriormente el trastornoobsesivo-compulsivo se caracteriza por la presencia deobsesiones y compulsiones. Las obsesiones y compul-siones tienen algunas características comunes: una ideao impulso se introduce de forma persistente en la con-ciencia de la persona causando una sensación de temory angustia que le lleva a tomar medidas para controlar oanular esa idea e impulso. Tanto la obsesión como lacompulsión son egodistónicas y son reconocidas co-mo absurdas e irracionales por el propio sujeto. En oca-siones, no se da este reconocimiento. Existen numero-sos patrones si bien se han identificado cuatro patronessintomáticos principales(73):

a) Contaminación: es el más común. El paciente temecontaminarse y ejecuta lavados continuos o evita ac-tivamente el contacto con el objeto supuestamente


contaminado. No es infrecuente que el objeto temidosea difícil de evitar por su presencia en la vida coti-diana del sujeto.

b) Duda patológica: es el segundo más común y con-siste en la duda mantenida seguida de una necesidadde comprobar el acontencimiento que genera la in-decisión.

c) Pensamientos intrusivos: en este patrón el enfer-mo tiene ideas o pensamientos repetitivos centradosen actividades que son moral o legalmente repro-chables.

d) Simetría: consiste en la necesidad de simetría y pre-cisión en la colocación de objetos. Esto lleva a unalentitud marcada en el funcionamiento habitual.


En la Tabla 10 se exponen los criterios diagnósticosDSM-IV para este trastorno(52).


Este trastorno puede iniciarse en la infancia y ado-lescencia pero en la mayoría de los casos suele aparecera finales de la segunda década y final de la tercera.Aproximadamente dos tercios de los pacientes presen-tan síntomas antes de los 25 años y es más raro que de-buten más allá de los 35 años (15%)(74). En la mayoríade los casos, el curso es crónico con remisiones y exa-cerbaciones que podrían estar relacionadas con acon-

1349PSIQUIATRÍA

Tabla 10. Criterios Diagnósticos DSM-IV para el Trastorno Obsesivo-Compulsivo.

A. Se cumple para las obsesiones y las compulsiones:

Las obsesiones se definen por 1), 2), 3), 4):

1) Pensamientos, impulsos o imágenes recurrentes y persistentes que se experimentan en algún momento del tras-torno como intrusos o inapropiados, y causan ansiedad o malestar significativos.

2) Los pensamientos, impulsos o imágenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas dela vida real.

3) La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos, impulsos o imágenes, o bien intenta neutralizarlosmediante otros pensamientos o actos.

4) La persona reconoce que estos pensamientos o actos o imágenes obsesivos son el producto de su mente.

Las compulsiones se definen por 1) y 2):

1) Comportamientos o actos mentales de carácter repetitivo, que el individuo se ve obligado a realizar en respues-ta a una obsesión o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente.

2) El objeto de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevención o reducción del malestar o la pre-vención de algún acontecimiento o situación negativos; sin embargo, estos comportamientos u operacionesmentales o bien no están conectados de forma realista con aquellos que pretenden neutralizar o prevenir o bienresultan claramente excesivos.

B. El algún momento del trastorno la persona ha reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivaso irracionales.

C. Las obsesiones o compulsiones provocan un malestar clínico significativo, representan una pérdida de tiempo o in-terfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo, sus relaciones laborales (o académicas) o su vida social.

D. Si hay otro trastorno del Eje I, el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a él (p. e., preocupaciónpor estar padeciendo una enfermedad grave en la hipocondría).

E. El trastorno no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia o de una enfermedad médica.

Especificar si: con poca conciencia de enfermedad.

tecimientos estresantes. En un 10% de los afectados elcurso es progresivo e incapacitante(75).

3.7.6. TTratamiento

El tratamiento farmacológico, la terapia conductualo una combinación de ambos reducen significativa-mente los síntomas de los pacientes con trastorno ob-sesivo-compulsivo. Sin embargo, el abordaje de los fac-tores psicodinámicos puede ser muy útil para llegar auna comprensión más integral de los factores que pre-cipitan las exacerbaciones del trastorno y el manejo decircunstancias que puedan incidir en una resistencia te-rapéutica como la falta de cumplimiento.

Entre los fármacos que se utilizan para el trata-miento de este trastorno tenemos como primera línea alos fármacos antidepresivos con acción serotoninérgicacomo los ISRS, el antidepresivo venlafaxina y el tricícli-co clormipramina. A menudo son necesarias dosis máselevadas que las utilizadas en el tratamiento de los cua-dros depresivos. En los casos no respondedores se de-be poner en marcha otras estrategias como el cambio aotro antidepresivo o combinación con otros psicofár-macos (antidepresivos, litio, neuroléptico, buspirona).En aquellas situaciones de alta resistencia, incapacidadmarcada o elevado riesgo suicida se contempla alterna-tivas como la TEC y la psicocirugía.

TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA Y UTILIZACIÓN CLÍNICA

4.1. Antipsicóticos

4.1.1. IIntroducción

Bajo el epígrafe de antipsicóticos se inscriben ungrupo químicamente heterogéneo de sustancias quecomparten sus indicaciones clínicas y algunos aspectosde su mecanismo de acción. Los antipsicóticos tambiénse conocen como antagonistas del receptor de la dopa-mina, neurolépticos o tranquilizantes mayores. El des-cubrimiento de ciertos fármacos con acción antipsicó-tica pero con un mecanismo de acción que implica aotros sistemas neurotransmisores como la serotonina, lareferencia del término neuroléptico a los efectos neu-rológicos motores y la vinculación de tranquilizantemayor a un efecto fundamentalmente sedante hace queel nombre de antipsicóticos sea quizás el más apropiadopor su vinculación con el principal uso clínico de estassustancias en los trastornos psicóticos.

4.1.2. CClasificación dde llos AAPS

Podemos establecer una primera clasificación de losantipsicóticos en dos grandes grupos:

a) antipsicóticos convencionales o típicos. Este grupose corresponde con los antipsicóticos clásicos cuyomecanismo de acción se basa en el bloqueo de los re-ceptores dopaminérgicos postsinápticos (D2) y seasocia a una incidencia significativa, variable de unfármaco a otro, de efectos motores de tipo extrapira-midal y alteraciones endocrinas. Dentro de este grupose diferencian nueve clases de antipsicóticos según suestructura química (Tabla 11).Los antipsicóticos típicos o convencionales se carac-terizan por bloquear los receptores postsinápticos dela dopamina. Según la vía neuroanatómica dopami-nérgica que se considere, este efecto antagonista serelaciona con la acción terapéutica o con la apariciónde efectos colaterales extrapiramidales o endocrinos.Así, el tracto dopaminérgico vinculado con la activi-dad antipsicótica es la vía córticomesolímbica (A10),mientras que los efectos secundarios se asocian a unbloqueo en las proyecciones nigroestriada y tube-roinfundibular(76). Sin embargo, los últimos datos no es-tablecen una diferenciación tan delimitada de estosefectos y se ha comprobado que para la eficacia clínicaes necesario un cierto grado de ocupación de la víanigroestriada(77). Sí se ha correlacionado positiva-mente la afinidad por los receptores D2 de la dopaminay la potencia antipsicótica(78).Una crítica a la teoría de que los efectos terapéuticosde los antipsicóticos estén directamente relacionados

4


Tabla 11. Clasificación de los APS Típicos.

Fenotiacinas– Alifáticas: clorpromazina, levomepromazina,

prometacina– Piperidínicas: tioridazina, pipotiazina,

periciazina– Piperazínicas: trifluoperazina, perfenacina,

flufenazinaTioxantenos: zuclopentixol, tiotixeno, flupentixolDibenzoxazepinas: loxapinaDibenzotiacepinas: clotiapinaButirofenonas: haloperidol, droperidolDifenilbutilpiperidinas: pimozidaOrtopramidas: sulpiride, tiapride, cleboprideAlcaloides de la rauwolfia: reserpinaDihidroindolonas: molindona

con la unión y bloqueo de los receptores postsináp-ticos dopaminérgicos es el hecho de que mientras es-tos cambios bioquímicos se producen rápidamente, elefecto clínico necesita una o varias semanas. Los últi-mos datos disponibles apuntan a efectos retardados anivel de las neuronas dopaminérgicas como una dis-minución significativa en las frecuencias de disparo alargo plazo (bloqueo de despolarización)(79).Por otra parte, estos fármacos bloquean otros recep-tores como los noradrenérgicos, colinérgicos e hista-minérgicos que dan lugar a otros efectos colaterales yexplican las diferencias en los perfiles de efectos se-cundarios de un antipsicótico a otro.

b) antipsicóticos atípicos. Si bien no existe una defini-ción única y establecida de atipicidad, este grupo se ca-racteriza por tener una actividad en receptores espe-cíficos no dopaminérgicos añadida al efectodopaminérgico, presentar un menor riesgo de efectosde tipo extrapiramidal o endocrino y poseer una ma-yor eficacia sobre los síntomas negativos de la esqui-zofrenia que los antipsicóticos típicos.Se incluyen como antipsicóticos atípicos a clozapina,risperidona, olanzapina, sertindol, quetiapina y zipra-sidona. De forma genérica, se puede afirmar que elmecanismo de acción de estas sustancias se caracterizapor el bloqueo de receptores de dopamina y seroto-nina (5-HT2), hecho por el que también se les cono-ce como antagonistas de serotonina y dopamina.Existen diferencias entre los componentes de estegrupo en cuanto a su afinidad por los distintos re-ceptores de la dopamina, serotonina u otros tipos dereceptores. Se desconoce con certeza la contribuciónde los diferentes perfiles a la acción terapéutica, sibien establece las diferencias en el perfil de efectos

adversos. En la Tabla 12 se relacionan las afinidades delos antipsicóticos atípicos comparados con haloperi-dol(80).

4.1.3. CCaracterísticas ffarmacocinéticas

a) antipsicóticos típicos. Con la excepción de las benza-midas y las difenilbutilpiperidinas, los antipsicóticosclásicos presentan propiedades farmacocinéticas si-milares. Los antipsicóticos tienen una buen absorciónoral, alcanzando los niveles plasmáticos a las 1-5 ho-ras tras su administración. Pimozide presenta una ab-sorción más lenta (8 horas). La vía oral de adminis-tración plantea el problema de una bajabiodisponibilidad sistémica (inferior al 50%) debidofundamentalmente al significativo efecto de primerpaso hepático que experimentan estas sustancias. Laelevada tasa de extracción hepática de estos fármacosdetermina una amplia distribución en el organismo.Así, presentan un elevado porcentaje de unión a lasproteínas plasmáticas (> 92%), a tejidos e incluso sedistribuyen en el tejido adiposo. Los antipsicóticosatraviesan la placenta y acceden a leche materna. La se-mivida de eliminación presenta valores en torno a las24 horas por lo que puede administrarse en una dosisdiaria. La vía fundamental de eliminación de los an-tipsicóticos es por metabolismo hepático, siendo escasala eliminación renal del fármaco inalterado. Los pro-cesos metabólicos implicados son numerosos y com-plejos y algunos de los metabolitos son farmacológi-camente activos. No está establecida la contribución alefecto antipsicótico de estos metabolitos.Existen grandes variaciones interindividuales en los ni-veles plasmáticos alcanzados con una misma dosis

1351PSIQUIATRÍA

Tabla 12. Afinidad por receptores del haloperidol y los APS atípicos.

D1 D2 D3 D4 5HT1 5HT2 5HT3 Musc a1 a2 Hist NA

Haloperidol + + + + + ? + 0 + + 0 0 + + + 0 0

Olanzapina + + + + + + + + 0 + + + + + + + + + + + + + +

Clozapina + + + ? + + + + + + + + + + + + + + + + + + ?

Risperidona + + + + + ? + + + + + 0 0 + + + + + + + 0

Sertindol + + + + + ? ? ? + + + ? + + + + + + ?

Quetiapina + + + ? 0 + + 0 + + + + + + + ?

Ziprasidona + + + + + + + + + + + + + + + + ? 0 + + 0 + + + +

(del orden de 20 veces). Estas diferencias parecen es-tar determinadas genéticamente y son atribuidas a losprocesos metabólicos, pero pueden influir otros fac-tores como la dieta y el grado de actividad del sujeto.En clínica no es infrecuente el uso de presentacionesde acción prolongada o depot. Estas formulacionesconsisten en ésteres de la sustancias mezcladas conuna sustancia oleosa. La indicación normalmenteviene por una falta de cumplimiento por parte del pa-ciente de las prescripciones terapéuticas. Estas pre-sentaciones se administran por vía parenteral conuna dosificación de media o una ampolla al mes. Pa-ra alcanzar niveles estables puede tardarse hasta 6meses. En España disponemos de tres formulacio-nes depot: palmitato de pipotiazina, decanoato defluflenazina y de zuclopentixol. Zuclopentixol tieneademás una presentación de liberación rápida y sos-tenida durante unas 72 horas aproximadamente cuyaconcentración plasmática máxima se alcanza a las 36horas. Se trata de un éster de zuclopentixol con ácidoacético y que está indicado en: 1) fases iniciales de losepisodios psicóticos cuando la colaboración del pa-ciente es menor en la toma del tratamiento; 2) en epi-sodios de agitación psicomotriz intensos en los que serequiere sedación.

b) antipsicóticos atípicos. En la Tabla 13 se resumen lasprincipales características farmacocinéticas de los an-tipsicóticos atípicos de interés clínico-terapéutico.

4.1.4. IIndicaciones yy uusos tterapéuticos

4.1.4.1.Esquizofrenia y trastornos relacionados

La principal indicación de los antipsicóticos es eltratamiento de las psicosis idiopáticas (esquizofrenia,trastorno esquizofreniforme, psicosis reactiva breve,trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante)(81). Losfármacos antipsicóticos se utilizan con múltiples finali-dades:

1) Fase aguda: control y reducción de los síntomaspsicóticos agudos más disruptivos.

2) Terapia de mantenimiento: consolidar la remisión delos síntomas agudos o reducir progresivamenteotros rasgos psicóticos; simultáneamente facilitar yfavorecer la reintegración a la comunidad.

3) Tratamiento profiláctico: prevención de futuras re-caídas y hospitalizaciones.

4) Intervenir precozmente ante la aparición de sínto-mas o conductas prodrómicas y evitar una recaídacompleta.

En cuanto a eficacia, los antipsicóticos convencio-nales muestran un comportamiento muy similar y noexisten datos que permitan suponer que unos sean máseficaces que otros cuando se emplean a dosis equipo-tentes, si bien el perfil de efectos adversos es diferente (porpotencia se entiende la intensidad de acción farmaco-


Tabla 13. Características farmacocinéticas de los APS atípicos.

Absorción Picos Vida Unión Citocromo Metabolitosoral máximos media proteínas P450

Clozapina Rápida 1-4 h 12 h Alta CYP1A2 Sin significación clínicaCYP2D6CYP3A4

Risperidona Rápida 1-2 h 24 h Alta CYP2D6 9 hidroxi-risperidona

Olanzapina Buena 5-8 h 30 h 93% CYP2D6 Sin significación clínicaCYP1A2

Sertindol Lenta 10 h 2-4 d Alta CYP2D6 Sin significación clínicaCYP3A4

Quetiapina Rápida 1-2 h 7-12 h 83% CYP3A4 Dudosa significación clínica

Ciprasidona Buena 2-6 h 5-10 h Alta CYP3A4 Sin significación clínica

lógica por miligramo de sustancia) (ver Tabla 14).Los nuevos antipsicóticos han demostrado al me-

nos la misma eficacia que los antipsicóticos convencio-nales en el control y tratamiento de lo síntomas positivos,pero se muestran superiores en el tratamiento de lossíntomas negativos de la esquizofrenia y el perfil deefectos secundarios es mucho más favorable(82).

4.1.4.1.1. Consideraciones clínicas

Elección del antipsicótico. Dada la eficacia similarde los diferentes APS, la elección del agente a utilizar sebasa fundamentalmente según el perfil de efectos ad-versos, la respuesta previa a un determinado fármaco yla vía de administración prevista. En la práctica clínica ac-tual, en la mayoría de los casos los antipsicóticos atípicosse configuran como el grupo de primera elección en eltratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psi-cóticos(83). Sólo clozapina, por sus efectos a nivel hema-tológico, se reserva para los casos de esquizofrenia re-sistente o intolerancia a otros fármacos utilizados adosis y durante los tiempos adecuados(84).

En relación a los antipsicóticos convencionales, es in-teresante conocer la distinción entre fármacos de alta ybaja potencia. Los primeros se caracterizan por una ma-

yor acción antipsicótica, una mayor incidencia de efectosextrapiramidales y menor efecto sedante e hipotensor.Los antipsicóticos de baja potencia poseen una activi-dad antipsicótica mucho menor, la incidencia de efec-tos extrapiramidales es baja y presentan un importanteefecto sedante e hipotensor. En determinadas circuns-tancias en las que es necesario controlar una conducta agi-tada puede utilizarse sustancias con mayor efecto se-dante y, posteriormente, indicar el tratamiento con otroantipsicótico atípico o convencional de mayor poten-cia.

Habitualmente son necesarias dosis más elevadasen la fase psicótica aguda (Tabla 15) y no es infrecuentela asociación de antipsicóticos con acción sedante uotras sustancias que permitan el control de la agitacióno la conducta desorganizada que pudiera presentar elpaciente. Si bien la dosis-respuesta es muy variable, unadosis de 5-15 mg/d de haloperidol o equivalentes es ladosis habitual para el tratamiento de una psicosis aguda.La dosis total se suele dividir en 3-4 tomas para mini-mizar los picos plasmáticos y reducir la incidencia deefectos secundarios. Es práctica habitual pautar una do-sis mayor en toma nocturna para ayudar a conciliar elsueño. En el caso de negativa a cumplimentar el trata-miento se deberá proceder a la administración vía intra-

1353PSIQUIATRÍA

Tabla 14. Equivalencia de Dosis y Perfil de Efectos Adversos de los APS Convencionales.

