insuficiencia medular- aplasia medular

8/2/2019 Insuficiencia Medular- Aplasia Medular

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INSUFICIENCIA MEDULAR


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GENERALIDADES

Anemia Aplsica es una entidad especfica que refleja una

deficiencia primaria de la stem cell que resulta en aplasia y

pancitopenia.

En cambio la insuficiencia medular es un trmino ms

amplio que describe pancitopenia por distintos mecanismos.

Para su dx. no es condicin indispensable la presencia de unamdula hipocelular, ya que sta puede estar reemplazada por

clulas extrahematopoyticas o que la hematopoyesis sea

ineficaz.

El trmino pancitopenia no es sinnimo de insuficiencia

medular, la primera se define como disminucin de las tres

series en S.P. y no es imprescindible la disminucin de la

produccin de la hematopoyesis. Vg. hiperesplenismo.


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CAUSAS DE INSUFICIENCIA MEDULAR

A. Con Mdula Osea hipocelular

Anemia Aplsica

Algunas leucemias agudas y leucemia linfoctica clulas grandes

Sndromes mielodisplsicos.

H.N.P.

B. Con Mdula Osea hipercelular

Mielotisis, donde la mdula es reemplazada por tumores o

fibrosis

Anemia megaloblstica

Sndromes mielodisplsicos,

H.N.P.

Infecciones abrumadoras: HIV, Sndrome Hemofa octico viral


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APLASIA MEDULAR


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GENERALIDADES

Se caracteriza por disminucin o ausencia de

precursores hematopoyticos en la M.O., ms amenudo debido a injuria de la stem cell.

Se manifiesta por pancitopenia en S.P. y una M.O.

hipocelular con incremento de la grasa.Se estima que ocurre entre 2 - 4 sujetos / milln alao.

Su dx. requiere descartar otras causas de pancito penia; en 2/3 de los casos su origen es desconocido,pero en ocasiones se conoce la causa.


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ETIOPATOGENIA

La tabla siguiente muestra las potenciales causas de

Anemia Aplsica. La va final es la disminucin de las

clulas de la sangre.

El nmero de CFU-GM y BFU-E estn reducidas

marcadamente, as como las clulas hematopoyticas

CD34+

Mecanismos responsables de la A. Aplsica Adquirida:

*Toxicidad directa sobre la stem cell

* Supresin inmune, celular o humoral de la clulas

progenitoras

*Falla en la produccin o liberacin de Factores

Hematopoyticos* Defecto en el microambiente estromal.


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DEFECTOS HEREDITARIO

Anemia de Fanconi

*Herencia autosmica. Defectos genticos que conducen ainestabilidad del DNA y que no se pueden reparar. El TNF-alfa puede jugar un papel en la supresin de la hematopoyesis.

Se expresa por pancitopenia, macrocitosis y anormalidades

fsicas.*La pancitopenia e hipocelularidad aparecen despus de los

cinco aos.

*Anormalidades fsicas: alteraciones seas ( displasia del

radio y pulgar ) ; defectos cardiacos, renales, oculares;microcefalea e hipogonadismo, retardo del crecimiento,

pigmentacin cutnea,

*Riesgo de Mielodidisplasia, leucemia aguda mieloide.

*El trasplante alognico de M.O. es curativo.


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DYSKERATOSIS CONGENITA y

SINDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND

Estos son raros desrdenes que pueden desarrollar

Anemia Aplsica.La Dysqueratosis se caracteriza por pigmentacin

reticulada de la piel, leucoplasia y distrofia de las

uas.

S. Shwachman-Diamond, se manifiesta por

insuficiencia pancretica, esteatorrea, neutropenia.


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PATOGENESIS DE A. APLASICA

DESTRUCCION DIRECTA DE LA STEM CELL

La exposicin a grandes dosis de radiaciones externas

produce falla aguda de la hematopoyesis dosis-dependiente:

Exposicin de todo el cuerpo a 5 Gy est asociado con un 50

% de mortalidad a menos que reciba tto. soporte y TMO. y,dosis mayores de 7 Gy produce dao medular irreversible.

Similarmente, por un a variedad de mecanismos las drogas

citostticas pueden producir destruccin de la stem cell ascomo clulas tumorales.

Txicos: benceno, insecticidas ( lindane, clordane, DDT ),

solventes destilados del petrleo, TNT, inhalacin de

pegamento.


