insuficiencia medular en niños

Insuficiencia medular en niños

Alvaro Alva Arriaga

Insuficiencia medular en niños_____________________________________________

IntroducciónAlteración en el número y/o función de las células progenitoras hematopoyéticas o del microambiente hematopoyético.Daño cuantitativo aislado de una línea celular: Citopenias simples (eritroide, mieloide o megacariocítica)Daño a tres líneas celulares (pancitopenia con hipoplasia a aplasia medular).Daño cualitativo de la médula (anemia diseritropoyética congénita).

Insuficiencia puede ser causada por trastornos neoplásicos o no neoplásicos.


Síndromes

Hereditarios Adquiridos

Causas de insuficiencia medular de una línea celularCélulas rojas Congénita Aplasia pura de serie roja (anemia de Blackfan-Diamond) Síndrome de Aase Anemia diseritropoyética congénita Sindrome de Pearson Adquirida Idiopática Eritroblastopenia transitoria de la niñez Secundaria Medicamentos Infección Malnutrición Timoma Enfermedades hematológicas Anemia hemolítica crónica (Infección por parvovirus B19) Deficiencia de folatos y vitamina B12


Causas de insuficiencia medular de una línea celularCélulas blancas Síndrome de Shwachman-Diamond Agranulocitosis genética infantil (enfermedad de Kostmann) Disgenesia reticular (aleucocitosis congénita)Plaquetas Trombocitopenia amegacariocítica congénita (síndrome de TAR)


Causas de insuficiencia medular generalizadaInsuficiencia de tres líneas celulares (pancitopenia) Congénita Anemia de Fanconi (asociada con ruptura cromosómica inducida por mutágenos) Anemia aplásica familiar (no asociada con ruptura cromosómica, DEB negativo, sin estigmas físicos anormales) Disqueratosis congénita Anemia aplásica con anormalidades cromosómicas constitucionales Síndrome de Dubowitz (anormalidades congénitas, retardo mental, anemia aplásica) Síndrome Schwachman-Diamond Adquirida Idiopática Secundaria


Síndromes congénitos de insuficiencia medular

Síndrome No. Patrón de Herencia

Anemia de Fanconi 1200 AR

Anemia de Blackfan-Diamond 1000 Esporádico, AR, AD

Disqueratosis congénita 300 XLR, AR, AD

Síndrome de Shwachman-Diamond

350 AR

Trombocitopenia ausencia de radio

200 AR

Enfermedad de Kostmann 300 AR

Trombocitopenia amegacariocítica 75 XLR, AR

Síndrome de Pearson 50 Mitocondrial


Síndromes de I.M. C. asociados con anomalías congénitas que afectan múltiples órganos y sistemas.Anomalías moleculares causan alteraciones en el desarrollo embriológico durante la fase de la organogénesis (4ta a 8va semana de vida gestacional). Síndromes predisponen a leucemias y otras neoplasias.


Existen alteraciones en:Mecanismos de reparación de ADN(anemia de Fanconi tipos A y G)Anormalidades cromosómicas (Anemia de Diamond-Blackfan, disqueratosis congénita)Alteraciones en el transporte de electrones (anemia de Fanconi tipo C, síndrome de Pearson, Síndrome de Barth)Existe posibilidad de curación de las alteraciones con base en la compresión de los mecanismos moleculares.



Anemia de FanconiSíndrome de insuficiencia medular hereditario recesivamente.Fragilidad cromosómica.Diversas malformaciones congénitas y aplasia medular.Tendencia a enfermedades malignas como leucemia mieloide y tumores sólidos.1/3600000 nacidos vivos.Proporción 3:1 hombre-mujerEdad media al diagnóstico es de 8 años.

Insuficiencia medular en niños; anemia de Fanconi_______________________________

Para que un individuo la padezca es necesario que las dos copias del gen se encuentren mutadas.

Si una de ellas es funcional el individuo será portador y no la

padecerá.

25% poseerá ambas copias funcionales

25% tendrán ambas

copias no funcionales

Si dos individuos con mutaciones tienen descendencia: 50% de los hijos serán

portadores por tener una copia afectada.

Manifestación de la

enfermedad


8 genes involucrados:A, B, C,D1, D2, E, F, G.Sujetos homocigotos tienen sensibilidad para presentar ruptura cromosómica ante acción de diepoxibutano y mitomicina D.Rupturas son secundarias a alteraciones en el ADN.Telómeros acortados e inestabilidad en el gen.Apoptosis celular; cáncer.Fase G2/M está prolongada.Células no pueden reparar el daño del ADN estancándose en el fase G2Incapacidad de las células para remover radicales de oxígeno libre que dañan el ADN y a las mismas células.

Manifestaciones clínicasDefectos o anomalías físicas.Endocrinopatías.Falla en el crecimiento.Aparición de tumores sólidos y anomalías hematológicas incluyendo I.M.Desarrollo de leucemia o síndromes mielodisplásicos.


Anomalías congénitas :60-75%.A menor edad más graves son manifestaciones.Piel afectada en 60%.Anomalías en primer dedo o brazo en 50%.Ausencia de dedo, pulgares bífidos, supernumerarios y ausencia o hipoplasia del radio.Menos frecuentes:Displasia congénita de caderaMalformaciones espinales.Escoliosis.Anomalías costales.Sindactilias.Alteraciones en la implantación en los dedos de los pies.


