rabeprazol - gva.es · similar a la mostrada por otros inhibidores de la bomba de protones como...

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1

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Principio activo: Rabeprazol

Especialidades: Pariet

Fecha de la última revisión: Septiembre 2001

Revisores: Horga JF, Lasso de la Vega M, Zapater P.

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Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Pariet

(/$%25$'2�325��

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

0(',&$0(1726�,1)250$&,Ï1�<�(9$/8$&,Ï1�'(�129('$'(6�7(5$3e87,&$6�


2

FICHA IN MEDICAMENTOS

ORMATIVA

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Rabeprazol a dosis de 20 mg/día logra una tasa de curaciones de úlcera duodenal a las 4 semanas superior a placebo (79 vs 39%) y ranitidina 150 mg/12 h (40 vs 26%) y similar a omeprazol 20 mg/día (98 vs 93%). Las tasas de curación de la úlcera gástrica a 3 y 6 semanas con rabeprazol 20 mg/día fueron similares a las de omeprazol (58 vs 61 y 91% vs 91%). Rabeprazol en diversas combinaciones con antibióticos en dosis de 20-40 mg/día mostró igual eficacia en la erradicación de +��3\ORUL que omeprazol y lansoprazol. En estudios agudos y crónicos en la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la eficacia de rabeprazol 20 mg/día no se diferenció de la de omeprazol a la misma dosis.

72;,&,'$'�0È6�5(/(9$17(�

Eventos adversos posible o probablemente relacionados con rabeprazol: (frecuencia >1% de los pacientes en ensayos clínicos) sólo la cefalea fue más frecuente que con placebo (2,4% vs. 1,6%). Abandonaron los ensayos clínicos por eventos adversos un 3,2% de pacientes tratados con rabeprazol, un 1.9% con placebo y un 3.9% con omeprazol. Los eventos adversos más frecuentes que causaron la retirada de los pacientes, independientemente de su relación causal con el tratamiento, fueron: vómitos, dolor abdominal, rash cutáneo, enfermedad arterial coronaria, diarrea, cefalea, infarto agudo de miocardio y carcinoma de piel.

&267(��(),&$&,$�

El coste diario de un tratamiento con rabeprazol es de 263-290 pesetas día frente a un coste de 314 pesetas de lansoprazol y 68 a 342 pesetas de omeprazol dependiendo de la formulación (genérica o no) elegida. En un estudio de modelización basado en ensayos clínicos con rabeprazol, omeprazol y lansoprazol en pacientes con esofagitis erosiva, se concluye que, asumiendo un coste medio de omeprazol superior al de rabeprazol, éste presentaba una relación coste/efectividad comparable o inferior a los otros fármacos.

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Ulcera duodenal activa, úlcera gástrica activa benigna, reflujo gastroesofágico erosivo o ulcerativo, y erradicación de Helicobacter Pylori.

$3257$&,21(6�35,1&,3$/(6�

Ninguna clínicamente relevante que le diferencie del omeprazol.

FICHA INFORMATIVA �


3

0HFDQLVPR�GH�$FFLyQ�\�)DUPDFRFLQpWLFD�

Rabeprazol actúa inhibiendo la enzima ATPasa H+/K+ de las membranas de las células parietales de la mucosa gástrica. Su biodisponibilidad oral es del 52%. El AUC y la Cmáx son proporcionales a la dosis administrada en el rango de 10-80 mg. La Tmáx oscila entre 2,9-3,8 horas. Se une a proteínas plasmáticas un 94,8-97,5% y su volumen de distribución es de 0,34 L/Kg. Rabeprazol se metaboliza en hígado a un total de cuatro metabolitos: tioeter-, sulfona-, dismetil- y un metabolito dismetil tioeter-, a través de una vía no enzimática y los citocromos CYP2C19 y CYP3A4. Su vida media de eliminación es de 0,6-1,4 h. El aclaramiento de rabeprazol se enlentece en pacientes de edad avanzada y con alteración leve-moderada de la función hepática (Klotz, Clin Pharmacokinet 2000;38:243-70. Langtry y Markham, Drugs 1999; 4:725-42).