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DESTRUCCION DIRECTA DE LA STEM CELL

Drogas: Antiinflamatorias no esteroideas, sales de oro,

sulfas, nifedipino, felbamate, quinacrina.

Cloranfenicol, causa aplasia por dos mecanismos:

Efecto txico directo sobre precursores eritroides, que esidentificado morfologicamente por formacin de vacuolas

alrededor del ncleo. Est relacionado con la dosis, a

causa de la no utilizacin del Fe ay un aumento del Fe

srico. Es usualmente reversible con la cesacin de laterapia.

Reaccin idiosincrsica, inicio agudo despus de varios

meses. Usualmente irreversible.


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INFECCIONES VIRALES

Ciertos virus pueden daar la stem cell y causar aplasia.

El ms documentado es el Parvo virus B-19 ataca alproeritroblasto y produce aplasia transitoria, sobre todo

en las anemias hemolticas crnicas.

Hepatitis y HIV, pueden causar severa aplasia. El

mecanismo: activacin de clulas T con liberacin decitocinas.

La enfermedad asociada a la Hepatitis afecta ms a

menudo a nios y adultos jvenes con aplasia que se

desarrolla dos a tres meses despus del episodio agudo

de hepatitis. El virus responsable no ha sido identificado.


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IDIOPTICA

La causa de la anemia aplsica permanece oscura en la mayora de

los pacientes; sin embargo varias observaciones son consistentes con

la destruccin de la stem cell por mecanismo inmune:

Muchos responden a la inmunoterapia.

* Hay asociacin de la anemia con una rara enfermedad

inmunolgica: fasceitis eosinoflica.

* La aplasia puede ocurrir en el contexto de la enfermedad injertocontra husped seguida al TMO.

* Los linfocitos de pacientes con aplasia pueden inhibir

hematopoyesis cuando se co-cultiva con M.O. normal.

* Expansiones monoclonales y oligoclonales de los T CD8 ha sidoencontrado en pacientes con anemia aplsica, as como en desordenes

estrechamente relacionados como la HNP

Explicacin: liberacin de INF-, una citocina supresora de la M.O.

producida por linfocitos.


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MANIFESTACIONES CLINICAS

Los pacientes ocasionalmente van a la consulta por

anemia; ms frecuente lo hacen por infeccionesrecurrentes debido a la neutropenia profunda y porhemorragia de las mucosas debida a la plaquetopenia.

Las infecciones son tpicamente bacterianas,incluyendo sepsis, neumona y del tracto urinario

Los hallazgos fsicos ms comunes son palidez ypetequias.

CURSO CLINICO

Supervivencia media de aplasia grave no tratada es de3 a 6 meses ( 20 % sobreviven ms de un ao )


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DIAGNOSTICO

El diagnstico es sugerido por pancitopenia con

reticulocitopenia absoluta, sugestiva de falla medular.

Los eritrocitos son usualmente normocticos pero pueden

ser macrocticos.

CRITERIOS DE APLASIA SEVERAM.O.: < 25 % de celularidad total o < 50 % en las cuales

< 30 % de clulas son hematopoyticas, y al menos dos

de los sgtes. Hallazgos estn presente:

Granulocitos < 500 pmc.

Plaquetas < 20,000 pmc.

Reticulocitos < 40,000 pmc. ( cuenta absoluta )


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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL


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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Pancitopenia sin esplenomegalia prominente incluye

otras causas de falla medular, incluyendo:

Mielotisis

Megaloblastosis severa

Hemoglobinuria Paroxstica

S. Mielodisplsicos

S. Hemofagoctico viral

Infeccin sobreagregada por HIV


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AYUDA DIAGNOSTICA

Estudio de M.O.

Hipocelular, las clulas residuales son morfologicamente

normales, ausencia de infiltrado maligno o fibrosis. No

hematopoyesis megaloblstica.

Otras pruebas:

Inmunofenotipo: CD59, en la HNP

Estudios citogenticos ayuda a excluir S. dysmielodispl-sicos.

En el S. hemofagoctico viral, ayuda la presencia de

macrfagos engolfando clulas hematopoyticas.


