inhibidores+bomba+de+protones

7/25/2019 INHIBIDORES+BOMBA+DE+PROTONES

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INHIBIDORES DE LABOMBA DE PROTONES


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HISTORIA DEL TRATAMIENTO DE LA LCERA GSTRICA

TRATAMIENTO POCA O FECHAAnticidos Antigedad

Extracto de belladona Siglo XVI

Cimetidina 1976

Ranitidina 1981

Omeprazol 1988

Pantoprazol 1994


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Fig. N 1 SECRECIN CIDA GSTRICA


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Qu es lo que se debe esperar de un medicamento para regulacin de lasecrecin de cido gstrico?

-El medicamento debe ser capaz de inhibir la secrecin cidaen la medida

I N T R O D U C C I N

necesaria para lograr el ndice ptimo de cicatrizacin y de alivio de lossntomas, independientemente de la enfermedad cido-pptica de que se trate.

-Adems el medicamento debe ser bien tolerado y el esquema posolgico sersimple y fcil de cumplir.


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En la primera parte del siglo XX, el tratamiento efectivo de las enfermedades

cido-ppticas fue fundamentalmente quirrgico. Los procedimientosquirrgicos siempre se orientaron a reducir la secrecin de cido, ya fueramediante una gastrectoma total o parcial o mediante diversos tipos devagotoma, pero siempre con la finalidad de reducir la secrecin cida delestmago.

Elextracto de belladona, que contiene tanto atropina como hioscina, fue elnico medicamento queredujo el ndice de secrecin cida.Sin embargo, para alcanzar el efecto teraputico deseado, las dosis necesariasse acompaaban de numerosos efectos colaterales, tales comovisin borrosa yseque a e oca, o que m a a cons era emen e su uso.Por otro lado, losanticidos controlaban adecuadamente los sntomasy cuandose administraban a dosis altas y frecuentes, mostraron ser efectivos en lasenfermedades cido-ppticas no graves.El histlogo italiano Camillo Golgi, a finales del siglo XIX, fue quien descubri

quela fuente de la secrecin de cido en el estmago eran las clulas parietales,luego de haber observado los cambios morfolgicos de dichas clulas despusde la estimulacin de la secrecin (Golgi, 1893).En la primera parte del siglo XX, se estableci que los estimulantesfundamentales de la secrecin de cido eran tres: gastrina, acetilcolina e

histamina (Fig. N 1)


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En la primera parte del siglo XX, el tratamiento efectivo de las enfermedadescido-ppticas fuefundamentalmentequirrgico.

El extracto de belladona, fue el nico medicamento queredujo el ndice de

secrecin cida. Sin embargo, para alcanzar el efecto teraputico deseado, lasdosis necesarias se acompaaban de numerosos efectos colaterales.

or o ro a o, osan c os con ro a an a ecua amen e os s n omasy cuan ose administraban a dosis altas y frecuentes, mostraron ser efectivos en lasenfermedades cido-ppticas no graves.

El histlogo italiano Camillo Golgi, a finales del siglo XIX, fue quien descubriquela fuente de la secrecin de cido en el estmago eran las clulas parietales.


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Inhibicin de la Bomba de Protones: El cidogstrico es secretado por las

clulas parietales del estmago en respuesta a estmulos tales como lapresencia decomida en el estmago o intestino y al saborear, olfatear, ver opensar en determinados alimentos.

Dichos estmulos producen la activacin de receptores de histamina,

acetilcolina o de gastrina (receptores H2, M3 y CCK2, respectivamente)localizados en la membrana basolateral de la clula parietal.

La activacin de stos, dan inicio a la transduccin de seales, vas que

cida gstrica.

La inhibicin de esta bomba de protones tiene la ventaja que reducir lasecrecin cida independientemente de cul haya sido el estimulo inicial de lasecrecin, en contraste con otras estrategias farmacolgicas que regulan

(reducen) de secrecin cida; por ejemplo, la inhibicin de secrecin cida porantagonistas de los receptores H2 de histamina puede ser superada por laestimulacin de la secrecin cida inducida por alimentos va receptores degastrina o de acetilcolina.