Antipsicótico Dosis Efecto Efecto Efecto Efectoequivalente (mg) Extrapiramidal Sedante Anticolinérgico Hipotensor

Clorpromazina 100 ++ +++ +++ +++

Tioridazina 100 + +++ ++++ +++

Flufenazina 2 ++++ ++ ++ ++

Perfenazina 10 +++ ++ ++ ++

Trifluoperazina 5 +++ ++ ++ ++

Tiotixeno 5 +++ ++ ++ ++

Loxapina 10 +++ ++ ++ ++

Haloperidol 2 ++++ + + +

Molindona 25 +++ ++ ++ ++

Pimozide 1 +++ + + +

muscular. No todos los antipsicóticos están disponiblespara su administración vía parenteral; de hecho, ningu-no de los antipsicóticos atípicos tiene este tipo de pre-sentaciones en la actualidad. Las dosis de antagonistas do-paminérgicos por vía intramuscular son alrededor lamitad de las dosis por vía oral.

Normalmente, la agitación y la excitación son losprimeros síntomas que mejoran. La tasa de respuestageneral se sitúa en un 60-80% de los pacientes(85). Seconsidera que un ensayo terapéutico debe mantenerse almenos durante 4-6 semanas antes de considerar que hafracasado. Los datos indican que los síntomas psicóti-cos, tanto los positivos como los negativos, continúanmejorando 3 a 12 meses después del inicio del trata-miento.

4.1.4.1.2. Fase de estabilización

Comprende los tres o seis meses posteriores a unepisodio psicótico agudo. Después de esta fase, la dosistotal se puede ir disminuyendo a razón de un 20% cadaseis meses hasta alcanzar la dosis mínima efectiva. Laduración del tratamiento se prolonga uno o dos añosdespués del primer episodio psicótico. La aparición de unsegundo brote hace necesario prolongar el tratamientoprofiláctico hasta cinco años. Algunos autores plantean

la conveniencia de mantener el tratamiento durante to-da la vida en caso de tres o más brotes psicóticos agu-dos(86).

En los pacientes que no responden a un primer in-tento después de 2-4 semanas de tratamiento con una do-sis terapéutica adecuada debe considerarse el cambio aotro antipsicótico. En casos de resistencia a dos ensa-yos terapéuticos, existe la posibilidad de tratamiento conclozapina. Algunos estudios han mostrado que hasta un60% de los pacientes que no responden a antidopami-nérgicos clásicos pueden responder a clozapina(87).

4.1.4.1.3. Monitorización de niveles plasmáticos

Aunque diversos estudios han establecido relacio-nes entre las concentraciones séricas de algunos antip-sicóticos y la respuesta clínica, la utilización de la moni-torización para la individualización de la posología es,por el momento, de limitado interés. El principal pro-blema es la ausencia de relaciones niveles-respuesta biendefinidas así como los grandes problemas tecnológicosy metodológicos que plantea su determinación en flui-dos biológicos. Además, existen discrepancias en cuan-to al tipo de muestra a estudiar y la inclusión o no de losmetabolitos en la relación dosis-respuesta. El clínico de-be considerar que la mayoría de los antagonistas dopa-minérgicos no tiene curva dosis-respuesta bien estable-cida. En la Tabla 16 se recogen algunos valoressugeridos para algunos APS.


Tabla 15. Dosis Orales de los APS.

Fármaco Dosis (mg)

Clorpromazina 300-8.000Levomepromazina 300-800Clotiapina 120-320Tioridazina 200-700Perfenazina 8-40Triflluoperazina 6-20Flufenazina 1-20Haloperidol 6-20Pimozida 1-10Clozapina 400-600Risperidona 4-8Olanzapina 20Sertindol 12-14Quetiapina 300-800Ciprasidona 80-160

Tabla 16. Intervalos Terapéuticos de APS.

Fármaco Concentraciones plasmáticas (ng/ml) *

Clorpromazina 30 – 100

Perfenacina 0,8 – 2,4

Haloperidol 2 – 15

Flufenazina 0.2 - 2

Clozapina 200 – 400

* Determinaciones obtenidas 2 semanas despuésdel inicio del tratamiento y en muestras recogi-das 8-12 horas después de la última dosis.

La monitorización de niveles séricos estaría indica-da en las siguientes circunstancias:

1) Sospecha de incumplimiento.2) Ausencia de respuesta con dosis en el rango supues-

tamente terapéutico.3) Presencia de efectos adversos que normalmente no se

asocian con las dosis prescrita.

4.1.4.2. Trastorno esquizoafectivo

Los antipsicóticos deben utilizarse si los fármacoseutimizantes no son efectivos para controlar los síntomaso en los casos en los que es necesario un control del pa-ciente a largo plazo.

4.1.4.3. Trastorno bipolar

Los antipsicóticos convencionales y atípicos se uti-lizan para el tratamiento de los episodios maníacos conla intención de conseguir un control más temprano de lossíntomas ya que el efecto terapéutico del eutimizantesuele demorarse algunos días.

4.1.4.4. Trastorno depresivo con síntomas psicóticos

La asociación de antipsicóticos y antidepresivos hademostrado una mayor y pronta eficacia que los antide-presivos en monoterapia en los cuadros depresivos de-lirantes.

4.1.4.5. Psicosis orgánicas. Delirium

El uso de antipsicóticos se restringe, de forma tran-sitoria, al control de los episodios confusionales o psi-cóticos y los cuadros de agitación psicomotriz de etiologíaorgánica (tóxico-medicamentosa, enfermedad somática).En el caso de la enfermedad de Parkinson el fármacode elección es la clozapina, si bien los nuevos antipsicó-ticos atípicos ha mostrado resultados prometedores sinlos riesgos hematológicos asociados a esta sustancia.

4.1.4.6. Demencia

En el curso evolutivo de la demencia tipo Alzhei-mer es frecuente la aparición de síntomas psicóticos(delirios y alucinaciones) y conductuales (agitación psi-comotriz, deambulación errática) que se benefician de la

prescripción de antipsicóticos a bajas dosis (p. e., 0,5-5 mgde haloperidol, 10-50 mg de tioridazina, 0,5-2 mg de ris-peridona). Es preciso evaluar cada seis semanas la ne-cesidad de mantener la prescripción farmacológica.

4.1.4.7. Trastorno por tics. Trastorno de la Tourette

Ambos trastornos se caracterizan por la presencia detics motores y/o verbales, que cuando se asocian a co-prolalia, obsesiones y compulsiones conforman el tras-torno de Gilles de la Tourette. Existe consenso generalen la utilidad de los antipsicóticos en el tratamiento de es-tos trastornos por tics. Pimocida tiene una indicaciónespecífica en estas patologías, si bien sus efectos a nivelde la conducción cardiaca y el umbral convulsivo limitansu utilización.

4.1.4.8. Trastornos de la personalidad

Las indicaciones en estos trastornos quedan deli-mitadas a circunstancias puntuales en las que existendescompensaciones psicóticas o conductuales (p. e.,pérdida o falta de control de impulsos auto y heteroa-gresivos).

4.1.4.9. Usos no psiquiátricos

Entre ellas se pueden mencionar las siguientes:

– Tratamiento de los síntomas motores de enfermeda-des neurológicas como la enfermedad de Hunting-ton, otros trastornos coreicos, balismos y hemibalis-mos.

– Hipo intratable.– Prevención de la emesis.– Prurito.– Dolor crónico.

4.1.5. CContraindicaciones

Las principales contraindicaciones de los antipsi-cóticos viene determinadas por los antecedentes dealergia, intolerancia, discrasias sanguíneas (clozapina) ytrastornos neurológicos con síntomas extrapiramida-les. Deben tomarse precauciones en pacientes con his-toria de alteraciones del ritmo cardiaco (tioridazina, ser-tindol), epilepsia y en pacientes embarazadas (sobretodo en el primer trimestre) o en periodo de lactancia.

1355PSIQUIATRÍA

4.1.6. EEfectos ssecundarios

El uso de antipsicóticos se asocia a la presencia deefectos adversos bien definidos.

– Neurológicos. Los efectos adversos neurológicos de losantipsicóticos se dividen clásicamente en trastornosmotores (distonías, acatisia, parkinsonismo, discinesiatardía) y centrales no motores.

– Distonía: se caracteriza por una contracción man-tenida de grupos musculares esqueléticos que pro-vocan posturas o movimientos involuntarios que semanifiestan como tortícolis espásticas, espasmosperiorales, protusiones linguales, trismus, opistósto-nos o crisis oculogiras. Otras distonías producenblefaroespasmo y espasmo glosofaríngeo que puedecondicionar disartria, disfagia e incluso problemasrespiratorios. Las distonías agudas son los síntomasextrapiramidales inducidos por antipsicóticos másprecoces apareciendo en las primeras horas y pri-meros días del inicio del tratamiento y/o aumento dela dosis. Afecta a un promedio del 10% de los pa-cientes en tratamiento con APS. Es más frecuente en-tre niños y varones jóvenes, cuando se usa antipsi-cóticos de alta potencia y en casos de emplear la víaintramuscular(88). El tratamiento consiste en la admi-nistración de anticolinérgicos (p. e., biperideno, tri-hexilfenidilo) vía oral, intramuscular o intravenosa.Generalmente, se precisa mantener el tratamientopor vía oral durante 1 ó 2 meses, debiéndose enton-ces evaluar su continuación.

– Acatisia: es una sensación subjetiva de malestar, in-tranquilidad o inquietud interna que se manifiestapor la incapacidad de permanecer sentado o en unamisma posición y por una compulsión a moverse.Afecta a un 21-45% de los pacientes tratados conantipsicóticos y en el 90% de los casos aparece den-tro de los primeros 73 días de tratamiento, más fre-cuentemente en las 2-3 semanas iniciales(88). Una vezaparece las alternativas terapéuticas son el descensode las dosis del antipsicótico, añadir o aumentar do-sis de anticolinérgico o asociar diacepam, clonace-pam y propanolol(89).

– Parkinsonismo: el tratamiento con antipsicóticos seasocia en el 15% de los pacientes a temblor, acinesia,fascies amímica o de máscara, rigidez muscular y enrueda dentada, marcha festineante, postura inclina-da y salivación. Aparece en las primeras semanas o

meses de tratamiento y remiten en pocas semanastras la interrupción del fármaco. Se da con mayorfrecuencia en mujeres (2:1) y en mayores de 40 años,si bien puede manifestarse a cualquier edad(90). Laacinesia y las fascies de máscara puede confundirsecon la sintomatología negativa propia de la esquizo-frenia o con un depresión postpsicótica. Este hechotiene su importancia ya que la consideración de un au-mento de la dosis del antipsicótico llevaría a un em-peoramiento del cuadro extrapiramidal. El trata-miento habitual consiste en la administración deanticolinérgicos y/o la reducción de la dosis del an-tipsicótico si las circunstancias psicopatológicas lopermiten. Los anticolinérgicos deben retirarse des-pués de cuatro o seis semanas para evaluar si el pa-ciente ha desarrollado tolerancia a los efectos par-kinsonianos. En ciertos casos es necesario lasustitución del fármaco por otro de menor potencia.

– Discinesia tardía: es un síndrome complejo caracte-rizado por la presencia de movimientos hipercinéti-cos, involuntarios, repetitivos y sin sentido, que apa-recen más frecuentemente en boca, labios y lenguay que, a veces, se acompañan de movimientos co-reiformes de las extremidades y del tronco. Estossíntomas motores pueden empezar de forma insi-diosa y, en ocasiones, surge o se exacerba al disminuirla dosis o suspender el fármaco. El estrés suele in-tensificar los movimientos y desaparecen durante elsueño. Todos los antagonistas clásicos del receptor dela dopamina se asocian con la aparición de discinesiatardía, si bien algunos datos apuntan a una menorincidencia con tioridazina. No se han descrito casosde discinesia tardía con clozapina. Entre los facto-res de riesgo para presentar una discinesia tardía se ci-tan: duración del tratamiento, mujeres, edad mayor de50 años, pacientes con lesión cerebral, niños, pa-cientes con un trastorno del estado de ánimo y utili-zación conjunta de fármacos anticolinérgicos(91).Desde el punto de vista evolutivo, tras un periodoinicial rápido, los movimientos se estabilizan y luego,a menudo, remiten (50-90% de los casos leves).No existe un tratamiento definitivo de la discinesia tar-día. Las intervenciones médicas deben ir dirigidasen primer lugar a su prevención con las siguientesmedidas: utilizar los antipsicóticos sólo cuando esténindicados, mantener el tratamiento el tiempo nece-sario y a las dosis mínimas eficaces, evitar interrup-ciones del mismo, limitar el uso de antiocolinérgi-cos y aumentar los controles en pacientes mayores de


50 años(92). Otras estrategias incluyen disminuir ladosis del antipsicótico o cambiar a un antipsicóticosatípico (pe, clozapina)(93). Diversos fármacos como losagonistas dopaminérgicos y agonistas gabaérgicospueden ser útiles si bien no se ha establecido su efi-cacia.

– Convulsiones. El tratamiento con antagonistas del re-ceptor postsináptico dopaminérgico se asocia a unenlentecimiento y a un aumento de la sincroniza-ción del electroencefalograma . En el 1% de los ca-sos se producen crisis convulsivas. Este porcentaje seincrementa de forma dosis-dependiente con cloza-pina (desde un 1-2% a dosis de 300 mg/d hasta un5% de los pacientes con dosis de 600 mg/d)(94).Clorpromazina, loxapina y otros antipsicóticos debaja potencia presentan un mayor riesgo epilepto-génico. Entre los factores predisponentes se citan laexistencia de antecedentes de crisis convulsivas, al-teraciones del electroencefalograma, patología delSNC y aumentos rápidos de la dosis del antipsicóti-co(88).

– Síndrome Neuroléptico Maligno. Este síndrome secaracteriza clínicamente por rigidez muscular, aci-nesia, agitación, hipertermia (41 ºC), sudoraciónprofusa, taquicardia, hipertensión y fluctuación del ni-vel de conciencia. Los hallazgos de laboratorio sonleucocitosis (> 15.000/mm3), aumento de creatin-fosfocinasa (> 300 UI/l), transaminasas y mioglobina,así como mioglobinuria que puede provocar insufi-ciencia renal. El cuadro suele aparecer a las dos se-manas del inicio del tratamiento y se desarrolla rá-pidamente en 24-72 horas; sin tratamiento duraunos 5-10 días después de la suspensión del antipsi-cótico. Su incidencia se estima en un 0,5-1%, siendomás frecuente en varones y pacientes jóvenes(95).Aunque la incidencia es mayor con los antipsicóticosconvencionales de alta potencia, puede aparecer trasla administración de cualquier antipsicótico, inclu-yendo los atípicos. La cifra de mortalidad es del 5-20%(95). No existe un tratamiento específico. El an-tipsicótico debe ser suspendido inmediatamente ydeben poner en marcha las adecuadas medidas demantenimiento (control de constantes vitales, ba-lance hidroelectrolítico, función renal). Puede serútil la administración de un relajante muscular co-mo dantrolene y/o agonistas dopaminérgicos co-mo bromocriptina o amantidina(96). El tratamientodebe mantenerse 5-10 días. Al considerar el reiniciodel tratamiento antipsicótico debe valorar la pres-

cripción de un antipsicótico de baja potencia o unantipsicótico atípico.

– Efectos anticolinérgicos centrales. Se manifiestancomo desorientación, alucinaciones, agitación, cri-sis convulsivas, hiperpirexia y midriasis. Puede evo-lucionar a un cuadro de estupor y coma. El deliriumanticolinérgico es poco frecuente y se da la mayoríade las veces cuando se administran fármacos conmarcada acción anticolinérgica. Los ancianos pre-sentan mayor riesgo. El tratamiento consiste en lasuspensión del fármaco, medidas básicas de mante-nimiento y administración de fisostigmina intave-nosa.

– Sedación, somnolencia. Los antipsicóticos de bajapotencia (levomepromazina, clorpromazina, tiori-dazina), clozapina, olanzapina y quetiapina presentanun perfil más sedante que otros agentes antipsicóti-cos.

– Otros: mareos, vértigos, cefaleas.

– Cardiovasculares. Se han descrito aplanamiento e in-versión de la onda T, prolongación del intervalo QT ydepresión del segmento ST(97). La prolongación del in-tervalo QT por encima de 0,44 milisegundos se asociaun mayor riesgo de muerte súbita por fibrilación o ta-quicardia ventricular. Los antipsicóticos más cardio-tóxicos son los antipsicóticos clásicos de baja potencia(sobre todo fenotiacinas), quetiapina y sertindol.La hipotensión postural aparece con más frecuenciaen ancianos y con fármacos antipsicóticos de baja po-tencia (clorpromazina, levomepromazina, tioridazina,clozapina, risperidona). Se suele acompañar de taqui-cardia, mareos y síncope con riesgo de caídas y fracturasen personas de edad. Generalmente, se controla conmedidas posturales y no es preciso asociar agentes ex-pansores del plasma o vasopresores (p. e., epinefrina).

– Endocrinos. Los efectos adversos más frecuentes sonhiperprolactinemia, aumento del tamaño mamario,ginecomastia y amenorrea(98). Todos los antipsicóticosconvencionales y risperidona pueden ocasionar au-mento de la secrección de prolactina(99). También seproduce una ganancia de peso, siendo más acusadocon olanzapina(100).

– Efectos anticolinérgicos periféricos. Se registran se-quedad de mucosas, visión borrosa, midriasis, es-treñimiento y retención urinaria. En algunos pa-cientes con glaucoma de ángulo cerrado el uso deantipsicóticos puede precipitar un ataque agudo deglaucoma.

1357PSIQUIATRÍA

– Hematológicos. Se han descrito leucopenias (recuen-to leucocitario < 3.500/mm3), leucocitosis y eosinofiliasde carácter benigno y transitorio. El efecto adversohematológico más grave es la agranulocitosis (dismi-nución del número de leucocitos polimorfonuclea-res). Clorpromazina, tioridazina y, sobre todo, clozapinason los antipsicóticos más frecuentemente asociados.La incidencia se sitúe entre el 0,04 – 0.5% de los pa-cientes tratados con antipsicóticos clásicos y el 1-2%de los tratados con clozapina(101). Se asocia a una mor-talidad del 10-20% por infecciones fulminantes. Pue-de presentarse súbita o gradualmente y, por lo general,se desarrolla en la mayor parte de los casos en los pri-meros seis meses de tratamiento. Un estrecho con-trol hematológico semanal durante los primeros me-ses de tratamiento puede prevenir o reducir lamortalidad mediante la detección de precoz de alte-raciones en el recuento y la retirada inmediata del tra-tamiento.

