D R. I G N AC I O G A RC Í A V. J U L I O 2 0 1 5

EFECTOS ADVERSOS DE LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE

PROTONES

PRODUCCIÓN DE ÁCIDO CLORHÍDRICO (HCI)

EN CÉLULA PARIETAL (OXÍNTICA)

Tres canales iónicos el HCl:1. H+/K+ -ATPasa bombea H+ al

lumen (bomba de protones)La anhidrasa carbónica provee H+

(y HCO3)

2. Canal de Cl saca Cl al lumen (para formar HCl)

3. Na+/K+-ATPasa mantiene el gradiente de concentración

INHIBICIÓN FARMACOLÓGICA DE LA ACIDEZ GÁSTRICA.

1. Inhibidores de la ATPasa H+, K+ (bomba de protones): Omeprazol

2. Antagonistas histaminérgicos H2: Ranitidina

3. Agonista de prostaglandina E2 (receptor EP3): Misoprostol

4. Antagonistas muscarínicos M1: Pirenzepina

5. Neutralización de la acidez gástrica:• Hidróxido de aluminio, Hidróxido de magnesio• Bicarbonato de sodio

6. Adherentes de céls epiteliales: Sucralfato

INDICACIONES IBP

• Tto de Reflujo Gastroesofágico

• Erradicación H. pylori

• Síndrome de Zollinger Ellison

• Tratamiento de úlcera duodenal y gástrica

• Tto de úlcera gástrica inducida por AINES

• Prevención úlcera gastroduodenal inducida por AINES en pacientes de riesgo

• Hemorragia por úlcera péptica tras endoscopia terapéutica

FACTORES DE RIESGO

• Antecedentes de úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal o perforación

• Edad avanzada (65 años)

• Terapia concomitante con anticoagulantes o glucocorticoides orales

• Comorbilidades graves (cardiovasculares, renales, hepáticas, hipertensión, diabetes)

• Tto prolongado con AINES a dosis máximas

• Tto simultáneo con AAS en dosis bajas

¿SON INOCUOS LOS IBP?

• Los más comunes: Sequedad de boca, cefalea, gastrointestinales, hipersensibilidad y broncoespasmo

• Aumento riesgo fracturas

• Efecto rebote

• Hipomagnesemia, déficit de B12

• Aumento el riesgo de infecciones

• Absorción de Calcio y Osteoporosis:

-Disminución de la absorción de calcio ocasionada por el aumento prolongado del pH gástrico.

-Recomendación FDA 2010 ALERTA SANITARIA:

- Prescribir los IBP a la menor dosis y durante el tiempo más corto posible.

- En pacientes con riesgo de osteoporosis en tratamiento con IBP, se debe recomendar una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.

Seguridad a largo plazo

FDA drug safety communication: possible increased risk of fractures of the hip, wrist, and spine with the use of proton pump inhibitors.

Al bloquear la bomba de protones en los osteoclastos pueden interferir en la resorción ósea

• Absorción de Calcio y Osteoporosis:

- 7 estudios observacionales analizados sugieren un riesgo aumentado de fractura de cadera, muñeca y columna en pacientes mayores de 50 años que recibieron IBP durante más de un año o a dosis elevadas.

- Un estudio en 2010 no mostró dicha asociación en personas sin otros factores de riesgo de fracturas.

Seguridad a largo plazo

FDA drug safety communication: possible increased risk of fractures of the hip, wrist, and spine with the use of proton pump inhibitors.

MATERIAL Y MÉTODO (II)(CONSTITUCIÓN DE UN GRUPO DE TRABAJO SANITARIO MULTIDISCIPLINAR)

• Justificación:

El Grupo de Trabajo sobre seguridad clínica de los pacientes nace con la finalidad de servir como centro de referencia para la Gerencia en iniciativas relacionadas con la seguridad clínica del paciente y la gestión de riesgos sanitarios, su fin es impulsar la cultura de la prevención de los “Efectos adversos de los medicamentos”, entendiendo como efectos adversos aquellos inherentes al propio medicamento (inevitables ) y aquellos derivados de su uso (evitables), como son los errores de medicación.

DÉFICIT DE VITAMINA B12 Y FIERRO

Efecto teórico y de laboratorio Faltan estudio clínicos aleatorizados Considerar medir niveles en pacientes

AM con uso prolongado de IBP

Tetsuhide Ito, MD, PhD and Robert T. Jensen, MD. Association of Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy with Bone Fractures and effects on Absorption of Calcium, Vitamin B12, Iron, and Magnesium. Curr Gastroenterol Rep. 2010 December ; 12(6): 448–457. doi:10.1007/s11894-010-0141-0

HIERRO:• Ácido clorhídrico es necesario

para disociación del hierro de los alimentos y su reducción a Fe ferroso.