Receptores CCK2:Subtipo 2 de receptores de Colecistoqunina


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En efecto, una cantidad impresionante de informacin clnica, demuestra quelosbenzimidazoles substituidos son a la fecha el tratamiento farmacolgicoms efectivode que se dispone, para la reduccin de la secrecin de cidogstrico.

La pregunta en relacin de cunto cido debe ser inhibido para lograrptimamente la cicatrizacin y alivio de los sntomas en las tres enfermedadescido-ppticas ms frecuentes, puede ser contestada mediante un anlisisre rospec vo e un gran n mero e ensayos c n cos con eren esmedicamentos en las siguientes indicaciones:

lcera duodenal lcera gstrica y Esofagitis por reflujo


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Una vez que se logra el nivel ptimo de pH intragstrico,una elevacin mayordel pH no conlleva a mejorar an ms los ndicesde cicatrizacin.

Para el tratamiento ptimo de la lcera duodenal,la acidez debe ser inhibida enms del 90% (pH >3) por lo menos durante 18 horas al da.

Para la cicatrizacin de la esofagitis por reflujo (grado II a IV) requiere unainhibicin mnima del99% (pH >4) por lo menos durante 18 horas al da.

Es absolutamente claro, que para alcanzar esta inhibicin con un tratamiento deuna sola dosis al da, deber utilizarse un inhibidorde larga duracin.


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PROTOTIPO ESTRUCTURAL DE LOSINHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

2 PIRIDIL METIL SULFINIL 1H BENZIMIDAZOL

N

HN

S

O

N

R1

R2


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ESTRUCTURASQUMICAS

INHIBIDORES DE LABOMBA DE PROTONES

N

HN

O

S

O

N

O O

N

HN

O

S

O

N

O

F2HC

OMEPRAZOL

PANTOPRAZOL

N

HN

S

O

N

O

CF3

N

N

S

O

N

O

O

Na

LANSOPRAZOL

RABEPRAZOL

sdico


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La ATPasaH+/K+es una protena de 114 kDa compuesta por dos subunidades,la que es la parte de la enzima donde se unen de forma irreversible losfrmacos que inhiben su actividad como en el caso de los frmacos conocidoscomo inhibidores de la bomba de protones (IBP),

Su funcin fisiolgica es intercambiar H+por K+en proporcin 1 a 1 medianteun mecan smo e ranspor e ac vo consum en o energ a en orma e .

Una vez producida la inactivacin de la ATPasa H+/ K+de la clula parietal,la recuperacin de la actividad enzimtica exige la sntesis de nuevas

molculas de la enzima, proceso que requiere ms de 15 horas.


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Los PPIstienen unpKa de alrededor de 4.0;ellos por lo tanto, se acumulansolamente en los canalculos secretorios acdicos (lumen) de las clulasparietales estimuladas.

Aqu ellos experimentan una conversin a una sulfenamida

catinica cclica la cual luego reacciona unindose covalentemente aresiduos de cistenas disponibles en la cara extracitoplasmtica de la subunidadalfa, ocasionando as una inhibicin irreversible (inactivacin) de la funcin de labomba de protones.


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PPIS y CISTENAS DE LA SUBUNIDAD CATALTICA DE LAATPasa H+/ K+, IMPLICADAS EN LAS UNIONES COVALENTES

Omeprazol reacciona formando enlaces disulfuros con cys 813 ( 822) ycys 892; Lansoprazol, con cys 813 ( 822), cys 892, y cys 321; elPantoprazol, con cys 813 y cys 822.

FRMACO PPIS Cistena813

Cistena822

Cistena892

Cistena321

Omeprazol S (S) S NoLansoprazol S (S) S S

Pantoprazol S S No No


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Elefecto antisecretorio de estos frmacos refleja su corta vida media plasmtica(menos de 60 min.) y la formacin de los enlaces covalentes irreversibles da

cuenta de la larga duracin de la accin.