– Hepáticas. Se informan elevaciones de las enzimashepáticas desde el inicio de la terapia que habitual-mente no requieren la suspensión del tratamiento .En el caso de la clorpromazina(104) se ha descrito icte-ricia colestática; su incidencia está en torno a un 0,5-1%de los casos tratados(102). Se recomienda la retirada deltratamiento.

– Dermatológicos. Los pacientes en tratamiento conantipsicóticos (en particular con fenotiacinas) pue-den desarrollar una mayor sensibilidad a la luz so-lar con el riesgo de quemaduras. Debe advertirse alos pacientes de evitar la exposición al sol. Otrasreacciones dermatológicas incluyen: rush maculo-papular, urticaria, petequias y el síndrome oculo-dérmico caracterizado por un decoloración de áre-as de piel expuestas a la luz de sol; en ocasiones, seasocia con opacidades corneales y del cristalino.Este síndrome se asocia al tratamiento con clor-promazina durante largo tiempo.

– Oftalmológicos. La tioridazina se asocia con pigmen-tación irreversible de la retina cuando se administraen dosis de más de 800 mg/d. La pigmentación es si-milar a la que se observa en la retinitis pigmentaria(103).Clorpromazina se asocia a un pigmentación benignade cristalino, córnea y conjuntiva sin afectación de la re-tina.

– Sexuales. Se han descrito anorgasmia y descenso dela libido. En varones puede darse impotencia (50%) yalteraciones en la eyaculación (retraso, eyaculación re-trógrada). Clorpromazina, tioridazina, risperidona y

sertindol están más frecuentemente asociados(104). La re-ducción de dosis o el cambio de agente antipsicóticosuele revertir los síntomas.

4.1.7. IIntoxicación

Los antipsicóticos presentan un elevado índice te-rapéutico lo que les confiere una alta seguridad en ca-so de intoxicación grave. La situación más grave se dacuando la intoxicación es simultánea con otras sus-tancias con efecto anticolinérgico (p. e., antidepresi-vos tricíclicos).

La sintomatología clínica se caracteriza por la apa-rición de alteración del nivel de conciencia (somnolen-cia, estupor, letargia o coma), delirium, agitación, se-quedad de boca, enrojecimiento cutáneo, midriasis,taquicardia, hipotensión, bloqueo cardiaco, depresiónrespiratoria. Pueden aparecer crisis convulsivas. El tra-tamiento debe seguir las pautas generales de las intoxi-caciones (lavado gástrico, carbón activado, tratamientosintomático). Las convulsiones pueden ser controladascon diacepam o fenitoína intravenosos. La diálisis nosuele ser efectiva.

4.1.8. SSíndrome dde aabstinencia

Aunque no se han descrito efectos de toleranciani de dependencia para los APS, la retirada bruscapuede provocar síntomas como insomnio, cefalea,náuseas y vómitos o un síndrome motor discinético.

4.1.9. IInteracciones ffarmacológicas

Se han señalado múltiples interferencias de origenfarmacocinético y farmacodinámico. En la Tabla 17 serecogen las principales interacciones de los APS(102, 105).

4.2. Antidepresivos

4.2.1. IIntroducción

Los antidepresivos son un grupo heterogéneode fármacos que tienen en común el hecho de serutilizados en el tratamiento y control de los tras-tornos depresivos. Desde la introducción del tra-tamiento en la década de los años 50 de la ipronia-cida, han sido numerosos los fármacosantidepresivos que se han incorporado al arsenalterapéutico de los cuadros depresivos. Todos los


antidepresivos muestran un índice de eficacia si-milar aunque presentan características farmacoci-néticas y farmacodinámicas propias que les con-fiere un perfil de efectos adversos y seguridaddiferentes.

4.2.2. CClasificación. Mecanismo dde aacción

Este grupo de fármacos se puede clasificar de di-versas formas. Clásicamente se han clasificado en: 1)antidepresivos cíclicos; 2) inhibidores de la monoami-nooxidasa y 3) antidepresivos de nueva generación en-tre los que se encuentran un amplio grupo de sustanciascon características farmacocinéticas muy variables. En laTabla 18 se muestra una clasificación de los antidepre-sivos más utilizados en la práctica clínica actual.

4.2.2.1. Antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos cíclicos producen una disminu-ción de la recaptación de noradrenalina y serotonina a ni-vel de la sinapsis. A largo plazo inducen el fenómenoconocido como down regulation por el que se reducenel número de receptores b-adrenérgicos(106). Las dife-rentes moléculas del grupo presentan diferencias encuanto a su acción sobre diversos sistemas neurotrans-misores lo que explica ciertas diferencias en su perfil deacción y de efectos adversos (Tabla 19).

Después del litio, los antidepresivos tricíclicos sonlos fármacos para los que se ha encontrado una mejor re-lación entre concentración plasmática y respuesta clíni-ca. El rango de niveles séricos asociado a una respuestaantidepresiva óptima sólo está claramente definido pa-ra algunos de los antidepresivos tricíclicos (Tabla 20).

1359PSIQUIATRÍA

Tabla 17. Interacciones de los APS.

Grupo Farmacológico – Fármaco Efecto

Fármacos antiácidos (sales aluminio y magnesio, Reducen la absorción administrados en un intervalo de cimetidina, famotidina) 2 horas

Fármacos anticolinérgicos Potenciación del efecto, riesgo de toxicidad (biperideno, antihistamínicos, tricíclicos) anticolinérgica

Fármacos hipotensores Potenciación del efecto hipotensor (metildopa, reserpina, propanolol) (excepto con guanetidina que los inhibe)

Antibióticos Prolongación del intervalo QT (eritromicina, claritromicina, azitromicina) (fenotiacinas, pimocida, sertindol)

Fármacos o sustancias sedantes Depresión del SNC(benzodiacepinas, narcóticos, alcohol)

Antidepresivos tricíclicos Potenciación mutua del metabolismo. Aumento (clormipramina, nortriptilina, imipramina) de concentraciones plasmáticas

Antidepresivos ISRS Potenciación metabolismo de los APS

Litio Raros casos de neurotoxicidad

Carbamacepina Inducción del metabolismo de APS

Ácido valproico Descenso niveles plasmáticos de valproato

Warfarina Disminución de las concentraciones del anticoagulante

Tabaco Inducción del metabolismo de APS

Estos márgenes han sido establecidos en pacientes condepresión mayor y, generalmente, hospitalizados, por loque su aplicación a pacientes de otras característicaspuede no ser adecuada. Así, para imipramina el rangoterapéutico establecido en niños difiere con respecto alde los adultos e incluso en la población pediátrica es dis-tinto dependiendo de la condición clínica para la que seadministre el fármaco. La utilidad clínica que presentala monitorización de los niveles séricos de antidepresivostricíclicos depende tanto del fármaco como de la situa-ción clínica del paciente (Tabla 21).

4.2.2.2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Estos antidepresivos muestran la propiedad de in-hibir específicamente la recaptación de serotonina loque provoca un aumento de dicho neurotransmisor enel espacio sináptico. Existen diferencias en su potenciainhibidora si bien carecen de significación clínica. Noafectan la recaptación de noradrenalina y dopamina. Es-te perfil tan selectivo les hace presentar una baja inci-dencia de efectos secundarios.

4.2.2.3. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSNa)

Venlafaxina inhibe la recaptación de noradrenalina,serotonina y de forma menos potente dopamina. Sumecanismo de acción presenta un perfil dual; de estemodo, a dosis bajas inhibe la recaptación de serotonina


Tabla 19. Perfil Farmacodinámico de los Antidepresivos Cíclicos.

Fármaco Bloqueo recaptación Bloqueo del receptorNoradrenalina Serotonina Muscarínico H1 H2

Imipramina + + ++ ± ±

Amitriptilina ± ++ +++ ++ ++

Trimipramina ± ± ++ ++ ¿?

Clormipramina ± ++ + ¿? ¿?

Nortriptilina ++ ± + ± ±

Protriptilina +++ ± + +++ -

Maprotilina +++ - + ± ¿?

Tabla 18. Clasificación de los Antidepresivos.

Antidepresivos Cíclicos o Heterocíclicos

– Tricíclicos– Aminas terciarias: imipramina, clormipramina,

trimipramina, lofepramina.– Aminas secundarias: amitriptilina, nortriptilina,

protriptilina.– Tetracíclicos

– Maprotilina, Mianserina.

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina– Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina,

Citalopram.

Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina– Venlafaxina, venlafaxina de liberación

retardada.

Inhibidores de la Recaptación de Noradrenalina– Reboxetina.

Moduladores de la Recaptación de Serotonina– Trazodona.

Moduladores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina.– Mirtazapina.

Inhibidores de la Monoaminoxidasa– Irreversibles: fenelcina, tranilcipromina.– Reversibles: moclobemida.

y a dosis altas predomina la inhibición de noradrenalinay dopamina. No presenta actividad sobre receptoreshistaminérgicos, muscarínicos o adrenérgicos.

4.2.2.4. Inhibidores selectivos de la recaptaciónde noradrenalina (IRNA)

Reboxetina es un compuesto no tricíclico que inhi-be de forma selectiva la recaptación de adrenalina y pro-

duce una hiposensibilización de los receptores β-adre-nérgicos en membranas corticales. También presentacierta afinidad hacia los receptores muscarínicos y pre-senta propiedades inhibitorias marginales de la capta-ción de serotonina y no de dopamina.

4.2.2.5. Moduladores de la recaptación de noradrenalina y serotonina

Mirtazapina es un antagonista de los auto- y hete-rorreceptores α2-adrenérgicos y de los receptores 5HT2

y 5-HT3. Este perfil farmacodinámico supone una po-tenciación de la neurotransmisión noradrenérgica(aumento de la liberación de noradrenalina por bloqueode los autorrepcetores α2) y serotoninérgica (estimulaciónde las neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe yaumento de la liberación de serotonina mediante el blo-queo de los heterorrepceptores α2) a través de la acti-vación de los receptores postsinápticos 5HT1A. Tam-bién presenta una actividad antagonista sobrereceptores muscarínicos e histaminérgicos tipo 1.

4.2.2.6. Inhibidores de la monoaminooxidasa

El mecanismo de acción de los IMAOs se basa enuna inhibición de la enzima monoaminooxidasa(MAO). Esta enzima de amplia distribución en el orga-nismo está presente en altas concentraciones en el SNCdonde es responsable del metabolismo de las aminasbiógenas. Existen dos tipos de MAO: MAO-A (especí-fica para el metabolismo de noradrenalina) y serotonina;

1361PSIQUIATRÍA

Tabla 20. Relaciones Nivel Sérico – Respuesta. Nivel de Toxicidad.

Fármaco Margen Terapéutico (ng/ml) Niveles Tóxicos (ng/ml) Comentarios

Imipramina 200-300 >500 Relación lineal125-250 >250 Depresión infantil50-150 Enuresis nocturna

Amitriptilina 150-250 >450-500 No bien definidos

Desimipramina 150-300 – Relación curvilínea

Clormipramina 250-600 >1000 Datos limitados

Nortriptilina 50-150 >250 Relación curvilínea

Maprotilina 200-400 >600 Datos limitados

Tabla 21. Indicaciones Clínicas para la Monitorización de Antidepresivos Tricíclicos.

– Ausencia de respuesta al tratamiento.– Efectos adversos graves o inusuales.– Alteraciones en el estado clínico.

(deterioro y/o recaídas).– Pacientes de alto riesgo (ancianos, cardiópatas)– Pacientes que precisan la dosis mínima

recomendada (niños, embarazo, insuficiencia he-pática).

– Sospecha de incumplimiento.– Riesgo de interacciones.– Utilización de dosis superiores al límite

recomendado.– Urgencia en el tratamiento o necesidad

de respuesta rápida.

y MAO-B (específica para la feniletilamina). Fenelcina ytranilcipromina no muestran selectividad sobre el tipode MAO, mientras que moclobemida se une de forma re-versible a la MAO-A. Otros IMAOs utilizados en clínicapresentan una selectividad sobre un tipo de MAO (sele-gilina sobre MAO-B, clorgilina sobre MAO-A).

Cuando se utilizan IMAOs irreversibles (fenelzina,tranilcipromina) es necesario dejar pasar un periodo mí-nimo de dos semanas tras la última dosis antes de que elpaciente pueda ingerir sin problemas alimentos con ti-ramina. Este periodo de tiempo es el que necesita el or-ganismo para volver a sintetizar la cantidad suficiente deenzima para reemplazar a la MAO inhibida.

4.2.2.7. Otros

Trazodona y su metabolito m-clorofenilpiperacinaposeen propiedades antagonistas de los receptores pos-tsinápticos 5HT2 e inhibidoras débiles de la recaptaciónde serotonina. Su antagonismo a-adrenérgico e histima-minérgico se relaciona con su perfil de efectos adversos.

4.2.3. CCaracterísticas ffarmacocinéticas

Cada grupo de antidepresivos y cada agente farma-cológico en concreto presenta unas características far-macocinéticas diferentes. A continuación se recogen lasprincipales propiedades farmacocinéticas de los antide-presivos más ampliamente utilizados en la práctica clíni-ca(88).

4.2.3.1. Antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos

La absorción oral es rápida y completa, si bien un al-to porcentaje sufren un intenso efecto de primer pasohepático. Estas sustancias se unen en un 75% a las pro-teínas plasmáticas. Su alta liposolubilidad hace que pre-senten un alto volumen de distribución (10-30 l/kg enlas aminas terciarias y 20-60 l/kg en las aminas secunda-rias). Su metabolismo es hepático por el sistema micro-somal. Las aminas terciarias son desmetiladas para darlugar a las correspondientes aminas secundarias quetambién presentan actividad farmacológica antidepresi-va. La proporción entre formas metiladas y desmetila-das varía ampliamente entre unos individuos y otros, de-bido a factores genéticos, edad y toma concomitante deotras sustancias. Su vida media oscila entre 10 y 70 horas,si bien nortriptilina, maprotilina y protriptilina tienen vi-das medias más largas. La eliminación se lleva a cabo porvía renal en forma de metabolitos glucuronoconjugadosdespués de sufrir un proceso oxidativo.

4.2.3.2. Inhibidores de la recaptación de serotonina

Las propiedades farmacocinéticas de los distintosISRS constituyen una de sus principales característicasdiferenciales. Los ISRS se absorben bien mediante la ad-ministración vía oral que no se ve alterada por la presen-cia de alimentos. Se metabolizan a nivel hepático; fluo-xetina y paroxetina son metabolizados por el isoenzimaCYP2D6 del citocromo P450 y fluvoxamina inhibe laenzima CYP3A4. En la Tabla 22 se describen otros pa-rámetros farmacocinéticos de los diferentes ISRS.


Tabla 22. Características Farmacocinéticas de los ISRS.

Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram

Vida media (horas) 84 15 21 26 35

Unión a proteínas 95 77 95 99 80

Volumen distribución 12-42 > 20 3-28 > 20 9-17

Metabolitos activos Norfluoxetina No No Norsertralina Norcitalopram

Potencia relativa 1 -- -- 1/8 1/4

Vida media 7-15 días -- -- 66 horas 33 horas

4.2.3.3. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina

Venlafaxina se absorbe bien tras su administraciónpor vía oral, sufriendo un importante metabolismo deprimer paso hepático. La fijación a proteínas del fár-maco original y su metabolito es baja (27-30%, respec-tivamente). A nivel hepático se metaboliza dando lugara un metabolito activo: O-dismetilvenlafaxina. La se-mivida media de venlafaxina es de unas 5 horas, sien-do de 11 horas la de su metabolito activo. La vía de ex-crección principal es por vía renal.

Venlafaxina retardada a diferencia de la molécu-la convencional se libera más lentamente en el tractogastrointestinal por lo que las concentraciones plas-máticas máximas se alcanzan a las seis horas. Esta li-beración retardada y prolongada en el tiempo justifi-ca la disminución de los posibles efectos secundariosprovocados por la rápida elevación de las concentra-ciones de la formulación convencional. No se hanobservado diferencias en cuanto a la cantidad devenlafaxina absorbida y la formación del principalmetabolito O-dismetilvenlafaxina.

4.2.3.4. Moduladores de la recaptación de serotonina y noradrenalina

Mirtazapina se absorbe bien vía digestiva. Su tasade fijación a proteínas plasmáticas es del 85%. Se me-taboliza en hígado mediante un proceso de desmetilacióny oxidación seguida de conjugación. Su metabolito des-metilado presenta actividad farmacológica pero del or-den de 3-4 veces menor que el compuesto original. La vi-da media de mirtazapina es de 20-40 horas lo quepermite su administración en dosis única. La elimina-ción es fundamentalmente vía renal, sólo un 15% se ex-creta en las heces.

4.2.3.5. Inhibidores selectivos de la recaptaciónde noradrenalina

Reboxetina se absorbe rápidamente tras su admi-nistración oral y su biodisponibilidad no se ve interferi-da por los alimentos. El grado de unión a las proteínasdel plasma es elevado con un máximo del 97%. La vidamedia es de aproximadamente 13 horas. Presenta unafarmacocinética lineal con concentraciones que depen-den de la dosis administrada. La molécula es metaboli-zada a nivel hepático a través de monooxigenasas he-

páticas. La eliminación es principalmente por vía renal;en un menor grado se elimina en las heces. Se reco-mienda ajustar las dosis en pacientes ancianos y en pa-cientes con deterioro de la función renal para evitar suacumulación y el riesgo de efectos adversos.