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PRONOSTICO

Depende de la severidad de la pancitopenia y la

edad del paciente.Pacientes con anemia aplsica severa o muysevera, a menos que sean tratados exitosamente,

ms del 70 % morirn dentro del ao.Cuando se evalu la efectividad de la terapiainmunosupresora, el porcentaje de respuesta a los

12 meses fue del 62 %. El % recada, el riesgo decomplicaciones clonales fue igual en todos losgrupos de edad. Sin embargo el % de sobrevida alos 5 aos vari significativa e inversamente con el

incremento de la edad.


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TRATAMIENTO

Incluye medidas generales como supresin de agentes

ofensivos, tratamiento hematolgicos de sostn y algunaforma de terapia definitiva.

La transfusin de sangre y plaquetas debe ser usada

selectivamente en paciente que sern sometidos a TMOpara evitar la sensibilizacin.

La mayora de las infecciones son adquiridas de la flora

microbiana endgena de la piel y aparato G.I.

El TMO es la terapia ms efectiva pero su utilidad

disminuye con la edad del paciente debido a las

complicaciones fatales; como resultado otras terapias han

sido usadas en pacientes > 20

ALGORITMO PARA MANEJO DE LA ANEMIA APLASTICA


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Bone Marrow transplant Inmunesuppresive

therapy

Taper CSA over 6 months Repeat curse AGT or ALG

G-CSF or

androgens

or matchet unrelate

transplantRegular

follow up

Repeat

Inmunosupresive

therapy

Response

No response

No response

Relapse No relapse

Response

ALGORITMO PARA MANEJO DE LA ANEMIA APLASTICA

ADQUIRIDA SEVERA age 35

or no HLA

matched sibling

< age 35

with HLA

matched sibliling


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REGIMENES SEGN LA EDAD

< 20 aos: TMO: 60 70 % son curados.

Desafortunadamente solo 25 30 % de los pacientes

tienen donante completamente compatible emparentado.

El resto debe recibir inmunosupresin.

20 45 aos: TMO si tiene donante completamente

compatible emparentado con previo tto. con ciclofosfamida

y globulina antitimoctica para reducir el rechazo y

ciclosporina ms metotrexate para prevenir EICH.Pacientes sin tales donantes: inmunosupresin.

> 45 aos se recomienda la terapia inmumosupresora


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REGIMENES INMUNOSUPRESIVOS

El rgimen inicial a menudo consiste de GLOBULINAANTITIMOCTICA ( AGT )

Dosis: 10 a 40 mg / Kg / da disuelto en 500 ml.S.S. en un perodo de 4 6 horas x 4 a 10 das.

Mecanismo: accin ltica sobre linfocitos Tcitotxicos . Tambin liberan factores de crecimientohematopoytico de las clulas T.

La respuesta se produce gradualmente a lo largode 2 3 meses; pocos normalizan sus recuentospero la mejora clnica suele ser significativa.

Las recadas pueden ser tratadas con agente

inmunosupresor alternativo.


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CICLOSPORINA ( CSA )

Dosis : 10 - 12 mg / Kg / da dividida en dos dosis

para alcanzar concentraciones de 200 400 ngr. / mlde suero. Generalmente se contina por 6 meses

Mecanismo: inhibe la produccin de IL-2 por los

linfocitos T y previene la expansin de los linfocitos Tcitotxicos en respuesta a la IL-2

Respuesta: mejora en el recuento sanguneoocurre en el 67 % de los pacientes despus de 1 3meses y un 78 % al ao.

Complicaciones: insuficiencia renal, hipomagne semia, hipertensin, hiperglicemia, infecciones por

oportunistas. Hepatotoxicidad, hiperplasia gingival..


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CORTICOIDES

Recuperacin de la M.O. Puede ocurrir despus dealtas dosis de glucocorticoides. Metilprednisolonade 500 a 1000 mg diariamente por 3 a 14 das hasido ha sido exitosa pero los efectos secundarios

pueden ser severos.INMUNOTERAPIA COMBINADA

ATG 40 mg/da x 4 das +

Ciclosporina 10 12 mg/kg/da x 6 meses +metilprednisolona 1 mg /kg/da x 2 semanas. Esteesquema mejora la respuesta hasta un 70 %.


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DESARROLLO DE DESORDENES CLONALESDESPUES DE LA INMUNOSUPRESION

Hay un apreciable riesgo de progresin a desrde-

nes clonales tales como:Sndromes mielodisplasico

Leucemia mieloide aguda

H.N.P.


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