Los inhibidores de la bomba de protones (PPIs)acceden a las clulas parietalespor la circulacin sangunea.

Difunden fcilmente al citoplasma de las clulas parietales debido a que seencuentran esencialmente no protonados (pKa4,0 B / BH+ 103 /1) y, enlos canalculos secretores donde el pH 2,0 B / BH+ 1 /102 , las

molculas de los PPIs se protonan extensamente perdiendo su capacidadde atravesar las membranas biolgicas.

De este modo quedan atrapados en el medio cido, experimentandoin situ el proceso de bioactivacin hasta la sulfenamida catinica

respectiva.

La sulfenamida catinica activa se enlaza covalentamente a los grupossulfihidrilos de la ATPasa H+/ K+,formando as el complejo inhibitorio, es

decir, inactivando la ATPasa.


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SITIO DE ACCIN DE LOS PPIS

ATPasa

H K+ +

C s 813 SH

Cys 822 SH

+K

SULFENAMIDACATINICA

+

CANALCULO SECRETOR

CITOPLASMApH = 7,3

pH (=) 2

GASTRINA

ACETILCOLINA

OMEPRAZOL

OMEPRAZOL

SANGRE pH = 7,4 SANGRE pH = 7,4

OMEPRAZOL

OMEPRAZOL

OMEPRAZOLH+HISTAMINA

En base al sitio de accin de los PPIs, que argumentos han de tenerse en cuenta enel desarrollo de formas farmacuticas slidas de uso oral?


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N

HN

O

S

O

N

O

N

HN

O

S

O

N

N

HN

O

S

O

N

O

..

OMEPRAZOL Losec (RS) 5 Metoxi 2 { [ ( 4 metoxi 3, 5 dimetil 2 piridil) metil] sulfinil} 1Hbenzimidazol. 10 y 20 mg (oral) 40 mg (i.v.)

ESOMEPRAZOL Nexium 5 Metoxi 2 { (S) [ ( 4 metoxi 3, 5 dimetil 2 piridil) metil] sulfinil}

1H benzimidazol. 20 y 40 mg (oral)

PANTOPRAZOL Zurcal (RS) 5 Difluormetoxi 2 3 4 dimetoxi 5 metil 2 iridil metil

RABEPRAZOL Gastrodine .(RS) 2 { [ ( 4 ( 3 metoxipropoxi) 3 metil 2 piridil) metil]

sulfinil} 1H benzimidazol. 20 mg (oral)

O OHF

F

N

HN

S

O

N

O

F

FF

N

HN

S

O

N

O

O

sulfinil} 1H benzimidazol. 20 y 40 mg (oral) 40mg (i.v.)

LANSOPRAZOL Lanzopral (RS) 2 {[3 metil 4 (2, 2, 2 trifluoro etoxi) 2 piridil) metil] sulfinil} 1Hbenzimidazol. 10 y 20 mg (oral) 40 mg (i.v.)


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Tabla 1: Caractersticas farmacocinticas de los diferentes inhibidores de la bomba de protones

Parmetro (unidades) Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Esomeprazol

Tmx (horas)1 6 1, 2 2,1 2 4 3 5 1 2

F (%)25 40(aumentacon dosismltiples)

80 90 77 52 50 64(aumenta condosis mltiples)

Unin a protenas plasmticas(%)

95 97 98 95 98 97

Vida media de eliminacin(horas) 0,5 1,2 0,9 2,1 0,8 2,0 0,6 1,4 0,8 1,2

Farmacocintica lineal No S S S NoIsoformas del citocromo P450participantes en elmetabolismo del frmaco(En negrita la va que metabolizael mayor % de la dosisadministrada)

CYP2C19(98%)CYP3A4(2%)

CYP2C19CYP3A4

CYP2C19CYP3A4

Va noenzimticaCYP2C19CYP3A4

CYP2C19 (73%)CYP3A4 (27%)

F = biodisponibilidad oral. Tabla construida a partir de las revisiones publicadas por Klotz (2000) y Spencer yFaulds (2000).