4.2.3.6. Inhibidores de la monoaminoxidasa

Estos fármacos se absorben bien tras la ad-ministración vía oral. La fenelcina, un derivado hi-dracínico, se metaboliza por acetilación; este sis-tema metabólico presenta una acción lenta en unalto porcentaje de asiáticos y la mitad de personasde raza blanca y negra. Fenelcina tiene una vidamedia de 2-4 horas y se fija a las proteínas plas-máticas en un 50%. Se elimina por orina en for-ma de hidroxifenilacético y ácido fenilacético.Tranilcipromina tiene una vida media de 2-3 ho-ras y su fijación a proteínas plasmáticas es simi-lar a fenelcina. La eliminación es por vía renal enforma de conjugados del ácido benzoico. Mo-clobemida tiene una vida media de 0,5-,5 horas.La vida media de eliminación es de 1-2 horas ysu aclaramiento, casi en su totalidad, es hepáti-co. El metabolismo de los IMAOs no se afectadopor los anticonvulsivantes (carbamazepina).

4.2.4. IIndicaciones yy uusos tterapéuticos

El tratamiento psicofarmacológico ha revolucio-nado el tratamiento de los trastornos depresivos y hamodificado de forma muy significativa el curso, loscostes socioeconómicos y el sufrimiento personal.No obstante, siempre ha de considerarse la combi-nación de un tratamiento psicoterapéutico que abor-de factores estresantes, dificultades interpersonaleso conflictos intrapsíquicos concomitantes. Antes deiniciar un tratamiento con fármacos antidepresivosdebe efectuarse una historia clínica completa con la in-clusión, en los casos indicados, de pruebas comple-mentarias (electrocardiograma, electroencefalogra-ma, tomografía axial computerizada...) a fin deconfirmar la existencia de una indicación clínica pa-ra el uso de antidepresivos y valorar parámetros bio-lógicos y psicopatológicos que permitan la elección delmarco terapéutico (hospitalización, ambulatorio) yla modalidad de tratamiento (farmacoterapia, psico-terapia, TEC).

1363PSIQUIATRÍA

4.2.4.1. Trastorno Depresivo Mayor

En esta fase deben intentarse alcanzar dosis tera-péuticas completas (ver Tabla 23) en el transcurso de laprimera semana de tratamiento, si bien la escalada dedosis de adaptará en función de la aparición de efectos ad-versos, edad del paciente y existencia de enfermedadescomórbidas. Los primeros síntomas que mejoran sonlas alteraciones del sueño, la ingesta alimentaria, la agi-tación y la ansiedad. Posteriormente, se observa una re-ducción de los sentimientos depresivos y de desespe-ranza. En pacientes con ansiedad e insomnio puedeconsiderarse la posibilidad de añadir una benzoadiace-pina. En las fases depresivas del TB el litio puede ser laelección de primera línea; en caso de ser necesario aña-

dir un antidepresivo, se recomienda vigilar la posibili-dad de desarrollar un episodio maniaco. El tratamientode un episodio depresivo grave con síntomas psicóti-cos casi siempre requiere la administración conjunta deun antidepresivo y un antipsicótico.

– Tratamiento de continuación. Después de alcanzar unaremisión del episodio depresivo, los antidepresivosdeben mantenerse durante los 4-6 siguientes me-ses para evitar la recaída depresiva. Diversos estu-dios han demostrado que si se interrumpe la ad-ministración de las medicaciones antidepresivasdespués de la recuperación, aproximadamente el25% de los pacientes sufre recaídas antes de pasa-dos 2 meses(107, 108). En general, la dosis empleada enla fase aguda es la que se utiliza también en la fasede continuación.

– Tratamiento de mantenimiento. Varios estudios mues-tran que el tratamiento profiláctico con antidepre-sivos es efectivo en la reducción y la gravedad derecurrencias(109,110). Entre los factores de riesgo parauna recurrencia se citan(111):

1) Antecedentes de múltiples episodios depresivos;2) persistencia de síntomas residuales después de la

recuperación;3) presencia comorbilidad psiquiátrica;4) presencia de un trastorno médico general crónico.5) gravedad de los episodios depresivos previos con-

siderando el riesgo suicida y el deterioro funcionalque supuso para el paciente(112).

La duración de la fase de mantenimiento no está cla-ramente establecida, si bien se ha indicado que debemantenerse durante 5 años si entre dos episodios de-presivos sucesivos ha mediado un periodo menor dedos años y medio(113). La interrupción del tratamientoantidepresivo debe llevarse a cabo de forma progresi-va y gradual en un periodo de 2 semanas aproxima-damente.

– Elección del antidepresivo. La eficacia de las medica-ciones antidepresivas suele ser similar entre los di-ferentes grupos y dentro de cada grupo. Así, la se-lección inicial de antidepresivo se basa en larepuesta previa del paciente o de algún familiar adicho fármaco, el perfil de efectos adversos, la se-guridad o tolerabilidad de estos efectos en cada pa-ciente (comorbilidad médica) y el coste(114).

En general, y salvo otras indicaciones, en los episo-


Tabla 23. Dosis Terapéuticas de los Antidepresivos.

Grupo Farmacológico Dosis (mg)

– Fármacos Tricíclicos y TetracíclicosAmitriptilina 100-300Clormipramina 100-250Imipramina 100-300Trimipramina 100-300Nortriptilina 50-200Maprotilina 100-225

– ISRSFluoxetina 20-60Fluvoxamina 50-300Paroxetina 20-60Sertralina 50-200Citalopram 20-60

– IRSNaVenlafaxina, Venlafaxina R 75-225

– Moduladores Recaptación de Serotonina y NoradrenalinaMirtazapina 30-60

– IRSNaReboxetina 4-12

– IMAOsFenelcina 15-90Tranilcipromina 30-60Moclobemida 300-600

dios depresivos leves o moderados los fármacos deelección son los inhibidores de la recaptación de se-rotonina por su facilidad de utilización y su perfil deefectos adversos tan favorable. Para los pacientescon depresión grave, los ISRS no son necesaria-mente los fármacos de elección, si bien algunos res-ponden a estas sustancias. Los episodios depresivosgraves responden con mayor frecuencia a antide-presivos tricíclicos, venlafaxina a dosis altas o TEC.Los inhibidores de la monoaminooxidasa están in-dicados en los episodios depresivos con síntomasatípicos (hipersomnia, hiperfagia), si bien su uso enla actualidad está muy limitado por su perfil de efec-tos adversos y las restricciones dietéticas que debenrespetarse durante el tratamiento para evitar la apa-rición de crisis hipertensivas(114). Otras recomenda-ciones se recogen en la Tabla 24.

– Tratamiento de la depresión resistente. Clásicamente, se re-comienda que las dosis del antidepresivo en la faseaguda deben mantenerse al menos un periodo de 4-6semanas antes de considerar que no hay repuesta, yaque los fármacos antidepresivos tardan en iniciar su ac-ción farmacológica. Si no se observa mejoría o éstaes parcial debe valorarse la posibilidad de un incum-plimiento terapéutico y determinar las concentracio-nes plasmáticas si es posible. Ante una falta de res-puesta o una mejoría parcial en un primer ensayoterapéutico las opciones se dirigen a un aumento de ladosis del antidepresivo o la sustitución por otro de ungrupo terapéutico diferente. Como alternativas de se-

gundo nivel se sitúan las estrategias de potenciación conlitio, l-triptófano, metilfenidato, hormona tiroidea (lio-tironina o T3; levotiroxina o T4) y la asociación de an-tidepresivos con diferente mecanismo de acción (pe,antidepresivos tricíclicos asociados a ISRS)(115,116). En lavaloración de una depresión resistente debe siemprereconsiderarse el diagnóstico y evaluar la existencia defactores orgánicos o de un TB en el que se sucedan fa-ses hipomaníacas que pasen desapercibidas.

4.2.4.2. Trastorno distímico

El trastorno distímico es un trastorno depresivocrónico de características clínicas similares al trastor-no depresivo pero de menor gravedad y con un cur-so sin episodios discretos. En el tratamiento del tras-torno distímico se incluyen técnicaspsicoterapéuticas y farmacoterapia. Los datos indi-can que los IMAOs pueden ser los fármacos más be-neficiosos, aunque las limitaciones asociadas a su usoobligan a considerar otras opciones como los ISRS ylos antidepresivos tricíclicos.

4.2.4.3. Trastorno depresivo orgánico

El diagnóstico de trastorno afectivo orgánico im-plica una serie de etiologías muy diversas entre las que po-demos destacar algunos fármacos, enfermedades en-docrinas, deficiencias vitamínicas, tumores cerebrales,epilepsias del lóbulo temporal, enfermedades neuroló-

1365PSIQUIATRÍA

Tabla 24. Recomendaciones generales en la elección de un fármaco antidepresivo.

Depresión Unipolar Todos los antidepresivos eficaces.Depresión con rasgos melancólicos Antidepresivos tricíclicosDepresión con rasgos atípicos ISRS, IMAOsDepresión con rasgos psicóticos Antidepresivos más antipscóticos o TEC; evitar bupro-piónDepresión bipolar LitioDepresión más TOC ISRS, clormipraminaDepresión más T angustia ISRS, antidepresivos tricíclicos, IMAOsDepresión más enf. Cardiovascular ISRSDepresión más convulsiones Evitar bupropión y antidepresivos tricíclicos (maprotilina)Depresión más enf. Parkinson BupropiónDepresión más migrañas Antidepresivos tricíclicos, ISRSDepresión más problemas sexuales Bupropión, nefazodona, mirtazapina

gicas neurodegenerativas, carcinomas de cabeza de pán-creas y demencias. El tratamiento debe ser el etiológico.El tratamiento psicofarmacológico antidepresivo puedeestar indicado en caso de persistir la sintomatología clí-nica depresiva. Las líneas generales de tratamiento son si-milares a las de un trastorno depresivo si bien adquiereuna mayor importancia la valoración del estado físicodel paciente y las repercusiones que sobre dicho estadopueden tener los efectos adversos del antidepresivo.

4.2.4.4. Trastorno obsesivo-compulsivo

Este trastorno responde al tratamiento con clormi-pramina, ISRS y venlafaxina(117,118). Las dosis eficaces sonsuperiores a las utilizadas en el TDM. Se requiere un pe-riodo de latencia más prolongado para evaluar la res-puesta clínica del ensayo terapéutico.

4.2.4.5. Trastorno de pánico

Los antidepresivos tricíclicos (imipramina, clormi-pramina), ISRS (paroxetina) e IMAOs son efectivos enel trastorno de pánico con una reducción significativade los ataques de pánico. Puesto que los ISRS pueden te-ner un efecto inicial activador, el tratamiento debe ini-ciarse a dosis muy bajas y aumentarse lentamente. Las do-sis terapéuticas se sitúan en el mismo nivel que lasdepresivas.

4.2.4.6. Trastorno de ansiedad generalizada

Los antidepresivos tricíclicos y los ISRS puede serefectivos en el trastorno de ansiedad generalizada sobretodo en pacientes con depresión comórbida.

4.2.4.7. Trastornos de la conducta alimentaria

Los antidepresivos tricíclicos se han utilizado en laanorexia y bulimia nerviosas con buenos resultados.Los fármacos serotoninérgicos han logrado en algunoscasos mejoras en el peso de pacientes anoréxicas y en elcontrol de los episodios de atracón característicos de labulimia nerviosa.

4.2.4.8. Otras indicaciones

– Fobia social (paroxetina).– Trastorno por estrés postraumático (ISRS, tricícli-

cos).

– Trastorno dismórfico corporal (ISRS, tricíclicos).– Trastorno límite de personalidad (ISRS).– Hipocondría.– Tricotilmanía.– Sobrepeso y obesidad.– Trastorno por dolor crónico, incluida las cefaleas.– Enuresis infantil (imipramina).– Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

(imipramina).– Sonambulismo.– Insomnio (trazodona).– Trastorno por pesadillas y terrores nocturnos.

4.2.5. CContraindicaciones y eefectos ssecundarios

4.2.5.1. Antidepresivos heterocíclicos (Tabla 25)

Los efectos anticolinérgicos periféricos son fre-cuentes, si bien se desarrolla tolerancia con el uso con-tinuado. El uso de estos fármacos puede agravar unglaucoma de ángulo cerrado. En pacientes con proble-mas en la conducción cardiaca estos fármacos estáncontraindicados por el aumento del tiempo de conduc-ción que producen. En conjunto, tienen un riesgo rela-tivamente bajo de inducir convulsiones, excepto en pa-cientes susceptibles (p. e., epilepsia o lesión cerebral).Maprotilina es el más convulsivógeno de todos los an-tidepresivos heterocíclicos. En estos casos, se debe iniciarcon una dosis menor a la habitual y los aumentos han deser más graduales. Estos fármacos no deben utilizarse du-rante el embarazo y pasan a leche materna. También de-be prescribirse con precaución en pacientes con enfer-medades renales o hepáticas.

4.2.5.2. Inhibidores selectivos de la recaptaciónde serotonina (Tabla 27)

En general, los ISRS son mejor tolerados y más se-guros que los antidepresivos heterocíclicos. Aproxima-damente el 50% de los pacientes no refieren ningúnefecto adverso negativo y, cuando aparecen, suelen dar-se en las primeras dos semanas, son de carácter leve y re-miten espontáneamente. El inicio del tratamiento condosis bajas e incrementos graduales disminuyen la in-cidencia de estas reacciones.

Las molestias más frecuentes son; náuseas yvómitos, aumento de ritmo intestinal, ansiedad,cefalea, nerviosismo, insomnio y somnolencia. La


1367PSIQUIATRÍA

Tabla 25. Efectos adversos de los antidepresivos heterocíclicos.

Efectos Manifestaciones Clínicas

Anticolinérgicos Sequedad boca, estreñimiento, visión borrosa, retención urinariaExacerbación de glaucoma de ángulo cerradoRaros: confusión y delirium.

Autonómicos Hipotensión ortostática (riesgo de caídas y fracturas)Sudoración, palpitaciones, aumento de cifras tensión arterial

Cardiacos Prolongación del tiempo de conducción cardiacaAplanamiento onda T, prolongación intervalo QT y segmento ST

Neurológicos SedaciónTemblorConvulsiones (maprotilina), contracciones mioclónicas

Psiquiátricos Inducción de episodio maniacoExacerbación de un trastorno psicótico

Otros Náuseas, vómitos, hepatitisExantemasAgranulocitosis, leucocitosis, leucopenia, eosinofiliaAumento de pesoImpotencia sexual, alteraciones en la eyaculaciónGinecomastia y amenorrea (hiperprolactinemia)Síndrome de secrección inadecuada hormona antidiurética

Tabla 26. Efectos adversos de los ISRS.

Efectos Manifestaciones Clínicas

Neurológicos Cefalea, nerviosismo, insomnio, somnolencia, ansiedadConvulsionesSíndrome serotoninérgico

Gastrointestinales Náuseas, vómitos, diarreaDispepsia, molestias gástricasAnorexiaSequedad de boca

Dermatológicos ExantemaSudoración excesivaReacción alérgica grave con afectación pulmonar (raro)

Endocrinológicos Efecto hipoglucemianteHiponatremia y síndrome secrección inadecuada de ADHPérdida de peso.

Sexuales Anorgasmia, eyaculación retardada, impotencia

incidencia de convulsiones es similar a la de otrosantidepresivos (0,02%).

Se han documentado algunos casos de SíndromeSerotoninérgico caracterizado por: inquietud psicomo-triz, letargia, confusión, sudoración excesiva, temblor ymioclonías, hipertonía, hipertermia, rabdiomiolisis, in-suficiencia renal y muerte; en la mayoría de los casos lospacientes estaban tratados con dos o más fármacos queestimulan el sistema serotoninérgico(119).

Se ha asociado la aparición de un síndrome clínicotras la supresión brusca de un ISRS. El cuado clínico(conocido en la literatura como síndrome de disconti-nuación) se inicia 24-72 horas tras la suspensión del an-tidepresivo. Se caracteriza por: náuseas y vómitos, fatiga,mialgias, parestesias, temblor, insomnio, cefaleas, irrita-bilidad, ansiedad, inquietud y agitación psicomotriz,despersonalización, dificultad de concentración, confu-sión, problemas de memoria y pesadillas. Generalmen-te, el cuadro es de intensidad leve, de corta duración y au-tolimitado(120). Como mecanismo subyacente se hahipotetizado sobre la existencia de una disminución dela disponibilidad de serotonina en la sinapsis ante la pre-sencia de una regulación decreciente de los receptores 5-HT(120). Este síndrome se asocia más frecuentementecon los ISRS con una vida media más corta(120). Si bien lamayoría de los casos documentados se ha referido a la pa-roxetina como agente causal, se han descrito síndromede discontinuación con todos los ISRS e incluso conotros antidepresivos con acción serotoninérgica (pe,venlafaxina)(120). Otros factores de riesgo para la presen-tación del síndrome de discontinuación son los siguien-tes: antecedentes de síndrome de discontinuación previo,incumplimiento terapéutico, presencia de síntomas deansiedad durante el tratamiento, pertenecer a grupos deedad extremos (niños, adolescentes, ancianos), tiempoprolongado de tratamiento(120). La reducción progresivade la medicación puede prevenir su aparición; una vez ins-taurado debe plantearse la posibilidad de reintroducir elantidepresivo implicado o sustituirlo por otros de vidamedia más prolongada y, posteriormente, disminuir len-tamente la sustancia.

4.2.5.3. Inhibidores de la recaptación de noradrenalina

Los efectos no deseados más frecuentes son de tipoanticolinérgico: sequedad de boca, estreñimiento, re-tención urinaria y visión borrosa. Otras molestias aso-ciadas al tratamiento con reboxetina son el aumento de

la sudoración, insomnio, vértigo, temblores, hipoten-sión y taquicardia sintomática.

4.2.5.4. Moduladores de la recaptación de serotonina y noradrenalina

Se han descrito somnolencia, sedación excesiva,sequedad de boca, aumento de apetito y de peso.Estos efectos suelen ser de naturaleza leve y transi-toria. El 0,6% de los pacientes presentan disfunciónsexual. Los síntomas cardiacos, anticolinérgicos yneurológicos se registraron con una frecuencia sig-nificativamente menor respecto de los pacientes tra-tados con amitriptilina(121). Presenta una muy baja ca-pacidad convulsivógena.