• Efecto es pequeño y no se asocia a incremento de ferropenia

SEGURIDAD A LARGO PLAZO

• Hipomagnesemia:

< 25 casos

INTERACCIONES

Micromedex 2.0 , Stockley: Interacciones Farmacológicas 3ª ed. De Karen Baxter (2009) Y Bot Plus (actualización 2009)

LEV

E

• Metotrexato

• Ciclosporina• Cisaprida

• B12• Dipiridamol

• Digoxina

• Parecoxib• Macrólidos

• Hipérico

MO

DER

AD

A

• ACO (sintrom, warfarina)

• Carbamezepina, fenitoína

• Diazepam• Clozapina• ISRS• Tacrólimus

• Antifúngicos azólicos (itra, keto)

• Atazanavir• Cefalosporinas

• Raltegravir, saquinavir

• Voriconazol• Antiácidos• Voriconazol

MAYO

R

• Clopidogrel*

• Disulfiram• Cilostazol

• Dasatinib• Ulipristal• ITINAN

IBP Y ANTIAGREGACIÓN PLAQUETARIA

HIPERSECRECIÓN ÁCIDA DE REBOTE

Incremento de la secreción de ácido gástrico por encima de los niveles previos al tratamiento

Tras la interrupción de la terapia antisecretora. (4 semanas) RESULTADOS DIVERSOS 2009 estudio clínico con 120 individuos sanos. omeprazol por 8 semanas vs placebo

El 44 % de los sujetos del grupo que recibió terapia antisecretora presentó síntomas como acidez como pirosis, regurgitación ácida o dispepsia vs 15% del grupo placebo

Reimer C, Sondergaard B, Hilsted L, Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology. 2009;137:80-7.

HIPERGASTRINEMIA Y CÁNCER GÁSTRICO

• La hipergastrinemia se produce fisiologicamente en respuesta a la inhibición de secreción ácida • leve / moderada • En modelos experimentales produce hiperplasia de células

enterocromafin Like y desarrollo posterior de tumores carcinoides

• En humanos no se produce ésta respuesta por ser hipergastrinemia leve

Thomson Alan, et. al. Safety of the long term use of proton pump inhibitors, World Journal of Gastroenteology, 2010;16(19):2323-2330

PÓLIPOS DE GLÁNDULAS FÚNDICAS

Hiperplasia de células parietales Esporádicamente se ha descrito displasia

Asociado a poliposis adenomatosa familiar

Desaparecen con la supresión de la terapia antisecretora

Thomson Alan, et. al. Safety of the long term use of proton pump inhibitors, World Journal of Gastroenteology, 2010;16(19):2323-2330

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA

Varios estudios han implicado a los IBP como causa de nefritis intersticial aguda.

Revisión sistemática 2007 64 casos documentados Reacción idiosincrática relacionada al uso de IBP, sin

evidencia suficiente para apoyar una relación causal Se cree que el que el fármaco activa el sistema inmune

que produce el daño renal. El tiempo necesario para desarrollar la NIA es variable La recuperación ocurre con la retirada del fármaco,

aunque la misma puede ser incompleta Se desconoce si es posible la reintroducción del fármaco

causante.Madanick Ryan D, Proton pump inhibitor side effects and drug interactions: much ado about nothing. Cleveland Clinic

Journal of medicine, vol 7 (1), 2011

INFECCIONES ENTÉRICAS

Aumenta riesgo de infección por C. Difficile incrementando la habilidad de la espora de sobrevivir en medio intraluminal. Un estudio sistemático publicado en el año 2007 Aumento del riesgo de 2 a 3 veces (Leonard 2007) Recurrencia de hasta el 42%

Sobrecrecimiento bacteriano – significancia incierta

PBE en pacientes cirróticos hospitalizados?

Leonard J, Marchall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol . 2007;102:2047-56.

Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, Singh S, Cavallazzi R, Loke YK. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012;107(7):1011.

RECURRENCIA DE C.D. CON USO DE IBP

Linsky A, Gupta K, Lawler EV, Fonda JR, Hermos JA. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection. Archives of internal medicine. 2010;170(9):772-8.

NEUMONÍA

Los datos que apoyan la asociación no son muy fuertes

Sin embargo la relación es biologicamente plausible

Proliferación de microorganismos digeridos

Ascienden a la hipofaringe - Microaspiraciones

Leonard J, Marchall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol . 2007;102:2047-56.

IBP Y NEUMONÍA

Lambert AA, Lam JO, Paik JJ, Ugarte-Gil C, Drummond MB, Crowell TA. Risk of community-acquired pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. PloS one. 2015;10(6):e0128004

RESUMEN

• Fármacos de amplio uso y sobreuso

• Usualmente seguros

• Utilizar a la menor dosis y por el menor tiempo necesario

• Uso cuidadoso en pacientes con alto riesgo de neumonía y en adultos mayores

• Evaluar cambio a anti-H2 frente a pacientes con infección por C.D.

• Considerar en el diagnóstico diferencial de déficit de Vitamina B12 y magnesio

BIBLIOGRAFÍA

1. Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, Singh S, Cavallazzi R, Loke YK. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012;107(7):1011.

2. Sang-Ho Park, Et al. impact of proton pump inhibitor on one-year Clinical outcomes in patients underwent percutaneous Coronary intervention according to dual versus triple antiplatelet agents. A1866 JACC March 17, 2015, Volume 65, Issue 10S

3. Linsky A, Gupta K, Lawler EV, Fonda JR, Hermos JA. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection. Archives of internal medicine. 2010;170(9):772-8.

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