Klotz U. Pharmacokinetic considerations in the eradication of Helicobacter Pylori. Clin Pharmacokinet 2000 : 38(3): 243-270.


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Tabla 2: PARMETROS FARMACOCINTICOS DE OMEPRAZOL,

LANSOPRAZOL Y PANTOPRAZOL

PARMETROS OMEPRAZOL LANSOPRAZOL PANTOPRAZOL

Dosis (*) (mg) 20 15 40

Cmx (mg/L) 0,5 2,0 1,9 4,8 1,1 3,1tmx(hrs) 0,5 3,5 1,7 2 4

Biodisponibilidadabsoluta (%)

30 40 > 80 77

1/2 , , , , , ,

Unin a protenas 95 97 98Vdaparente (L/Kg) ? ? 0,16

EliminacinRenal (%)Biliar (%)

70 7525 - 30

30 3565 70

8020

(*) Va de administracin oral, cpsulas con microgrnulos recubiertos entricamente.


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COMPARACIN FARMACOCINTICADE LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

PARMETRO OMEPRAZOL LANSOPRAZOL RABEPRAZOL PANTOPRAZOL

T mx. 2,5 hrs 1,5 3,0 hrs 3,0 3,5 hrs 2,8 hrs

Vida Media 0,5 0,7 hrs 1,4 hrs 1,0 hrs 1,9 hrs

Unin a Protenas 95 % 99 % 96 % 98 %Biodisponibilidad 35 60 % 85 % 30 % 77 %

Va deAdministracin

Oral Oral Oral Oral / IV


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Pharmacokinetic Profile of Oral PPIs

Characteristic Omeprazole Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole

Bioavailability (%) 30-40 80-85 52 77

Time to peak plasmaconcentration (hours)

0.5-3.5 1.7 2.0-5.0 1.1-3.1

Plasma elimination half-life

(hours)

0.5-1 1.3-1.7 1.0-2.0 1.0-1.9

Protein binding (%) 95 97 96 98

Urinary excretion of oraldose (%)

77 14-23 30-35 71-80

Secretion into breast milk(human) Yes Yes Yes Unknown

PPI = proton pump inhibitor.

VAS METABLICAS DE LOS PPIS


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VAS METABLICAS DE LOS PPIS(El grosor de las flechas indica la contribucin aproximada de las isoformas del CYP450)

3A4

RABEPRAZOL

2C19

DemetiladoSulfona Tioter

No mediada

Citocromo

P450

ESOMEPRAZOL

2C19

(Principal)

Sulfona

3A4

(Residual)

3 - Hidroxi5 O - desmetil

2C19 3A4

Hidroxi y Desmetil

3A4

OMEPRAZOL

2C19

5 - Hidroxi Sulfona

3A4

LANSOPRAZOL

2C19

Hidroxi Sulfona

3A4

PANTOPRAZOL

2C19

SulfonaDemetilado


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METABOLISMO DE LOS PPIS

N

HN

O

S

O

N

O

N

HN

O

S N

O

HN O

OH

OO6

6

54 3 5

43

2

1

2

16

6

54 3 5

43

2

1

2

1

1

5 - Hidroxi - OmeprazolOmeprazol Sulfona

2C19 3A4

METABOLISMO OMEPRAZOL

NO

S N

O

N

HN

O

S

O

N

O

N

HN

HO

S

O

N

O

6

54 3 5

43

2

1

2

66

54 3 5

43

2

1

2

16

6

54 3 5

43

2

1

2

1

OMEPRAZOL

3 - Hidroxi - Omeprazol 5 - O- Desmetil - Omeprazol

OH

2C19 3A4


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METABOLISMO LANSOPRAZOL

N

HN

S

O

N

O

F

FF

N

HN

S

O

N

HO 5

5 - Hidroxi - Lansoprazol

2C19

N

HN

S N

O

F

FF

O

F

FF

OO

Lansoprazol

Lansoprazol Sulfona

3A4


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METABOLISMO: OMEPRAZOL y LANSOPRAZOL

Although the chemical structures of lansoprazole and omeprazoleshare a common pyridinyl sulfinyl benzimidazole backbone with asulfoxide chiral center, the catalytic sites of both drugs have beenreported to be different for CYP2C19-catalyzed hydroxylation: theomeprazole hydroxylation site is on a pyridine group, whereas that oflansoprazole is on a benzimidazole group (Meyer, 1996).

stereoselectivity in the metabolism of both PPIs by human livermicrosomes.