4.2.5.5. Moduladores de la recaptación serotonina

El tratamiento con trazodona puede asociarse a se-dación, hipotensión ortostática, vértigo, cefalea y náuseas.Otros efectos menos frecuentes son: sequedad de boca,irritación gástrica, arritmias en pacientes con contrac-ciones ventriculares prematuras o prolapso de la válvu-la mitral y casos de priapismo sin estimulación sexual. Eluso de trazodona está contraindicado en el embarazoy debe emplearse con precaución en pacientes con in-suficiencia hepática y renal.

4.2.5.6. IMAOs

Los efectos adversos más comunes en el trata-miento con IMAOs son: hipotensión ortostática, cefa-lea, insomnio, aumento de peso, disfunción sexual (dis-minución de la líbido, retraso en la eyaculación,anorgasmia e impotencia), edemas periféricos, activa-ción conductual y sequedad de boca. Otros efectos nodeseados son raros: parestesias, dolores musculares,confusión, mioclonías, hepatitis.

Las reacciones más graves, aunque poco fre-cuentes, son las crisis hipertensivas inducidas porla ingesta de alimentos ricos en tiramina (Tabla27). Estas crisis están motivadas por la inhibiciónde la MAO-A intestinal que condiciona un au-mento de la absorción de tiramina que actúa co-mo agente presor. Debido a que la inhibición dela enzima se prolonga hasta dos semanas despuésde haber tomado la última dosis de antidepresivo,debe advertirse a los pacientes de no tomar ali-mentos ricos en tiramina durante el tratamiento y


hasta dos semanas después del fin del mismo,tiempo suficiente para que se resintetice la MAO in-testinal. Asimismo, debe informarse del riesgo decrisis hipertensiva en caso de toma de fármacoscon actividad simpáticomimética y que suelen serde uso corriente como anticatarrales y desconges-tionantes nasales (Tabla 28). Ante la aparición desíntomas como cefalea, rigidez en cuello, sudor,náuseas y vómitos los pacientes deben solicitar in-mediatamente asistencia médica. El tratamientoconsiste en la administración de nifedipina o an-tagonistas α-adrenérgicos (fentolamina).

Los IMAOs están contraindicados en pacientescon feocromocitona, tirotoxicosis, mujeres embarazadaso en periodo de lactancia. Debe utilizarse con precauciónen pacientes con enfermedad renal, trastornos convul-sivos, enfermedad cardiovascular, hipertiroidismo y dia-béticos (pueden alterar las dosis requeridas de hipoglu-cemiantes orales). Los IMAOs se han asociado aepisodios maníacos en pacientes con TB tipo I y a des-compensaciones psicóticas en pacientes esquizofréni-cos.

4.2.6. IIntoxicación

La intoxicación por antidepresivos tricíclicos pue-de ser grave; probablemente, de todos los psicofármacos,los antidepresivos tricíclicos son los más peligrosos en in-toxicaciones. La severidad del cuadro clínico dependede la cantidad ingerida y de la ingestión simultánea deotros fármacos que puedan potenciar sus efectos tóxicos.Hay que sospechar una intoxicación aguda por antide-presivos tricíclicos ante la tríada de alteraciones cardiacas(arritmias), alteraciones neurológicas (alteración del nivelde conciencia, convulsiones) y síntomas anticolinérgi-cos (ver Tabla 29).

Debido a la vida media de eliminación de los anti-depresivos tricíclicos se recomienda controlar al pa-ciente al menos durante 72 horas después de su recu-peración clínica y la total normalización delelectrocardiograma. El tratamiento de la intoxicacióngrave por antidepresivos tricíclicos debe llevarse a caboen una Unidad de Cuidados Intensivos.

La intoxicación por IMAOs se manifiesta por uncuadro de agitación, taquipnea, hipertermia, hipertensión

1369PSIQUIATRÍA

Tabla 27. Alimentos ricos en tiramina.

Alto contenido en tiramina

– Alcohol (sobre todo cerveza y vino;puede consumirse pequeñas cantidades de ginebra, whisky, jerez).

– Queso añejo (fermentados o curados;permitido queso fresco, requesón, crema dequeso, cantidades moderadas de mozzarella).

– Legumbres.– Embutidos fermentados

(chorizo, salami, mortadela).– Pescado o carnes en escabeche o ahumados– Extractos de carne o levadura.– Cualquier alimento fermentado o maduro.– Hígado de ternera o pollo.

Moderado contenido en tiramina

Salsa de soja BerenjenasNata líquida EspinacasPlátanos CiruelasAguacates UvasTomates Youghourt

Tabla 28. Fármacos a evitar durante el tratamiento con IMAOs.

No deben utilizarse nunca

– Simpaticomiméticos: noradrenalina, dopamina,isoproterenol, levodopa, anfetaminas,metilfenidato, cocaína.

– Anticatarrales: efedrina, fenilefrina, fenipropa-nolamina, dextrometorfán (son seguros aspirina, paracetamol)

– Antihipertensivos:a-metildopa, guanetidina,reserpina, pargilina

– Anestésicos locales que contengan adrenalina(son seguros lidocaína, procaína).

– Narcóticos (sobre todo meperidina; son más seguras codeína, morfina)

– ISRS

Usar con precaución

– Antihistamínicos– Hidralacina– Propanolol– Antidepresivos heterocíclicos

arterial, hiperexcitabilidad del SNC con movimientosinvoluntarios. Normalmente, existe un periodo asinto-mático de unas 6 horas desde la ingesta hasta la apariciónde los primeros síntomas.

Los ISRS son fármacos bastante inocuos en casode sobredosis e intoxicación en comparación con otrosantidepresivos. Los casos registrados de muerte se han

debido a la ingesta o el efecto de otras sustancias. Los sín-tomas asociados son nerviosismo, temblor, náuseas,vómitos, taquicardia, agitación y convulsiones.

4.2.7. IInteracciones ffarmacológicas

Los antidepresivos cíclicos tienen una amplia varie-dad de interacciones farmacológicas que pueden resul-tar en efectos de significación clínica (ver Tablas 30 y31). Estos fármacos bloquean la actividad antihiperten-siva de la guanetidina y de los antagonistas de los recep-tores β-adrenérgicos. Los anticonceptivos orales pue-den disminuir los niveles plasmáticos de losantidepresivos cíclicos por una inducción de las enzi-mas hepáticas. Por otra parte, los antidepresivos tricícli-cos inhiben el metabolismo o desplazan de su fijación aproteínas plasmáticas a los anticoagulanes orales con elconsiguiente riesgo de hemorragias.

Los ISRS presentan numerosas interacciones quedeben conocerse. Fluoxetina, fluvoxamina y paroxetinapresentan una mayor riesgo de interacción farmacológicapor su metabolización a través de diferentes isoenzimasdel citocromo P450. Los ISRS no deben administrarseconjuntamente con oxitriptófano o con un IMAO porel riesgo de inducirse un síndrome sertoninérgico. Enaquellos casos en los que se va a instaurar tratamiento confluoxetina tras un ensayo terapéutico con un IMAO, o vi-ceversa, debe esperarse 14 días tras la discontinuacióndel tratamiento con IMAO y 5 semanas después de lasuspensión de la suspensión de fluoxetina. Los datossobre la combinación con litio son contradictorios, porlo que su uso debe realizarse con precaución por el ries-go de convulsiones y síndrome serotoninérgico. En la Ta-bla 32 se enumeran las interacciones de mayor signifi-cación clínica de cada uno de los ISRS.

Venlafaxina presenta una débil actividad inhibitoriasobre las isoenzimas del citocromo P450 y una baja ta-


Tabla 29. Manifestaciones clínicas en la intoxicación por antidepresivos tricíclicos.

Síntomas neurológicos

– InicialesLenguaje verborreicoIntranquilidad, inquietud, Agitación

– ProgresivasPérdida o fluctuaciones en el nivel de concienciaHiperreflexia, reflejo plantar en extensiónAlteraciones en la termorregulaciónConfusión, deliriumConvusionesMidriasis, Coma

– Síntomas cardiovascularesTaquicardia, HipotensiónCambios en la onda TArrtimias, bloqueos conducción cardiacaTaquicardia ventricular

– Síntomas respiratoriosAcidosis metabólica respiratoriaDepresión respiratoria

– OtrosIleo paralíticoRetención urinaria

Tabla 30. Interacciones de los antidepresivos tricíclos.

Efecto Grupo – Fármaco

Potenciación efecto sedante Alcohol, antihistamínicos, APS, barbitúricosPotenciación efecto hipotensor Alfa-metildopa, propanolol, clonidina, diuréticos, fenotiacinasCardiotoxicidad Quinidina, tioridazina, pimocideToxicidad anticolinérgica Antihistamínicos, antiparkinsonianos, tioridazina, antidiarreicos

y antiespasmódicos

sa de unión a proteínas plasmáticas por lo que no esprevisible la aparición de interacciones de tipo farma-cocinético con otras sustancias. Está contraindicado suuso con IMAOs. Se debe dejar un intervalo de aproxi-madamente 7 días para introducir un fármaco IMAOtras la interrupción de un tratamiento con venlafaxina.

Mirtazapina no produce una alteración significati-va sobre los niveles plasmáticos de desimipramina loque sugiere que no se producen interacciones con mo-léculas metabolizadas por el citocromo P450. A pesarde todo, su administración simultánea se debe realizarcon precaución a la espera de estudios que aclaren deforma definitiva esta cuestión. El uso combinado condiacepam produce una reducción de las capacidadescognoscitivas y psicomotoras. No debe utilizarse encombinación con IMAOs ni administrarse antes de 14días de haber retirado el tratamiento con alguno de estosantidepresivos.

Reboxetina se une extensamente a la glucoproteínaácida α1 por lo que interacciona con otros fármacosque poseen una alta afinidad por esta proteína plasmática(propanolol, metadona, dipiridamol, imipramina, clor-promazina, lidocaína, otros anestésicos locales). Dadosu mecanismo de acción, su uso asociado a IMAOs de-be evitarse por el riesgo potencial de crisis hipertensi-vas. Asimismo, el uso conjunto con ergoderivados pue-de dar lugar a un incremento de las cifras tensionalesarteriales.

Trazodona potencia los efectos depresores sobre elSNC de otros fármacos y del alcohol. Asimismo, el usosimultáneo de trazodona e hipertensores puede produ-cir hipotensión arterial.

Como se ha venido comentando, los antidepresi-vos IMAOs presentan numerosas interacciones con los

alimentos y numerosos fármacos. En la Tabla 33 se in-dican las interacciones más sobresalientes.

4.3. Estabilizadores del estado de ánimo

4.3.1. LLitio

4.3.1.1. Introducción

El litio fue introducido por John Cade en 1949 trasobservar el efecto sedante que causaba cuando se le in-yectaba a animales. Posteriormente, describió los efectosterapéuticos del litio sobre una paciente con episodiosmaníacos(122). El litio es un ión monovalente pertene-ciente al grupo de los metales alcalinos de estructuraquímica similar al sodio.

4.3.1.2. Mecanismo de acción

No se conoce con certeza cual de los efectos neu-robiológicos está relacionado con su mecanismo de ac-ción. El litio actúa a nivel de los sistemas de segundosmensajeros, inhibiendo la activación de la adenilato ci-clasa(123). Este efecto se da a unas concentraciones más al-tas que las utilizadas en clínica, por lo que no es proba-ble que se relacione con el efecto terapéutico aunque sícon ciertos efectos tóxicos (inhibe la activación de laadenilato ciclasa producida por la hormona antidiuréti-ca y TSH).

El mecanismo más probable depende del turnoverdel fosfolípido de membrana fosfatidilinositol bifosfato(PIP2). El litio bloquea la capacidad de las neuronas pa-ra restablecer los niveles normales de PIP2 inhibiendoenzimas cinasas que remueven grupos fosfatos de com-puestos fosfatos de inositol(124). El PIP2 es hidrolizado

1371PSIQUIATRÍA

Tabla 31. Fármacos que modifican los niveles plasmáticos de los antidepresivos tricíclicos.

Incrementan los niveles Disminuyen los niveles

Antipsicóticos Consumo crónico de alcoholFluoxetina, paroxetina, fluvoxamina BarbitúricosDisulfiram Carbamacepina, fenobarbital, fenitoínaGlucocorticoides TabacoMetilfenidato, anfetaminas RifampicinaContraceptivos oralesSalicilatosTiazidasHormona tiroidea


Tabla 32. Interacciones de los ISRS.

ISRS Grupo – Fármaco Efecto

FluoxetinaAntidepresivos tricíclicos Aumento concentraciones plasmáticas de tricíclicosDiacepam, alprazolam Disminución del aclaramiento de benzodiacepinasAPS Inhibe metabolismo de APSCarbamacepina Retraso del metabolismo carbamacepinaFármacos antineoplásicos Retraso del metabolismo antineoplásicosWarfarina Sin interacciónTolbutamida Sin interacciónClorotiacida Sin interacción

FluvoxaminaAntidepresivos tricíclicos Aumento concentraciones plasmáticas de tricíclicosClozapina Aumento concentraciones plasmáticas de clozapinaCarbamacepina Aumento concentraciones plasmáticas de carbamacepinaMetadona Aumento concentraciones plasmáticas de metadonaPropanolol Aumento concentraciones plasmáticas de propanololAteonol Sin interaciónAlprazolam, diacepam Aumento concentraciones plasmáticas de benzodiacepinasWarfarina Aumento tiempo de protrombinaTeofilina Aumento concentraciones plasmáticas de teofilina

ParoxetinaAntidepresivos tricíclicos Antidepresivos tricíclicosCimetidina CimetidinaFenobarbital, fenitoína Fenobarbital, fenitoínaFenotiacinas Aumento de los niveles de APSWarfarina Aumento del efecto anticoagulante

SertralinaCarbamacepina Sin interacción significativaLitio Aumento del temblor secundario al litioTolbutamida Sin interacción significativaDigoxina Sin interacción significativaWarfarina Aumento del tiempo de protrombina

CitalopramLitio Sin interacciónTricíclicos Aumento de niveles de desimipramina, no imipramina

Tabla 33. Interacciones de los IMAOs.

Grupo – Fármaco Efecto

Antidepresivos tricíclicos Interacción potencialmente fatal. Sólo asociar bajo determinadas condiciones: víaoral, comienzo simultáneo y dosis bajas. Amitriptilina, trimipramina y nortriptili-na son los más seguros.

ISRS Alto riesgo de síndrome sertoninérgico.Neurolépticos Puede producirse un aumento del parkinsonimsmo y los efectos anticolinérgicos.Buspirona Posible aumento de la tensión arterial.Cimetidina Reduce la eliminación de moclobemida.Alcohol Potencia el efecto depresor de SNC.

en diacilglicerol e inositol trifosfato (IP3) tras la unióndel neurotransmisor al receptor. El IP3 actúa liberandocalcio de los depósitos intracelulares, interfiriendo enmúltiples procesos celulares calcio-dependientes. Esteefecto se produce a niveles terapéuticos.

El litio también actúa a nivel de las bombas de ionesde la membrana alterando la distribución de Na+, K+ yCa++(125). Estos efectos se dan a niveles superiores a lasconcentraciones terapéuticas.

Otro posible mecanismo de acción implicado enlos efectos antidepresivos de la potenciación con litio sedebe al incremento de la recaptación del triptófano en lasneuronas serotoninérgicas, produciéndose inicialmen-te una mayor liberación de serotonina en la sinapsis y alargo plazo un sistema más estable de liberación de se-rotonina que es menos reactivo a las fluctuaciones delos niveles de sustrato(126).

4.3.1.3. Características farmacocinéticas

Tras su ingesta el litio se absorbe por completo en eltracto intestinal. Al cabo de una hora y media se alcanzanlos picos plasmáticos. Su distribución en el organismo eslenta y se localiza fundamentalmente en el agua corpo-ral. El volumen corporal de distribución corresponde aun 50-90% del peso corporal (0,5-1,2 l/kg). No se unea proteínas plasmáticas ni sufre ningún proceso de me-tabolización. No atraviesa con rapidez la barrera hema-toencefálica ni la barrera placentaria. La vida media esaproximadamente de unas 20 horas alcanzándose nive-les estables al cabo de unos 5 días de toma regular. Su eli-minación es casi completamente por vía renal (95%) y suaclaramiento representa un 20% del aclaramiento decreatinina. El 80% del litio filtrado por el glomérulo es re-absorbido en el túbulo proximal entrando en compe-tencia con la reabsorción de sodio. También se excretapor la leche materna y, en cantidades insignificantes, através del sudor y heces.

4.3.1.4. Consideraciones clínicas. Monitorización

El litio está comercializado como carbonato de li-tio en forma de pastillas. En otros países existen otras for-mas farmacéuticas como cápsulas de acción rápida o li-beración retardada y soluciones orales conteniendodiversas sales (citrato de litio, glutamato, sulfato).

Antes de iniciar un tratamiento con litio debe reali-zarse una historia clínica médica y psiquiátrica del pa-ciente y se deben solicitar pruebas analíticas previas en-tre las que se incluyen: niveles de creatinina, urea,

electrolitos, pruebas de función tiroidea, recuento san-guíneo completo, EKG y test de gestación (ante la sos-pecha de embarazo).

En cuanto a su dosificación, para la mayor parte depacientes adultos se debe empezar con una dosis total 300mg tres veces al día. Para reducir la aparición de efectosadversos suele ser útil comenzar con dosis bajas repartidasy proceder a un ascenso progresivo.

Las características del litio lo configuran como fár-maco prototipo con respecto a la conveniencia de mo-nitorizar niveles séricos: gran variabilidad interindivi-dual en las necesidades de dosificación, rangoterapéutico estrecho, relación niveles –respuesta clínicay niveles– toxicidad, y riesgo alto de intoxicación. Losniveles plasmáticos se miden en plasma, ya que los nivelesen saliva, lágrimas y hematíes no superan clínicamente alos habituales. Su determinación permite determinar ladosis diaria necesaria para el control de la sintomatolo-gía. Para ello, el paciente debe estar con una dosis establedurante cinco días y la muestra de sangre debe obtener-se 12 horas después de la última toma en un régimende 2-3 tomas. Con los preparados de liberación lenta losniveles son un 30% mayores que con preparados de li-beración normal.