Anomalías gonadales y del desarrollo sexual; hipogonadismo, criptorquidia, hipospadias, útero bicorne, aplasia de útero o vagina.23% anomalía renal de tipo agenesia, mal posición o riñón en herradura.6% defectos cardíacos.4% pueden existir malformaciones gastrointestinales requiriendo tratamiento quirúrgico precoz.


Endocrinopatías y falla en el crecimiento.Talla baja.Déficit de hormona del crecimiento.Hipotiroidismo.Intolerancia a la glucosa.Hiperinsulinismo.Diabetes Mellitus.Edad ósea se encuentra retrasada.Riesgo de tumores sólidos aumenta a partir de los 20 años de edad (tumores de mama, cuello de útero y vulva, cáncer de cabeza, cuello y esófago.


Manifestaciones hematológicasInsuficiencia medular progresiva.Pancitopenia→Astenia, anorexia, infecciones y síntomas hemorrágicos.Iniciada la alteración hematológica, los pacientes evolucionan hacia la pancitopenia entre los 5 y 10 años.Trombocitopenia, leucopenia y anemia.Primera manifestación morfológica es macrocitosis con poiquilocitosis, anisocitosis, aumento de antígeno i eritrocitario, persistencia de hemoglobina fetal e incremento sérico de la eritropeyetina.M.O. : Primero normocelular, después hipoplásica y por último aplásica.


DiagnósticoSospecha en determinadas anomalías físicas, insuficiencia medular, mielodisplasia y leucemia mieloide aguda.Diagnóstico de certeza se realiza utilizando agentes como el DEB o la MMD.Número elevado de rupturas cromosómicas celulares posterior a la exposición a DEB, con una media de 8.96 comparado con controles normales de 0.06.


Diagnóstico prenatalIndicado en embarazos donde producto tiene un riesgo de 25% de padecer la enfermedad.Se realiza con muestras de vellosidades coriónicas hacia las 10-12 semanas de gestación o amniocentesis a las 16-18 semanas.

Diagnóstico diferencialSíndrome de ataxia- telangiectasia.Síndrome de BloomXeroderma Pigmentosum.Sólo la Anemia de Fanconi presenta rupturas en presencia de DEB.Descartar VATER/VACTERL, trombocitopenia con ausencia de radio, anemia de Diamond-Blackfan, sindrome de Nijmegen.


TratamientoDirigido a anomalías físicas, insuficiencia medular y las enfermedades malignas relacionadas.Parámetros sanguíneos indican cuando se debe realizar transfusión.Trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas.Tratamiento con andrógenos, corticoides o citocinas ante imposibilidad de transfusión.

Andrógenos y corticoidesEstimulan producción de células sanguíneas. Oximetolona.Decanoato de nandrolona I.M.50-75% responden a este tratamiento.Se utilizan corticoides siempre asociados con los andrógenos.


CitocinasFactores de crecimiento hematopoyéticos.Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).EPO: Estimulador de la serie roja.Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas; único tratamiento CURATIVO.Supervivencia a 2 años del trasplante alogénico: 66%Factor de riesgo: edad. Supervivencia es inversamente proporcional a la edad.Superviviencia de donador no emparentado: 33%


Insuficiencia medular en niños_____________________________

Anemia de Diamond-BlackfanAplasia selectiva eritroide hereditaria.2-7 casos por millón de nacimientos vivos.Presentación clínica es a los 2 meses.90% de los casos se hacen clínicamente aparentes durante el primer año.Talla corta, alteraciones del tracto genitourinario, malformaciones óseas y cara.Criterios diagnósticos aceptados:1.- Anemia normocítica, normocrómica o macrocítica de paración en la pirmea infancia.2.- Reticulocitopenia.3.- Médula ósea normocelular con alterción selectiva de los precursores eritroides.4.- Recuentos leucocitarios y plaquetarios generalmente normales.

Tratamiento con corticoesteroides, respuestas de hasta 80%.Transfusión de células progenitoras hematopoyéticas de un donador HLA- compatible para paciente refractarios a esteroides o que presentan efectos secundarios importantes con su uso.Superviviencia donante familiar: 87.-5% y de 14.1 % con donante no familiar.

Insuficiencia medular en niños; anemia de Diamond-Blackfan______________________

Insuficiencia medular en niños_______________________________________________

Enfermedad de Kostman (agranulocitosis congénita)Autosómico recesivo.Neutropenia crónica (menos de 200 neutrófilos/ᶬL.Presente desde el nacimiento por falta en el desarrollo de precursores mieloides.Tratamiento continuo con G-CSF prolonga la supervivencia.Pacientes que sobreviven desarrollan síndromes mielodisplásicos y leucemia aguda mieloide.

Candidatos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas cuando disponen de un hermano HLA compatible sano y uno de los siguienres requirimientos:1.- Falta de respuesta al tratamiento con G-CSF.2.- No tolerancia al tratamiento con G-CSF (aparición de osteopenia, vasculitis o trombocitopenia)3.- Aparición de alteraciones citogenéticas en las células de la médula ósea.4.-Transformación a un síndrome mielodisplásico o leucemia aguda.

Insuficiencia medular en niños; enfermedad de Kostman___________________ ______

Trombocitopenia amegacariocíticaCongénitaCaracterizada por trombocitopenia y disminución de megacariocitos en la médula ósea.Inicia en el primer año de vida.Se hereda en forma recesiva ligado al cromosoma X y la mayoría desarrolla aplasia medular.Supervivencia media de 6 años.Algunos casos evolucionan a leucemia.Causas de muerte: Hemorragias e infecciones.Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas es el único tratamiento curativo.Algunos casos se han tratado con éxito.

Insuficiencia medular en niños__________________ ____________________________

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