KYOUNG-AH KIM, ET AL. STEREOSELECTIVE METABOLISM OFLANSOPRAZOLE BY HUMAN LIVER CYTOCHROME P450ENZYMESDRUG METABOLISM AND DISPOSITION 2003, 31, :12271234


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ESOMEPRAZOL SAL MAGNSICA

N

S

N

N OCH3

O

CH3

OH3C

H3C

Mg

2

2

Esome razole ma nesium formerl known as er razole the S -enantiomer

of the marketed proton pump inhibitor omeprazole (Losec), has been developedby AstraZeneca as an improvedsecond-generation successor to Losec withseveral advantages over the first-generation compound.

Omeprazole has one significant known drawback: polymorphic metabolism.

Approximately 3% of all Caucasian patients and some 15-20% of Orientalpatientsmetabolize omeprazole more slowly than the general population. Inslow metabolizers, plasma concentrations of the drug are higher than theaverage. Since the inhibition of gastric acid secretion is correlated to the plasmaconcentration AUC, these slow metabolizers experience a more pronounced

effect from the drug.


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As such, the search was initiated for an improved version of omeprazole withless interindividual variation and that would produce higher plasma levels.

The result of this search was the discovery of esomeprazole, which provedthroughout an extensive clinical testing program to possess unique

symptom resolution and high and predictable healing rates.

AstraZeneca recently filed for marketing approval of esomeprazole sodium(Nexium) in the U.S. and Europe. The drug is targeted for the treatment of

GERD, including reflux esophagitis, and for the healing and prevention ofrelapse of Helicobacter pylori-associated duodenal ulcers.


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OMEPRAZOL

N

S

NH

N O

CH3

O

CH3

OH3C

H3C

N

S

NH

N OCH3

O

CH3

OH3C

H3C


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ESOMEPRAZOL

N

S

N

N OCH3

O

CH3

OH3C

H3C

Mg

2

2

ESOMEPRAZOL

AbsorcinEsomeprazol es un frmaco lbil en medio cido y por ello se administra comounaformulacin MUPS(Sistema de Mltiples Pellets Unitarios) que consiste ennumerosos micropellets del frmaco cada uno de ellos con su capa de

recubrimiento entrico.


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Esomeprazol se absorbe en el intestino delgado pasando al torrente sanguneocon unabiodisponibilidad (F) absoluta del 50% y 64%cuando se administra avoluntarios sanosen dosis nicas de 20 y 40 mg, respectivamente. En estosmismos voluntarios se apreci un notable incremento en la biodisponibilidadllegando a un 68% y 89% tras 5 das tomando las dosis de 20 y 40 mg diarios

del frmaco (Hassan-Alin y cols, 2000).

Esomeprazol administrada durante 5 das da lugar a un rea bajo la curvaconcentraciones plasmticas-tiempo (AUC) un 70% mayor que la conseguidacon la misma dosis de Omeprazol(Andersson y cols, 2000; Resultadospublicados en forma de Comunicacin a Congreso).

Se considera que estas diferencias en la biodisponibilidad del ismero y delfrmaco racmico se deben a diferencias en el metabolismo hepticode primerpaso de cada uno de estos compuestos.


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Metabolismo y excrecin

Esomeprazol, igual que Omeprazol, se metaboliza en hgado bsicamente por laaccin de dos citocromos del complejo P450: elcitocromo CYP2C19 y el CYP3A4.