Se han propuesto diversos protocolos de predic-ción de dosis que en general han sido pocos aceptadospor dos motivos: la determinación es relativamente sen-cilla y rápida y, por otra parte, el aumento rápido de do-sis asociada a este tipo de protocolos suele provocarefectos secundarios, sobre todo de tipo gastrointestinal,que pueden incidir en un mal cumplimiento terapéutico.

En pacientes ancianos o con sospecha de enferme-dad renal previa, las dosis iniciales deben ser menores yel control de los niveles más estrecho.

Una vez alcanzados niveles estables y las dosis ade-cuadas según la indicación clínica, es necesario realizarcontroles periódicos de función renal y tiroidea al menoscada seis y de niveles plasmáticos de litio cada 3-4 meses.

4.3.1.5. Indicaciones y usos terapéuticos

4.3.1.5.1. Trastorno bipolar

La eficacia del litio en el control a corto y largoplazo del TB ha quedado suficientemente demostra-da.

Tratamiento de la manía aguda. El litio tiene unefecto antimaníaco, si bien la evidencia de una res-puesta terapéutica puede precisar de 2-3 semanas;

1373PSIQUIATRÍA

por este motivo, habitualmente se asocian otras fár-macos con acción antimaníaca (benzodiacepinas,APS) para controlar de forma inmediata el cuadro clí-nico. Los estudios informan de un porcentaje del 60-90% de pacientes maníacos que responden al litio(67).En la Tabla 34 se enumeran los predictivos de res-puesta al litio en la manía(67). Los niveles plasmáticosadecuados para la fase aguda se sitúan entre 0,8-1,2mEq/l; raramente es preciso alcanzar niveles de 1,5mEq/l(127).

Tratamiento profiláctico. Se ha demostrado queel tratamiento a largo plazo con litio disminuye el nú-mero, la frecuencia y la gravedad de los episodios ma-níacos y depresivos en el TB(128). La profilaxis con litiopuede incidir en un mejor curso y pronóstico, si bienen sólo el 50-60% de los casos se consigue un con-trol significativo de sus síntomas.

La indicación de tratamiento de mantenimientoo profiláctico con litio se basará en:

1) la gravedad de los episodios previos;2) número y frecuencia de episodios;3) forma de inicio (debut brusco);4) grado de cumplimiento de tratamientos previos;5) historia médica del paciente.

Como criterio general, está indicado el trata-miento profiláctico después del segundo episodiomaníaco o depresivo y tras un primer episodio maní-aco en los siguientes casos: historia familiar de TB,ausencia de factores estresantes, alta gravedad, edadmayor de 30 años, sexo varón, debut brusco, alto ries-go de suicidio(81).

Los niveles terapéuticos efectivos en la fase de

mantenimiento se sitúan entre 0,6-1,2 mEq/l(129).En casos de falta de respuesta (20-30% de los pa-

cientes), puede sustituirse o añadirse carbamazepina oácido valproico.

4.3.1.5.2. Trastorno depresivo

Si bien el litio no es el fármaco de elección en eltratamiento de los cuadros depresivos mayores, sípuede tener un efecto potenciador en pacientesque no han respondido al tratamiento con antide-presivos(130). Además, se ha evidenciado un efectopreventivo en pacientes con depresiones unipolarescon carácter cíclico(131).

4.3.1.5.3. Trastorno esquizoafectivo

Los datos actuales apoyan la utilidad del litio, solo oasociado a APS, en pacientes con trastorno esquizoa-fectivo.

4.3.1.5.4. Esquizofrenia

El litio puede mejorar los síntomas esquizofrénicosen un 20-50% de los pacientes si se asocian a losAPS(132). La eficacia no parece estar relacionada con lapresencia o ausencia de síntomas afectivos.

4.3.1.5.5. Conducta agresiva

La acción antiagresiva de litio se ha demostrado enpacientes con esquizofrenia, población reclusa, pacien-tes con retraso mental, niños con trastornos de con-ducta, epilepsia y lesiones cerebrales (en estos últimos seha evidenciado una menor eficacia)(133,134).

4.3.1.5.6. Bulimia nerviosa

En la bulimia el litio es eficaz en algunos pacien-tes(135). Debe siempre considerarse que la frecuencia devómitos, abuso de laxantes y diuréticos puede plantearserios problemas en el mantenimiento de los niveles delitio en márgenes no tóxicos.

4.3.1.5.7. Otras indicaciones

Se ha informado de respuesta eficaz en el trastornodisfórico premenstrual, el trastorno límite de persona-lidad y en el consumo compulsivo de alcohol(136).


Tabla 34. Predictores de respuesta al litio en la manía.

– Predominio de la euforia sobre la disforia

– Curso con manía precediendo a depresión

– Pocos episodios depresivos previos

– Recuperación interepisódica completa

– Antecedentes familiares de primer grado de trastorno afectivo

– Ausencia de: ciclación rápida, abuso de sustancias.

4.3.1.6. Contraindicaciones

Las principales contraindicaciones del litio se rela-cionan con la presencia de enfermedad renal, cardiaca osituaciones clínicas en las que existan alteraciones hi-droelectrolíticas.

No debe prescribirse litio en pacientes con un de-terioro grave o fluctuante de la función renal; en estos ca-sos, es preferible utilizar otros timolépticos como el áci-do valproico.

Puesto que el litio puede alterar la función del nodosinusal está contraindicado su uso en enfermos con dis-función sinusal.

El hipotiroidismo no es una contraindicación ab-soluta siempre que el trastorno hormonal sea adecua-damente tratado y controlado.

Por último, su utilización durante el embarazo seha asociado a un mayor riesgo de malformación con-génita (4-12% frente a 2-4% de los grupos control)(137),siendo la más frecuente la malformación cardiaca co-nocida como anomalía de Ebstein (0,1-0,7% frente a0,01% de la población general)(137). La consideración deretirada del tratamiento en la mujer embarazada debesopesarse con el riesgo, para la madre y el feto, de una re-caída por la suspensión.

4.3.1.7. Efectos secundarios

El tratamiento con litio está condicionado por suestrecho margen terapéutico y por la posibilidad de uncuadro de intoxicación aun a niveles considerados comoterapéuticos. En la Tabla 35se apuntan algunas indica-ciones en el abordaje y manejo clínico de los efectos ad-versos más comunes.

4.3.1.7.1. Efectos gastrointestinales

Son los efectos más frecuentes y comunes:náuseas, vómitos, diarrea, anorexia.

4.3.1.7.2. Efectos neurológicos

Se ha asociado temblor, fatiga y debilidad mus-cular y deterioro cognitivo leve (bradipsicocinesia, al-teraciones de memoria), disartria, ataxia. Suelen estarasociados a niveles tóxicos, aunque también puedeaparecer dentro de los márgenes normales. Su inten-sificación debe alertarnos de la posibilidad de una in-toxicación. Ante un deterioro cognitivo se debenconsiderar otras causas concomitantes (hipotiroidismo,cuadro de pseudodemencia depresiva, fármacos an-ticolinérgicos).

4.3.1.7.3. Efectos renales

La poliuria y la polidipsia secundaria son de losefectos secundarios más importantes y molestos. Pre-senta una incidencia del 2-35% y puede ser conflictivoen el 25-35% de los pacientes (diuresis de 5-6 l/d), ori-ginando insomnio, deshidratación y riesgo de intoxica-ción por litio. El mecanismo etiológico se relaciona conla capacidad de del litio para reducir la respuesta del tú-bulo renal distal a la hormona antidiurética con la con-siguiente pérdida de líquidos. Por otra parte, el litio in-terviene en los mecanismos centrales de la sedcondicionando un cuadro de polidipsia y poliruia se-cundaria.

El efecto renal más grave, pero poco frecuente, es laaparición de glomerulonefritis de cambios mínimos,nefritis intersticial y fracaso renal.

1375PSIQUIATRÍA

Tabla 35. Control de efectos adversos del litio.

Gastrointestinales Tomar después comidas, descenso dosis, tomas más frecuentes.Temblor Descenso dosis, propanolol (40-100 mg/d).Aumento de peso Dieta, ejercicio regular; suspender litio.Edema Espirinolactona (50 mg/d); suspender litio. Control litemia.Poliuria-polidipsia Amilorida (5-10 mg/d); descenso litio. Control litemia.Hipotiroidismo Levotiroxina 50-200 mg/d, control TSH. No precisa suspensión litio.Psoriasis, pérdida de pelo Valoración por dermatólogo.Arritmias cardiacas Valorar suspensión litio.

4.3.1.7.4. Efectos endocrinológicos

El litio puede inducir la aparición de un descen-so transitorio de los niveles de hormonas tiroideascirculantes. En el 5-10% de los pacientes desarro-llan un bocio y en el 7-9% un hipotiroidismo benig-no. Este efecto se relaciona con la acción del litio so-bre la adenilato-ciclasa sensible a la hormonaestimulante del tiroides (TSH) disminuyendo la res-puesta del tiroides a su estimulación hipofisaria(138).Habitualmente no se acompaña de clínica manifies-ta, si bien ha de pensarse en este efecto ante la pre-sencia de recaídas depresivas, cuadros depresivos re-sistentes, ciclaciones rápidas y deterioro cognitivo.Deben hacerse una monitorización periódica de lafunción tiroidea (cada 6-12 meses).

También se asocia frecuentemente a un aumentode peso como consecuencia de la influencia sobre elmetabolismo de los carbohidratos o por inducción deedema intersticial.

4.3.1.7.5. Efectos cardiovasculares

Se han descrito alteraciones electrocardiográ-ficas asociadas a la terapia con litio: aplanamientoe inversión de la onda T (benignos), depresión delsegmento ST y prolongaciones del intervalo QT(estas últimas suelen darse en niveles tóxicos)(139).El mecanismo implicado es el desplazamiento delpotasio por litio a nivel intracelular. Las arritmiasson raras y se presentan en enfermos cardiópatas oen tratamiento con otros fármacos arritmogéni-cos (p. e., antidepresivos tricíclicos). Clínicamentese manifiesta por síncope y, más raramente, concuadro de insuficiencia cardiaca congestiva.

4.3.1.7.6. Efectos dermatológicos

Las reacciones dermatológicas más frecuentesson acné, erupciones maculopapulares y pérdidasde cabello. Rara vez aparecen reacciones gravescomo la dermatitis exfoliativa. Durante el trata-miento con litio se puede inducir o empeorar uncuadro de psoriasis.

4.3.1.7.7. Otros

Leucocitosis periférica, aumento de las cifrasde glucemia basal y síntomas de parkinsonismo.

4.3.1.8. Intoxicación

La intoxicación por litio es una urgencia médicay puede provocar daños neuronales permanentes ycoma. Los primeros signos y síntomas de intoxica-ción son temblor intenso, disartria y ataxia. En fasesmás avanzadas aparecen manifestaciones neuroló-gicas como fluctuaciones en el nivel de conciencia,fasciculaciones musculares, mioclonías, convulsionesy coma (ver Tabla 36).

Aunque existe una correlación entre niveles séricosde litio y efectos tóxicos debe tenerse en cuenta que el ni-vel sérico no constituye una prueba confirmatoria nidefinitiva de toxicidad, ya que algunos efectos tóxicos semanifiestan a niveles aparentemente terapéuticos, es-pecialmente en pacientes geriátricos.

Ante la sospecha de una intoxicación por litio sedeben poner en marcha de forma inmediata las si-guientes medidas diagnósticas y terapéuticas:

– Examen físico y neurológico completo.– Determinación de los niveles séricos de litio, electro-

litos, función renal y EKG.– Si la ingesta ha sido reciente: lavado gástrico y admi-

nistración de carbón activado.– Mantener el equilibrio hidroelectrolítico.


Tabla 36. Intoxicación por litio.

Intoxicación leve - moderada (litemia: 1,5-2,0 mEq/l)– Náuseas, vómitos, sequedad de boca,

dolor abdominal.– Ataxia, vértigo, habla farfullante, letargia,

nistagmus.

Intoxicación moderada-grave (litemia: 2.0-2,5 mEq/l)– Anorexia, vómitos persistentes.– Visión borrosa, fasciculaciones, mioclonías.– Hiperreflexia, movimientos coreoatetoides.– Crisis convulsivas, delirium, estupor, coma.– Hipotensión, arritmias, fracaso

cardiocirculatorio.

Intoxiación grave (litemia > 2,5 mEq/l)– Convulsiones oliguria, fracaso renal.– Muerte.

– Diuresis forzada (discutida por algunos autores):– En caso de litemias superiores a 4 m Eq/l: hemo-

diálisis. Repetir cada 6 o 10 horas hasta conseguir ni-veles no tóxicos.

Como medida preventiva se debe llevar a cabo unalabor psicoeducativa con el paciente informándole delos signos y síntomas precoces de la intoxicación y sobrelas circunstancias que pueden incrementar el riesgo detoxicidad como escasa ingesta de líquidos, sudoraciónprofusa o ingesta excesiva de sal.

4.3.1.9. Interacciones

Las principales interacciones del litio quedan re-cogidas en la Tabla 37.

4.3.2.Carbamazepina


La carbamazepina (CBZ) es un compuesto tricícli-co de estructura similar a la imipramina que posee acti-vidad anticonvulsiva y timoléptica.


Las propiedades anticonvulsivas de la CBZ estámediada por mediados por los llamados receptores pe-riféricos de las benzodiacepinas (presentes tanto en el ce-rebro como a nivel periférico), la potenciación de re-ceptores α2-adrenérgicos o la estabilización de loscanales de sodio voltaje dependientes que secundaria-

1377PSIQUIATRÍA

Tabla 37. Principales Interacciones del Litio.

Grupo farmacológico Efectos en litemia Observaciones

Diuréticos- Tiazídicos, Asa, Ahorradores de potasioAumenta Aumento reabsorción tubular litio- Osmóticos, inh. Anhidrasa carbónica Disminuye Aumento excrección renal litio

Antinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno, naproxeno, indometacina) Aumenta Aumento reabsorción tubular litio

Corticoides Disminuye Aumento eliminación renal litio

Xantinas (cafeína, teofilina) Disminuye Aumento eliminación renal litio

Antibióticos (tetrciclina) Aumenta Efecto nefrotóxico antibiótico

Fármacos cardiovasculares- Digoxina Desconocido Casos confusión y bradicardia- Inhibidores ECA Aumenta Casos nefrotoxicidad- Verapamill, metildopa Desconocido Casos neurotoxicidad

APS Aumento litemia Casos de neurotoxicdadintraeritrocitaria

Ánticonvulsivantes- Carbamacepina Desconocido Sinergia terapéutica, casos neurotoxicidad- Fenitoína Posible aumento Toxicidad por litio y cambios en niveles

de fenitoína

Otros- Alcohol (intoxicación) Aumenta- Bicarbonato sódico Disminuye Alcaliniza orina

mente inhiben los canales de calcio(140). Este efecto esde inicio más rápido que el efecto antimaníaco. El me-canismo de acción en los trastornos afectivos está rela-cionado con el fenómeno de kindling y la estabilizacióndel sistema límbico(141).


La administración vía oral de CBZ conlleva un ab-sorción lenta y errática condicionada por la escasa so-lubilidad acuosa de la CBZ. Los picos plasmáticos seobtienen aproximadamente a las 6 horas (intervalo 2-8horas) y después de 3-4 días con dosis mantenidas seconsiguen niveles plasmáticos estables. Presenta unadistribución amplia en el organismo con un promedio delvolumen aparente de distribución del orden de 1-2 l/kg.La fracción libre en plasma es del 25%, aunque existenmarcadas diferencias interindividuales (10-50%) atri-buibles a las concentraciones de albúmina y α-1-gluco-proteínas. La vida media de CBZ tras una dosis únicaes de 35 horas (rango 18-55 horas), mientras que en la ad-ministración crónica se reduce a 5-20 horas. Este hechose debe a una autoinducción de su propio metabolismoque es máxima al mes de tratamiento. CBZ se metabo-liza a nivel hepático (citocromo P450); sus metabolitos10- y 11- epóxido muestran actividad anticonvulsiva (sedesconoce acción eutimizante). El aclaramiento deCBZ está determinado fundamentalmente por su me-tabolismo hepático de modo que menos del 2% de ladosis se excreta inalterada vía renal. También se excretaen la leche materna.

4.3.2.4.Consideraciones clínicas. Monitorización

El inicio de tratamiento con CBZ requiere una eva-luación psiquiátrica y médica en la que debe incluirse elregistro de antecedentes sobre enfermedad hepática,hematológica o cardiaca y la obtención de datos analíti-cos (hemograma, fórmula leucocitaria, recuento pla-quetario, pruebas de función hepática, electrolitos,EKG en mayores de 40 años o en pacientes con enfer-medad cardiaca preexistente).

Las dosis de inicio recomendadas se sitúan en 200mg dos veces al día con incrementos progresivos a un rit-mo de 200 mg cada 2-4 días hasta alcanzar la dosis tera-péutica final. El ajuste de dosis se hará en función de losniveles plasmáticos; se recomienda titular concentra-ciones plasmáticas entre 4 – 12 µg/ml (rango de dosis en-tre 400-1.600 mg/d) después de una dosis mantenida

durante al menos 5 días. En caso de suspensión, no es ne-cesario una disminución progresiva de las dosis(142). En laTabla 38 se exponen criterios de suspensión del trata-miento con CBZ.

A largo plazo debe monitorizarse analíticamenteparámetros hematológicos y de función hepática. Se in-dica la conveniencia de obtener datos de las tres series he-matológicas cada dos semanas durante los dos primerosmeses y, posteriormente, trimestral; en caso de la fun-ción hepática se solicitarán pruebas al menos cada seismeses. Algunos autores cuestionan monitorización he-matológica al no asegurar la detección precoz de unadiscrasia sanguínea. A este respecto, inciden sobre elcomponente psicoeducativo con el paciente.


La principal y primera indicación clínica registrada deCBZ es su uso en la epilepsia del lóbulo temporal(143).Su utilización en la práctica psiquiátrica es posterior yse viene realizando desde hace años.