En el caso de Omeprazol hasta un 98% de la dosis administrada del frmaco es

metabolizada a metabolitos inactivos por la enzima CYP2C19 (94% a 5-hidroxiomeprazol y el 4% a 5-O-desmetilomeprazol) y el 2% restante por laenzima CYP3A4 a sulfona-omeprazol(Klotz, 2000).

n e caso e someprazo es as proporc ones cam an y a enz ma

metaboliza hasta un 73% de la dosis administrada de Esomeprazol [5-hidroxiomeprazol (27%) y 5-O-desmetilomeprazol (46%)], mientras queCYP3A4metaboliza hasta un 27% de la dosis administrada del frmaco a sulfona-omeprazol(Abelo y cols, 2000).

La enzima CYP3A4 es ms lenta en su accin que la enzima CYP2C19y estose traduce en un metabolismo global de Esomeprazol ms lento que el deOmeprazol lo que se traduce en una biodisponibilidad mayor del primero. Se hacalculado que el aclaramiento heptico de Esomeprazol (15 mL/min./mg) es unas3 veces ms lento que el del Omeprazol racmico

METABOLISMO ESOMEPRAZOL


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METABOLISMO ESOMEPRAZOL

N

HN

O

S

O

N

O

N

HN

S

O

N

N

HN

S

O

N

..

..

ESOMEPRAZOL

O

CYP 2C19

CYP3A4CYP 2C19

O O

N

HN

HO

S

O

N

O

..

5 - HIDROXI ESOMEPRAZOL OMEPRAZOL SULFONA

5 - O - DESMETIL ESOMEPRAZOL

OH

27 %27 %

46 %


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INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

DISPONIBLES EN CHILE

PPISFRMACO

MARCAREGISTRADA

LABORATORIOPRODUCTOR

OMEPRAZOL LosecLomexZomepralMicromex

Astra-ZenecaSavalChileRecalcine

LanzopralUnival Pharma InvestiPharmafina

PANTOPRAZOL ZurcalSingastrilUlcemex

NovartisAndrmacoLafi

RABEPRAZOL Gastrodine MedipharmESOMEPRAZOL Nexium Astra-Zeneca


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USOS TERAPETICOS

Trastornos relacionados con hipersecrecin cida gstrica

TRATAMIENTO A CORTO PLAZO(2 8 semanas)

-lcera duodenal activa-lcera gstrica activa benigna-Enfermedad por reflujo gastroesofgico (Por Ej. Esofagitis erosiva por reflujo)

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO

-Condiciones hipersecretorias patolgicas, incluyendo el sndrome de Zollinger-

Ellison


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About Zollinger-Ellison Syndrome

Zollinger-Ellison Syndrome is caused by a neuroendocrine tumorcalled a gastrinoma, that is usually located in the pancreas andduodenum, a portion of the small intestine. Zollinger-Ellison patients

often suffer fromsevere ulceration of the upper gastrointestinal tract.

As a result of the tumor, there are high circulating levels of thehormone gastrin, which result in the stimulation of the parietal cell toproduce excessive levels of gastric acid secretion.

This often causes duodenal ulcers and the potential for life-threatening hemorrhage. The disease usually affects peoplebetween the ages of 30 and 60, striking approximately six of every

100,000 people. Symptoms of Zollinger-Ellison Syndrome includeburningpain in the abdomen, diarrhea, nausea, fatigue, and weightloss. With this disease, ulcers do not respond easily to standardtreatment. PROTONIX (Pantoprazol) I.V.is the only PPI treatment

for these patients when oral medication is not an option.

PPI-Based Regimens Used to Eradicate Helicobacter pylori


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g py

Drugs DosageDuration of

TherapyEradication

Efficacy

Two-drug regimens

Amoxicillin 1 gram twicedaily

14 days Poor to fair

Omeprazolea,b

40 mg twicedaily 14 to 28 days

Clarithromycin 500 mg threetimes daily

14 days Fair togood

Omeprazolea,b,c 40 mg once

daily

14 to 28 days

Amoxicillin 1 gram threetimes daily

14 days Poor to fair

Lansoprazolea,b,c

30 mg threetimes daily

14 to 28 days

PPI = proton pump inhibitor.

a

When eradicating H. pylori, any PPI may be used in itsrecommended eradication dosage.

b Proton pump inhibitor may be extended to 28 days using

conventional antiulcer dosages in patients with an active ulcer.c Regimen approved by FDA.



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g py

Drugs Dosage

Duration

of Therapy

Eradicatio

n EfficacyThree-drug regimens

Clarithromycin 500 mg twice daily 10 to 14 days Good toexcellentAmoxicillin 1 gram twice daily 10 to 14 days

Lansoprazole a,b,c 30 mg twice daily 10 to 28 daysor Omeprazole a,b,c 40 mg once daily 14 to 28 days

Clarithromycin 500 mg twice daily 10 to 14 days Good to

e ron azo e mg w ce a y o ays

Omeprazolea,b 20 mg twice daily 10 to 28 daysAmoxicillin 1 gram twice daily 14 days Fair to

goodMetronidazole 500 mg twice daily 14 days

Omeprazolea,b 20 mg twice daily 14 to 28 days

PPI = proton pump inhibitor

a When eradicating H. pylori, any PPI may be used in its recommendederadication dosage.

b Proton pump inhibitor may be extended to 28 days using conventionalantiulcer dosages in patients with an active ulcer.

c Regimen approved by FDA.

d An antisecretory drug should be used when treating a patient with anactive ulcer



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Drugs DosageDuration

of Therapy Eradication Efficacy

Four-drug regimens

Bismuth subsalicylate 525 mg four times daily 7 to 14 days Good to excellent

Metronidazole 250 mg to 500 mg fourtimes daily

7 to 14 days

Tetracycline 500 mg four times daily 7 to 14 days

Omeprazole a,b,d 20 mg twice daily 7 to 28 days

Bismuth subsalicylate 525 mg four times daily 10 to 14 days Fair to good

times daily

Amoxicillin 500 mg four times daily 10 to 14 days


Bismuth subsalicylate 525 mg four times daily 7 to 14 days Good to excellent

Clarithromycin 500 mg three timesdaily

7 to 14 days

Tetracycline 500 mg four times daily 7 to 14 days


PPI = proton pump inhibitor

a When eradicating H. pylori,any PPI may be used in its recommended eradication dosage.

b Proton pump inhibitor may be extended to 28 days using conventional antiulcer dosages inpatients with an active ulcer.

c Regimen approved by FDA.

d An antisecretory drug should be used when treating a patient with an active ulcer.

Efecto de los Inhibidores de la Bomba de Protones sobre el Metabolismo Heptico de Frmacos Seleccionados


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Drug

Efecto de los Inhibidores de la Bomba de Protones

IsoenzimaCYP Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol

Cafena 1A2 Induce Desconocido Ninguno Desconocido

Ciclosporina 3A4 Ninguno Desconocido Desconocido Desconocido

Diazepam 2C19, 3A,

2C8

Inhibe Ninguno Ninguno Ninguno

Diclofenaco 2C8, 2C9 Ninguno Desconocido Ninguno Desconocido

Lidocana 3A4 Ninguno Desconocido Desconocido Desconocido

Metoprolol 2D6 Ninguno Desconocido Ninguno Desconocido

Fenitona 2C19,otros Inhibe Ninguno Ninguno Ninguno

Prednisona 3A4 Ninguno Ninguno Desconocido Desconocido

Propranolol 2D6,otros

Ninguno Ninguno Desconocido Desconocido

Contraceptivos

Oral

3A4 Ninguno Ninguno Ninguno Desconocido

Teofilina 1A2, 2E1,3A4, otros

Ninguno Induce Ninguno Ninguno

Warfarina(R-ismero)

1A2, 3A4,2C19

Inhibe Ninguno Ninguno Ninguno

Warfarina

(S- ismero)

2C9 Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno

LIMITACIONES DE LOS ANTAGONISTAS H


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LIMITACIONES DE LOS ANTAGONISTAS H2

Las limitaciones del tratamiento con antagonistas H2, se deben probablementea sus propiedades farmacolgicas. Estos son efectivos inhibiendo la secrecincida bajo condiciones de ayuno, peromenos efectivos despus de la ingestinde alimento(Johnson y Wormsley, 1987; Merki et al., 1990).