4.3.2.5.1. Trastorno bipolar

CBZ es eficaz en el tratamiento del episodio maní-aco agudo y en la prevención de recaídas depresivas ymaníacas del TB tipo I(144,145). Puede combinarse con an-tipsicóticos para el control de los síntomas maníacosagudos y con otros eutimizantes (litio, ácido valproico)en casos de refractariedad o falta de eficacia en la profi-laxis de nuevos episodios(55). Las dosis más habitualesen esta indicación oscilan entre 600-1.200 mg/d, para ob-tener valores comprendidos entre 6 y 15 µg/ml. Se ha in-formado de algunos predictivos de respuesta, si bien al-


Tabla 38. Criterios de suspensión de carbamacepina.

Leucocitos < 3.000 mm3

Eritrocitos < 4,0 mill/mm3

Hematocrito < 32%

Hemoglobina < 11 mg/dl

Plaquetas < 100.000/mm3

Reticulocitos < 0,3%

Fe plasmástico < 150 mg/dl

Niveles de transaminasas > 3 veces rango normal

gunos autores cuestionan su especificidad(67) (Tabla 39).

4.3.2.5.2. Esquizofrenia

Algunos datos avalan su eficacia en combinacióncon agentes antipsicóticos en el tratamiento de la es-quizofrenia y el trastorno esquizoafectivo, sobre to-do en aquellos pacientes con predominio de síndromeclínico positivo(146). En este ámbito, se ha comprobadocierta utilidad en el control de la agitación y la con-ducta agresiva(147).

4.3.2.5.3. Trastorno depresivo

Su eficacia en el tratamiento de los cuadros depre-sivos mayores es más limitado y se aportan cifras de res-puesta en el 25-30% de los pacientes. La CBZ puederepresentar una opción terapéutica en pacientes condepresión resistente que no mejoran con antidepresi-vos y otros tratamientos biológicos y con una periodi-cidad alta de los episodios depresivos(148).

4.3.2.5.4. Trastorno del control de impulso

En algunos pacientes no psicóticos (trastorno ex-posivo intermitente, trastorno de personalidad bor-derline) CBZ es útil para el control de la conducta im-pulsiva y agresiva(149).

4.3.2.5.5. Abstinencia de alcohol

Varios estudios han sugerido la eficacia de CBZ enla desintoxicación y en el tratamiento de los síntomasde abstinencia por alcohol u otras sustancias ansiolíti-cas-sedantes (p. e., benzodiacepinas)(150). Las dosis reco-mendadas para esta indicación es de 800 mg/d.


CBZ es el fármaco de elección en la neuralgia deltrigémino y una alternativa en el control del dolor neu-ropático secundario a procesos como la diabetes, escle-rosis múltiples o la neuralgia postherpética.


La carbamazepina está contraindicada en pacientescon antecedentes de bloqueo aurículo-ventricular o al-teraciones hematológicas. Se debe tener precaucionesen pacientes con enfermedad hepática (suelen ser ne-cesarios 1/3 de las dosis y debe vigilarse la función he-pática), glaucoma, hipertrofia prostática, diabetes o his-toria de abuso de alcohol. Su uso durante el embarazo seasocia con anormalidades craneofaciales menores y es-pina bífida(151).

4.3.2.7. Efectos adversos

Las reacciones adversas más frecuentes son: vértigos,somnolencia, inestabilidad, náuseas y vómitos. Suelenaparecer al inicio del tratamiento y pueden reducirse oevitarse comenzando con dosis menores y aumentosmás progresivos.

Los efectos secundarios más graves se dan a nivel delsistema hematopoyético, piel y conducción cardiaca(Tabla 40).

4.3.2.7.1. Hematológicos

El efecto hematológico más frecuente es de carác-ter benigno y consiste en una disminución del recuentoleucocitario manteniéndose por encima de una cifra to-tal de 3.000/mm3. Las discrasias sanguíneas graves(anemia aplásicas, agranulocitosis, pancitopenia) se danen un caso de cada 20.000 pacientes tratados(152). Se dis-cute sobre la utilidad de un control periódico de las cifrasde las tres series. Los pacientes deben ser advertidos delos síntomas de alarma que puedan hacer sospechar lapresencia de una discrasia sanguínea: fiebre, odinofa-gia, úlceras bucales, debilidad inhabitual, petequias, ten-dencia al sangrado.

Ante la aparición de una depresión medular se de-be suspender la carbamazepina, realizar recuentos decélulas hemáticas diariamente y solicitar la valoraciónde un especialista en Hematología.

1379PSIQUIATRÍA

Tabla 39 Predictores de respuesta a la CBZ en lamanía.

Manía disfórica

Ciclación rápida

Ausencia de antecedentes familiares

Alteraciones electroencefalográficas

Manía secundaria a enfermedad orgánica

4.3.2.7.2. Cutáneos

En las fases iniciales puede aparecer prurito y erup-ción en el 10% de los pacientes. Aunque más raros, se handocumentado efectos dermatológicos graves con riesgovital: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndro-me de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxi-ca(153). En estos casos, se debe proceder a la suspensión deltratamiento. Otros efectos descritos son: alteracionesen la pigmentación en la piel, alopecia, diaforesis, exa-cerbación de lupus eritematoso diseminado.

4.3.2.7.3. Cardiovasculares

La carbamazepina interfiere la conducción cardiacaretrasando la progresión del estímulo de la aurícula alventrículo (bloqueo A-V). Clínicamente, se han descri-to: insuficiencia cardiaca congestiva, edema, agrava-miento de hipertensión arterial, síncope.

4.3.2.7.4. Gastrointestinales

Se dan en forma de náuseas, vómitos, molestiasgástricas, dolor abdominal, alteraciones en el ritmo in-testinal, anorexia, sequedad de boca, glositis y estomati-tis.

Durante el tratamiento (primer mes de tratamien-to) puede presentarse una hepatitis grave idiosincrásicacon elevación de transaminasas, fosfatasa alcalina y co-lestasis(154). Las elevaciones leves o moderadas no preci-san de una suspensión del tratamiento; en el supuesto desuperar tres veces debe retirarse el tratamiento de for-ma permanente (potencialmente mortal).

4.3.2.7.5. Neurológicos

Habitualmente se manifiestan en forma de mareos,somnolencia, torpeza motora y ataxia. En algunos ca-sos, de dan episodios confusionales. Los pacientes an-cianos, con alteraciones cognitivas y la administraciónconcomitante de otras sustancias (litio, APS) aumentanla incidencia de estos cuadros agudos.

4.3.2.7.6. Metabólicos

La CBZ tiene propiedades antidiuréticas que puedenconducir a disminuciones del nivel sérico de sodio; ge-neralmente, no tienen repercusión si bien se pueden darhiponatremias severas.

4.3.2.8. Intoxicación

Los primeros síntomas aparecen en las tres horassiguientes a la ingestión. El cuadro clínico se caracterizapor somnolencia, estupor, nistagmus, discinesias faciales,hipo o hipertensión, hipotermia, bloqueo A-V, crisisconvulsivas, coma y depresión respiratoria. El curso de-pende de la cantidad ingerida (la mínima dosis letal co-nocida es inferior a 60 g), la ingesta conjunta de otrassustancias o tóxicos y la rapidez con la que se consigaeliminar el fármaco. Algunos autores proponen el tra-tamiento con flumazenil. La diálisis sólo está indicadaen intoxicaciones severas asociadas a fracaso renal agu-do.


Se ha señalado la aparición de neurotoxicidad enpacientes tratados simultáneamente con CBZ y litio,


Tabla 40. Efectos secundarios y toxicidad de la carbamacepina.

A dosis habituales No Relacionados con dosis habituales Idiosincrásicos

Vértigos Temblor Rush cutáneoAtaxia Trastornos memoria Opacidades lenticularesTorpeza motora Episodios confusionales HepatitisSedación Trastornos conducción cardiaca Discrasias sanguíneasDisartriaDiplopiaNáuseas y vómitosLeucopenia reversible

APS, verapamil o nifedidpina. También interaccionacon los anticonceptivos orales por lo que debe adver-tirse de un mayor riesgo de metrorragias o probabilidadde embarazo (ver Tabla 41)(155, 156).

4.3.3. ÁÁcido vvalproico


El ácido valproico es un fármaco anticonvulsivanteque desde hacía años se venía utilizando para la epilep-sia. Desde su introducción se han llevado a cabo estudiosque concluyen positivamente sobre su efecto en el TB,de forma que se equipara al litio en eficacia y se presen-ta como una sustancia más segura.


Se han propuesto varios mecanismos de acción po-sibles, aunque el efecto eutimizante se relaciona con unaactivación del sistema gabaérgico y una estabilizaciónde la membrana mediada por los canales de sodio(157).


El valproato sódico se absorbe completamente anivel en tracto gastrointestinal en forma de ácido val-proico. Los picos plasmáticos se alcanzan a las 1-2 horas

de la ingesta (más demorados en las formulaciones de li-beración retardada). Los alimentos pueden enlentecersu absorción si bien no alteran la cantidad total de fár-maco absorbido. La unión a proteínas plasmáticas eselevada (90%), aunque disminuye en concentracioneselevadas. Su vida media se sitúa en torno a 6-16 horas,siendo necesario la administración de al menos tres do-sis para evitar descensos en los niveles. Su metabolismotiene lugar a nivel hepático mediante glucuronoconju-gación y oxidación; algunos de sus metabolitos mues-tra actividad farmacológica. La eliminación es funda-mentalmente renal.

4.3.3.4. Consideraciones clínicas. Monitorización

La planificación del tratamiento con valproico debeir precedida de una valoración médica que incluya la de-terminación basal de los niveles de transaminasas. Ladosificación se inicia con dosis bajas y ascensos gradua-les para reducir la incidencia de efectos adversos. Unaposible pauta es el inicio con dosis de 200 mg dos o tresveces al día e incrementos posteriores de 250 mg cada 3días. Se recomienda ajustar las dosis hasta alcanzar ni-veles entre 50-100 µg/ml; no obstante, la dosis finalvendrá determinada por la respuesta clínica pudiéndosellegar a niveles de 125-150 µg/ml. Los efectos terapéu-ticos aparecen a las 2-3 semanas de tratamiento.


4.3.3.5.1. Trastorno bipolar tipo I y II

Varios estudios respaldan la utilidad del ácido val-proico en el tratamiento de la manía aguda y como terapiade mantenimiento para la profilaxis de nuevos episo-dios al disminuir la frecuencia, gravedad y duración denuevos episodios maníacos(158,159). Entre los factores pre-dictores de respuesta se citan la ciclación rápida, maníamixta o disfórica, trastorno afectivo de origen orgáni-co, retraso mental y comorbilidad con trastorno de an-gustia(63). Muchos autores consideran el ácido valproicode primera línea. La asociación con litio u otros anti-convulsivantes es una alternativa en aquellos casos enlos que no responda a la monoterapia(160).

4.3.3.5.2. Trastorno esquizoafectivo

Los datos de la eficacia del ácido valproico enesta indicación no están claramente establecidos,

1381PSIQUIATRÍA

Tabla 41. Interacciones de CBZ con significación clínica.

Influencia de otras sustancias sobre CBZ

Aumento de niveles de CBZ y toxicidadEritromicina VerapamiloVacuna gripe ViloxacinaIsoniacida Diltiazem

Aumento de niveles de CBZ sin toxicidadCimetidina Acido valproicoPropoxifeno Nicotinamida

Influencia de CBZ sobre otras sustancias

Disminución de niveles o efectos de:Clonacepam Antidepresivos tricíclicosCiclosporina Ácido valproicoDexametasona WarfarinaHaloperidol EtosuximidaTeofilina Anticonceptivos orales

aunque se ha mostrado útil en algunos casos(161).La asociación a otros fármacos anticonvulsivos,litio o antipsicóticos atípicos puede incrementarsu efecto terapéutico.


El uso del ácido valproico en otras patologías que-da relegado a situaciones en las que no se ha respondi-do a otros tratamientos. Entre las patologías en las quese ha sugerido su uso se encuentran: agitación en niñosy pacientes con demencia, trastorno límite de persona-lidad, trastorno explosivo intermitente, abstinencia de al-cohol y ansiolíticos, dolor crónico y trastorno por es-trés postraumático.


El ácido valproico no debe utilizarse en pacientescon enfermedad o compromiso de la función hepática.La administración durante el primer trimestre de em-barazo se ha relacionado con defectos de cierre en eltubo neural (espina bífida) por lo que debe evitarse suuso(162).

4.3.3.7. Efectos secundarios

La terapia con ácido valproico suele ser bientolerada y segura. Los efectos más frecuentes sonde intensidad leve, si bien se han asociado casosinfrecuentes con alto riesgo vital.

4.3.3.7.1. Efectos gastrointestinales

Son las reacciones adversas más comunes y se ca-racterizan por la presencia de náuseas, vómitos y dia-rrea. El tratamiento con cimetidina puede aliviar estasmolestias. Aunque son raros, se han registrado casos depancreatitis con resultado de muerte(163).

4.3.3.7.2. Efectos hepáticos

En el 5-40% de los casos se da una elevación de losniveles de transaminasas que suele ser asintomática ydosis dependiente. No precisa de la retirada del trata-miento. Cuadros de insuficiencia hepática mortal hansido descritos en algunos casos por lo que está indicadouna monitorización de las enzimas hepáticas mientras elpaciente tome el tratamiento(270).

4.3.3.7.3. Efectos neurológicos

Puede aparecer temblor, sedación y somnolencia,marcha atáxica y disartria. La asociación de propanololmejora el temblor. Es preceptivo informar de los efec-tos sedantes para la adopción de precauciones en acti-vidades como la conducción o manejo de maquinaria pe-ligrosa.

4.3.3.7.4. Efectos endocrinológicos

Principalmente produce un aumento de pesoen el tratamiento a largo plazo. Es de difícil tra-tamiento y su control pasa por la realización dedieta y ejercicio.

4.3.3.7.5. Efectos dermatológicos

En el 5% de los casos existe un alopecia parcial. Esmás frecuente entre pacientes con hipotiroidismo.

4.3.3.7.6. Efectos hematológicos

A dosis altas se han registrado trombocitopeniay disfunción plaquetaria. En pacientes que esténen tratamiento anticoagulante debe controlarselos tiempos de coagulación antes y después delinicio del tratamiento.

4.3.3.8. Sobredosis e intoxicación

Los casos de intoxicación por valproato se caracte-rizan por la presencia de somnolencia, confusión, hi-porreflexia, taquicardia, depresión respiratoria y coma.Existe algunas comunicaciones sobre la respuesta al tra-tamiento con naloxona.


Las interacciones del ácido valproico con otras sus-tancias vienen determinadas por su elevada tasa de fija-ción a proteínas plasmáticas y la inducción de enzimashepáticas. Ácido valproico puede aumentar los efectosanticoagulantes como warfarina, por lo que deben sercontroladas estrechamente las dosis al inicio del trata-miento. Por otra parte, los niveles de fenitoína puedendisminuir cuando se administra de forma conjunta convalproato. La asociación con carbamazepina requiereajuste de dosis de valproico al descender los niveles co-


mo consecuencia de la inducción enzimática. Final-mente, el tratamiento concomitante con antipsicóticospuede potenciar el efecto sedante y la exacerbación desíntomas adversos extrapiramidales.

4.3.4. AAnsiolíticos


Se conocen como fármacos ansioliticos las sustan-cias que alivian, reducen o eliminan los signos y síntomasasociados a los estados de ansiedad. Bajo este término seincluyen un grupo heterogéneo de sustancias entre lasque se pueden incluir los barbitúricos, las benzodiace-pinas (BDZs), la buspirona y algunos fármacos antide-presivos. Nos centraremos en el estudio de las benzo-diacepinas ya que la utilización de los barbitúricos ybuspirona como agentes antiansiedad ha quedado anu-lado o muy reducido.

4.3.4.2. Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas son fármacos agonistas de losreceptores del GABAA que por su elevado índice tera-péutico y un menor potencial de abuso se han situado en-tre las sustancias de primera línea en el tratamiento de lostrastornos de ansiedad. Además de sus efectos ansiolí-ticos, presenta acciones sedantes, anticonvulsivantes y re-lajantes musculares lo que permite su utilización en di-ferentes indicaciones psiquiátricas y no psiquiátricas.

4.3.4.2.1. Clasificación

Químicamente, las benzodiacepinas constan de unanillo bencénico fusionado a un anillo diacepina desiete lados. Las benzodiacepinas de uso clínico tieneun segundo anillo bencénico en la posición 5 del ani-llo diacepínico. Según el tipo de sustitución en el ani-llo de diacepina las benzodiacepinas se clasifican en:

a) 2-ceto-benzodiacepinas (diacepam, cloracepato di-potásico).

b) 3-hidroxi-benzodiacepinas (oxacepam, loracepam).c) triazolobenzodiacepinas (alprazolam, triazolam).

Clonacepam se clasifica como un derivado del ni-trónego por el grupo nitroso presente en el anillo ben-cénico.

4.3.4.2.2. Mecanismo de acción

Las benzodiacepinas ejercen su acción a travésde receptores específicos del SNC situados en lamembrana celular. Estas sustancias se fijan a uncomponente del receptor GABAA aumentando asíla afinidad del receptor por el neurotransmisor.Esta unión favorece la entrada de cloro dentro de lacélula que se hiperpolariza y como consecuenciagenerando una inhibición de la actividad neuro-nal(164). Se han identificado dos subtipos de recep-tores benzodiacepínicos que median diferentesefectos clínicos: omega1 (implicados en los efectoshipnóticos) y omega2 (relacionados con efectos anivel de la memoria, cognición y control motor)(165).

4.3.4.2.3. Características farmacocinéticas

Las benzodiacepinas se absorben rápida y am-pliamente en el tracto gastrointestinal. El clorace-pato dipotásico sufre una modificación a desmetil-diacepam, formula bajo la que es absorbido. Sóloloracepam tiene una absorción segura por vía in-tramuscular; el resto presentan una absorción len-ta y errática. Por su elevada liposolubilidad alpra-zolam, diacepam, loracepam y triazolam muestranun absorción y acción más rápidas por lo que debenconsiderarse en el tratamiento de las crisis de an-siedad. Tras la absorción sufren una circulaciónentero-hepática con un segundo pico plasmásticoa las 6-10 horas de su administración.