Esta interaccin negativa con el alimento puede ser de relevancia clnica, porejemplo en pacientes con esofagitis por reflujo, que tienenepisodios frecuentesde reflujo despus de la ingestin de alimento y virtualmente ningn episodiode reflujo durante la noche.

Adems, se desarrolla resistencia a los antagonistas H2. Esta condicin esmediada probablemente a travs de unasuprarregulacin de los receptores dela gastrina o la histamina(Jones et al., 1988). La rpida prdida de la eficaciaantisecretora puede ser la razn del fracaso en el tratamiento de los pacientescon el sndrome de Zollinger-Ellison, en donde se requieren dosis altas deantagonistas H2.

Sin embargo, an cuando se utilizan dosis estndar, el efecto en el pHintragstrico se pierde parcialmente como se ha demostrado con la Famotidina(Wilder-Smith et al., 1990).


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VENTAJAS DE LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE CIDO

De manera contrastante, los inhibidores de la bomba de cido inhibenefectivamente tanto la secrecin de cido gstrico basal como la estimulada.

No requieren de ningn incremento en la dosis con el tiempo, y son mspotentes que los antagonistas H2en el tratamiento de todas las variantes de laen erme a c o p p ca.

Estudios comparativos en pacientes con lcera duodenal demuestran que 40mg de Pantoprazol es superior a las dosis convencionales de Ranitidina, con unaventaja teraputica de 15 20% a las dos semanas y de 10 15% a las cuatro

semanas (Schepp y Classen, 1993). Estas diferencias son de la mismamagnitud en la lcera gstrica y an mucho mayores en pacientes conesofagitis por reflujo.


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La ventaja teraputica sobre los antagonistas H2 en el tratamiento de laesofagitis por reflujo es de 15 30% a las cuatro semanas y 15 40% a lasocho semanas (Koop et al., 1993).

La enfermedad cido-pptica es un padecimiento crnico y tiende a recurrirdespus de la cicatrizacin a menos que la causa de origen sea resuelta.

La erradicacin delHelicobacter pylorireduce drsticamente la recurrencia enlos pacientes con lcera duodenal como gstrica. Estos hallazgos subrayanla importancia de la infeccin por Helicobacter pylori en la historia natural dela lcera pptica y proporcionan la justificacin para un cambio radical en el

tratamiento de mantenimiento


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El tratamiento de mantenimiento que requiere dosis por largo tiempo con los

antagonistas H2 ha demostrado ser efectivo en el control de las recadassintomticas y en prevenir complicaciones, pero el tratamiento es muyprolongado y requiere del manejo de un esquema posolgico ms complejo.

La combinacin de un inhibidor de la bomba de cido y dos o tres

antimicrobianos tri-terapia Combo-tres y tetra-terapia Combo-cuatro,respectivamente ha demostrado su eficacia en la curacin de la infeccin porHelicobacter pylori, y as eliminar, en la mayora de las veces, la necesidad dela tera ia de mantenimiento en los acientes con enfermedad ulcerosa crnica.

En contraste, el Helicobacter pylori no est involucrado en la patognesis de laesofagitis por reflujo, y el control a largo plazo de esta enfermedad todava sebasa en el tratamiento de mantenimiento con medicamentos antisecretores.

Ahora se sabe que la dosis necesaria de un inhibidor de la bomba de cido,para mantener el efecto curativo en la esofagitis, debe ser igual a la utilizadapara curar las lesiones agudas de la mucosa. En contraste, los antagonistasH2an a dosis elevadas son inefectivos, hasta en un 40% de los casos, enprevenir las recadas de la esofagitis.

inhibidores+bomba+de+protones

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