La unión a proteínas plasmáticas alcanza cifras porencima de un 80% y se distribuyen extensamente en elorganismo por su lipofilia (volúmenes de distribución de0.3-2 l/kg). Las benzodiacepinas atraviesan fácilmentela placenta y son excretadas en la leche materna con elconsiguiente riesgo de teratogenicidad e intoxicaciónen el recién nacido.

La vida media difiere según las característicasquímicas: las 2-ceto tienen semividas plasmáticasde 30 a 100 horas, las 3-hidroxi una vida media de10-30 horas y las triazolobenzodiacepinas entre10-24 horas.

Las benzodiacepinas se metabolizan a nivelhepático por procesos de desmetilación, hidroxi-lación y otros mecanismos oxidativos dando lugara metabolitos activos que mediante glucurono-conjugación son convertidos en compuestos so-lubles eliminables vía renal.

1383PSIQUIATRÍA

4.3.4.2.4. Recomendaciones generales de uso clínico

La prescripción de benzodiacepinas debe sercuidadosa debiéndose identificar la presencia deun síndrome susceptible de mejorar y descartán-dose causas médicas o tóxicos-medicamentosas.Por otra parte, se deben considerar otras medidasterapéuticas no farmacológicas previa o simultá-neamente al uso de las benzodiacepinas. Es preci-so informar a los pacientes de los efectos sedantesy la potencialidad de abuso.

La duración del tratamiento se valorará de formaindividualizada, no obstante, se recomienda evaluarmensualmente la necesidad de mantener o reducir sudosificación. Si una benzodiacepina provoca efectos

adversos intolerables o no es eficaz después de 2-3 se-manas de tratamiento, debe valorarse el tratamientocon otra benzodiacepina de perfil farmacocinético di-ferente. Ante una falta de respuesta, una mejoría par-cial o una duración prolongada del tratamiento se re-considerará el diagnóstico y se descartarán causasmédicas o patologías psiquiátricas comórbidas.

En la actualidad disponemos de una ampia gamade benzodiacepinas que difieren entre sí por su vidamedia, el tiempo de inicio de su efecto ansiolítico y su po-tencia (Tabla 42). No existen evidencias de que unabenzodiacepina sea clínicamente superior a otra. El usode una benzodiacepina de vida de media larga o corta es-tá asociado a una serie de ventajas e inconvenientes quese tendrán en cuenta en el momento de la elección (Ta-bla 43).


Tabla 42. Benzodiacepinas.

Fármaco Dosis equivalentes Dosis (mg/d) Velocidad Absorción Vida Media

Clordiacepóxido 10 15-100 Intermedia 30-100Cloracepato Dipotásico 75 7,5-60 Rápida 30-100Diacepam 5 2,0-60 Rápida 30-100Halazepam 20 60-160 Intermedia-lenta 30-100Prazepam 10 20-60 Lenta 30-100Quazepam 5 7,5-30 Rápida 50-160Fluracepam 5 15-30 Rápida 50-160Clonazepam 0,5 0,5-10 Rápida 18-50Alprazolam 0,5 0,5-6 Intermedia 6-20Loracepam 1 2,0-6 Intermedia 10-20Oxazepam 15 30-120 Intermedia-lenta 8-12Temazepam 5 15-30 Intermedia 8-20Triazolam 0,25 0,125-0,250 Rápida 1,5-5Midazolam 1,25-1,7 7,5-45 parenteral Intermedia 2-3

Tabla 43. Ventajas / Incovenientes del uso de BDZs

BZDs vida media corta BZDs vida media larga

Ventajas No acumulación del fármaco Dosis menos frecuentesMenor incidencia de sedación Concentraciones plasmáticas más estables

Menor probabilidad de abstinencia

Inconvenientes Dosis más frecuentes Acumulación del fármacoAbstinencia más probable y grave Riesgo de alteraciones psicomotorasInsomnio y ansiedad de rebote Incremento de sedaciónAmnesia anterógrada

Las dosis se ajustarán optimizando los efectos te-rapéuticos y minimizando los efectos adversos. Al iniciolas dosis deben ser bajas (10-15 mg/d de diacepam oequivalentes) y se incrementarán lentamente en funcióndel efecto terapéutico.

La retirada del tratamiento se realizará de formaprogresiva (25% de la dosis total por semana) hasta lasuspensión del tratamiento. El control de síntomas aso-ciadas a la retirada y el apoyo psicoterapéutico contri-buyen a un cumplimiento adecuado de la finalizacióndel tratamiento.

4.3.4.2.5. Indicaciones y usos terapéuticos

Las benzodiacepinas presentan una serie de pro-piedades (ansiolítica, hipnótica, miorrelajante y anti-convuslivante) que son comunes a todas ellas, si biencada una en particular muestra un perfil diferente de di-chos efectos. Este rasgo característico determinará suindicación y posología.

4.3.4.2.5.1. Trastorno de pánico

Las BDZs están indicadas en el tratamiento agu-do de la crisis de angustia y en el tratamiento a largoplazo del trastorno de pánico previniendo la apari-ción de nuevas crisis(166,167). Producen un efecto tera-péutico rápido, evidenciándose mejoría clínica en laprimera semana de tratamiento. En la actualidad, es-tá muy extendido su uso combinado con fármacosantidepresivos de acción serotoninérgica (p. e.,ISRS). Así, se inicia el tratamiento con benzodiace-pinas y antidepresivo, se mantienen las dosis de ben-zodiacepinas durante 4-12 semanas y se retiran len-tamente mientras se continúa con el antidepresivocuyo inicio de acción se demora en el tiempo. Alpra-zolam, loracepam y clonacepam han demostrado endiferentes estudios e informes su utilidad en el con-trol del trastorno de pánico.

Se recomiendan dosis de inicio de 1-1,5 mg/d dealprazolam repartidos en tres o cuatro tomas que de-bería aumentarse hasta 4-5 mg/d (algunos autores mar-can 10 mg/d como máximo) a intervalos de 0,5 mg/d.Existe en el mercado una fórmula retardada de alpra-zolam que permite una dosificación en 2-3 tomas al díadisminuyendo la incidencia de ansiedad de rebote. Laduración del tratamiento una vez conseguido el efecto te-rapéutico debe mantenerse, en general, durante 8-12meses.

4.3.4.2.5.2. Trastorno de ansiedad generalizada

Las benzodiacepinas son de primera elección eneste trastorno. Las dosis deben ser las suficientes comopara aliviar la mayoría de los síntomas (rango entre 10-30 mg de diacepam o equivalentes). La duración mediasuele ser entre 2 y 6 semanas, periodo durante el cualdeben ponerse en marcha otras medidas psicoterapéu-tica.

4.3.4.2.5.3. Fobias

La técnica psicoterapéutica conductual de exposiciónes el tratamiento de elección en las fobias, si bien la aso-ciación de benzodiacepinas puede estar indicado enaquellas situaciones en las que el cuadro ansioso aso-ciado incapacita gravemente al paciente y en las fasesiniciales de la exposición(168).

4.3.4.2.5.4. Trastorno por estrés postraumático

Este trastorno se suele asociar a una amplia variedadde síntomas ansiosos e insomnio por lo que el uso tran-sitorio de benzodiacepinas con efecto sedante y/o hip-nótico puede ser beneficioso. Dosis bajas de diacepamsuprimen algunos fenómenos no deseados del estadioIV no-REM (pesadillas, terrores nocturnos, somnilo-quios).

4.3.4.2.5.5. Trastorno de ansiedad orgánico

Se inscriben en este apartado los trastornos de an-siedad inducido por sustancias y los debidos a una en-fermedad médica. Además de las medidas terapéuticasespecíficas de cada caso puede ser necesario la pres-cripción de benzodiacepinas para conseguir un controladecuado de la psicopatología ansiosa.

4.3.4.2.5.6. Trastornos del sueño

El tratamiento inicial del insomnio ha de basarse enel estudio y en la corrección de los factores etiológicos.Una primera cuestión es verificar que el insomnio nosea síntoma de una patología médica o psiquiátrica. Eneste caso, el tratamiento adecuado sería el específico pa-ra la patología y esperar la resolución del insomnio. An-te un insomnio de cierta gravedad o que permanece enel tiempo deberá realizarse un tratamiento con hipnóti-cos.

1385PSIQUIATRÍA

De modo genérico, puede indicarse que un hipnó-tico sólo debería ser utilizado cuando los trastornos delsueño afectan gravemente al paciente y cuando han fra-casado otros tipos de medidas incluidas la adopción dedeterminadas normas higiénicas del sueño. Su uso debelimitarse al menor tiempo posible, de forma intermi-tente y siempre bajo supervisión médica.

Todas las benzodiacepinas tienen un efecto inductordel sueño dependiente de la dosis. (Tabla 44). Los fár-macos de elección son: fluracepam, flunitracepam, ni-tracepam, triazolam, loprazolam y lormetacepam. Do-sis equivalentes a 5 mg de diacepam suelen sernecesarias como dosis de inicio. Recientemente se han co-mercializado hipnóticos no benzodiacepínicos (zolpi-dem, zopiclona) con efecto selectivo a nivel de los re-ceptores omega1 y con una menor incidencia de efectosadversos del tipo somnolencia y deterioro de la funciónmnésica.

4.3.4.2.5.7. Trastornos adaptativos con síntomas emocionales ansiosos

La farmacoterapia con benzodiacepinas en estetrastorno reactivo a una circunstancia estresante psico-social identificable puede ser beneficiosa de forma tran-sitoria. La necesidad de un mantenimiento más pro-longado debe hacer replantear el diagnóstico.

4.3.4.2.5.8. Manía aguda

Clonacepam puede ser efectivo en el control de lossíntomas maníacos agudos en dosis que oscilan entre2 y 14 mg/d(170,171).

4.3.4.2.5.9. Síndrome de abstinencia alcohólica

El tratamiento y la prevención del síndrome de abs-tinencia alcohólica son indicaciones para el uso de ben-zodiacepinas(172). En casos leves las dosis entre 10-30mg/d de diacepam o equivalentes vía oral suelen ser su-ficientes. En casos de delirium tremens el tratamiento de-be llevarse a cabo en régimen hospitalario para una eva-luación médica y un tratamiento adecuado de lasposibles complicaciones asociadas al síndrome. Puede sernecesaria la administración por vía intravenosa, en cuyocaso debemos tener disponible flumazenil para contra-rrestrar de forma inmediata posibles efectos adversosgraves (depresión respiratoria). Las dosis se encuentranen un rango entre 30-100 mg de diacepam o equiva-lentes repartidas en varias tomas. Una alternativa muyadecuada es loracepam por sus peculiaridades metabó-licas. Para evitar el desarrollo de cuadro de encefalopa-tía aguda (síndrome de Wernicke-Korsakof), en el tra-tamiento de cualquier cuadro de abstinencia alcohólicaes preceptivo administrar vitamina B1 (tiamina) al iniciode la terapia y, sobre todo, antes de administrar glucosa.

4.3.4.2.5.10. Síndrome ansioso asociado a otro trastorno psiquiátrico

Con relativa frecuencia los cuadros depresivos seacompañan de síntomas ansiosos por lo que es útil eluso de benzodiacepinas para mejorar o aliviar estos sín-tomas hasta el inicio de acción terapéutica del antide-presivo. Alprazolam ha demostrado cierta eficacia encuadros depresivos (no graves) a dosis entre 1,5-4,5mg/d(173).

4.3.4.2.5.11. Otras indicaciones

a) Psiquiátricas:– Acatasia (diacepam 5-20 mg/d).– Agitación en episodios psicóticos (loracepam in-

tramuscular).– Catatonía (loracepam).

b) No Psiquiátricas:– Medicación anestésica o preanestésica (midazolam

en algunos procedimientos diagnósticos por suefecto amnésicos).

– Epilepsia (clonacepam).– Rejalante muscular (diacepam).

4.3.4.2.6. Efectos secundarios


Tabla 44. Dosis Iniciales de las BDZs hipnóticas.

Benzodiacepina Dosis (mg)

Diacepam 5Flurazepam 15Flunitrazepam 1Nitrazepam 5Loracepam 1Lormetacepam 1Triazolam 0,25Ketazolam 15Loprazolam 1

Los pacientes con hepatopatías y los ancianos tienenmayor probabilidad de padecer efectos adversos y signosde toxicidad.

4.3.4.2.6.1. Efectos neuropsicológicosLa somnolencia es el efecto adverso más común

asociado al tratamiento con benzodiacepinas (10%).Otros molestias posibles son: mareos, ataxia, déficit deconcentración y atención, déficits mnésicos leves (seasocia a benzodiacepinas de alta potencia y vida mediacorta). Se han comunicado la presencia de cuadros con-fusionales, sobre todo, en pacientes con mermas cog-nitivas (pe, ancianos).

Estos efectos son dosis dependiente y remitencuando se disminuye o suprime el fármaco. Despuésde una semana de tratamiento suele haber cierta to-lerancia y su intensidad disminuye o remiten. Es pre-ciso advertir a los pacientes de la posibilidad de apa-rición de estos efectos por el riego que conllevaactividades como la conducción o el manejo de ma-quinaria peligrosa(174).

4.3.4.2.6.2. Efectos cardio-respiratoriosLas benzodiacepinas tienen un amplio rango te-

rapéutico y son raros los casos de depresión respiratoriaque suelen asociarse a un uso intravenoso. Enfermoscon broncopatías crónicas y apnea del sueño puedesufrir alteraciones clínicamente significativas en la fun-ción respiratoria cuando toman dosis altas de benzo-diacepinas.

4.3.4.2.6.3. Efectos conductualesSe han informado de casos de excitación, agitación

y hostilidad paradójicas. Es más frecuente en pacientescon lesiones cerebrales(175).

4.3.4.2.6.4. Efectos mnésicosEl uso de benzodiacepinas se asocia a un deterioro

de la memoria anterógrada(176). Este efecto parece de-pender de la dosis y puede aparecer en las primeras ho-ras de la toma. Puede aparecer con cualquier benzodia-cepina(177).

4.3.4.2.7. Intoxicación

Las benzodiacepinas son fármacos seguros en casode sobredosis. Los cuadros de intoxicación se caracte-rizan por la presencia de somnolencia excesiva, hablafarfullante, ataxia, hiporreflexia, disnea, depresión res-

piratoria y coma. El tratamiento consiste en medidasde sostén y la administración de flumazenil intravenoso(antagonista benzodiacepínico específico) a dosis de 0,2mg intravenoso cada 30-60 segundos hasta un máximode 3 mg.

4.3.4.2.8. Contraindicaciones

Las contraindicaciones del uso de benzodiacepinasse recogen en la Tabla 45.

4.3.4.2.9. Dependencia y síndrome de abstinencia

Las benzodiacepinas pueden producir dependen-cia con riesgo de aparición de un síndrome de absti-nencia cuando se suspenden bruscamente. El desarro-llo de un síndrome de abstinencia depende de variosfactores entre los que podemos citar: larga duración deltratamiento, dosis altas, suspensión brusca, vida mediacorta y alta potencia relativa de la sustancia(178).

El cuadro clínico se corresponde con una estimu-lación β-adrenérgica: ansiedad, disforia, insomnio, tem-blor, sudoración, mareos, cefaleas, espasmos muscula-res, náuseas, taquicardia, palpitaciones, hipertensiónarterial sistólica, hiperestesia sensorial, desrrealización,despersonalización. En casos graves pueden darse epi-sodios confusionales y convulsiones.

Los primeros síntomas se dan a las 24-48 horas trasla suspensión del fármaco de vida media corta y a los2-5 días para los de vida media larga.

Ha de diferenciarse el síndrome de abstinenciade una recurrencia de los síntomas ansiosos. Ha-bitualmente, el cuadro de abstinencia se caracterizapor síntomas que el paciente no ha experimenta-do previamente.

1387PSIQUIATRÍA

Tabla 45. Contraindicación para el uso de benzodiacepinas.

Absolutas

Alergia a benzodiacepinasGlaucoma de ángulo cerradoHipotonía muscular, miastenia gravis o coma

Relativas

Enfermedad Pulmonar Obstructiva CrónicaEmbarazo

Para su tratamiento se han utilizado carbamazepi-na, clonidina, antidepresivos y propanolol con resultadossatisfactorios(179).

4.3.4.2.10. Interacciones

El uso conjunto con otros fármacos o sustanciasdepresoras centrales como alcohol, antihistamínicos,analgésicos opiáceos, anestésicos, algunos antidepresi-vos y antipsicóticos puede producir una potenciacióndel efecto sedante. La absorción puede verse interferidapor los alimentos y el uso de antiácidos. Cimetidina, di-sulfiram y los estrógenos aumentan los niveles de las2cetobenzodiacepinas por competición enzimática a ni-vel microsomal. Por otra parte, las benzodiacepinaspueden aumentar los niveles de fenitoína y digoxina.

CONCEPTOS PROPIOS DEL CAPÍTULOAbreviaturas5-HT serotoninaAMPA ácido α -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-

propiónicoAPS antipsicóticosBDZs benzodiacepinasCBZ carbamazepinaCYP citocromo P450

DSM manual diagnóstico y estadístico de los tras-tornos mentales

EKG electrocardiogramaGABA ácido gamma aminobutíricoIMAOs inhibidores de la monoaminooxidasaIRNA inhibidores selectivos de la recaptación de

noradrenalinaIRSNa inhibidores de la recaptación de serotonina y

noradrenalinaISRS inhibidores selectivos de la recaptación de se-

rotoninaLCR líquido cefalorraquídeoNMDA n-metil-D-aspartatoSNC sistema nervioso centralSPECT tomografía computerizada de fotón simpleTAC tomografía axial computerizadaTB trastorno bipolarTDM trastorno depresivo mayorTEC terapia electroconvulsivaTEP tomografía por emisión de positronesTOC trastorno obsesivo-compulsivoTSH hormona estimulante del tiroides

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