(ILFDFLD�

Rabeprazol a dosis de 20 mg/día logra una tasa de cicatrizaciones de úlcera duodenal superior a placebo a las 4 semanas (79 vs 39%). En este mismo tiempo rabeprazol fue superior en eficacia a ranitidina 150 mg/12 h (40 vs 26%) y similar a omeprazol 20 mg/día (98 vs 93%) (Dekkers y cols, Aliment Pharmacol Ther 1999;3:179-86; Cloud y cols, Dig Dis Sci. 1998; 43:993-1000). Un 90% y un 86% de los pacientes tratados con rabeprazol, dosis de 20 y 40 mg/día, vieron curada su úlcera gástrica tras 6 semanas de tratamiento. Tasa de curación mayor que la mostrada por los pacientes tratados con placebo (39%) (Cloud y cols, Dig Dis Sci. 1998; 43:993-1000). Las tasas de curación tras 3 y 6 semanas de tratamiento con rabeprazol 20 mg/día fueron del 58 y el 91%, similares a las logradas con omeprazol 20 mg/día (61 y 91%) (Dekkers y cols, Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:789-95). Rabeprazol en diversas combinaciones con antibióticos resultó eficaz en la erradicación de +�� 3\ORUL, siendo esta eficacia similar a la mostrada por otros inhibidores de la bomba de protones como omeprazol y lansoprazol (Langtry y Markham, Drugs 1999; 4:725-42). En la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) la curación de úlceras y erosiones se produjo más rápidamente con rabeprazol que con placebo o ranitidina. En estas condiciones la eficacia de rabeprazol fue similar a la de omeprazol. En estudios de eficacia a largo plazo (52 semanas) rabeprazol y omeprazol mostraron una eficacia similar (Langtry y Markham, Drugs 1999; 4:725-42).

6HJXULGDG�

Un análisis de los eventos adversos calificados como posible o probablemente relacionados con el tratamiento con rabeprazol y que aparecieron en

más del 1% de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos muestra a la cefalea como el único evento adverso que aparece con mayor frecuencia en los pacientes tratados con rabeprazol que en los que recibieron placebo (2,4% vs. 1,6%) (FDA, 1999). Un total de 114 pacientes suspendieron su participación en los ensayos clínicos a causa de los eventos adversos (incidencia = 114/3556 = 3.2% vs. 1.9% con placebo y vs. 3.9% con omeprazol). Los eventos adversos más frecuentes que causaron la retirada de los pacientes, independientemente de su relación causal con el tratamiento, fueron: vómitos, dolor abdominal, rash cutáneo, enfermedad arterial coronaria, diarrea, cefalea, infarto agudo de miocardio y carcinoma de piel (FDA, 1999). Dada la frecuencia de evectos adversos hematológicos y cardiovasculares en los ensayos clínicos, relacionados o no con el tratamiento, y la notificación de varios casos de infarto, leucopenia y/o trombocitopenia tras la conercialización del rabeprazol (FDA, 1999), podría ser razonable realizar controles hematológicos y/o cardíacos, si el médico lo considera oportuno. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas ni lactantes. No es aconsejable usar rabeprazol en estas pacientes. Interacciones con ketoconazol y digoxina.

3DXWD�WHUDSpXWLFD�H�LQGLFDFLRQHV�

Rabeprazol está indicado en el tratamiento de: Ulcera duodenal activa (20 mg/24 h, por la mañana durante 4 semanas, 4 adicionales en pacientes que no logran la curación); Ulcera gástrica activa benigna (20 mg/24 h, por la mañana durante 6 semanas, 6 adicionales en pacientes que no logran la curación); Reflujo gastroesofágico erosivo o ulcerativo (ERGE): inicialmente. 20 mg/24 h durante cuatro a ocho semanas; y Erradicación de Helicobacter Pylori: 20-40 mg/día en combinación con antibacterianos.

&RVWH�GHO�WUDWDPLHQWR�

El coste diario de un tratamiento con rabeprazol es de 263-290 pesetas día frente a un coste de 314 pesetas de lansoprazol y 68 a 342 pesetas de omeprazol dependiendo de la formulación (genérica o no) elegida.

/XJDU�HQ�OD�WHUDSpXWLFD�

Rabeprazol es un inhibidor de la bomba de protones. Su eficacia en la patología péptica es similar a la de omeprazol. Su lugar en la terapéutica vendrá establecido por su relación beneficio/precio comparativa con el resto de inhibidores de la bomba de protones cuando existan datos de eficacia y farmacoeconómicos que permitan realizar dicha comparación.


4

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Fármaco: 5$%(35$=2/

Estructura química

Fórmula empírica: C18H20N3NaO3S Peso molecular: 359,45

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Especialidades que contienen RABEPRAZOL en España:

Clase Código Nombre

ESPEC. 752626 PARIET 20 MG 14 COMPRIMIDOS



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8QLGDG�GH�)DUPDFRORJtD�&OtQLFD�+RVSLWDO�*HQHUDO�8QLYHUVLWDULR�GH�$OLFDQWH�'LUHFFLyQ�*HQHUDO�SDUD�OD�3UHVWDFLyQ�)DUPDFpXWLFD��

5

1RPEUHV� GHO� IiUPDFR� GXUDQWH� HO� GHVDUUROOR� SUHFOtQLFR� E3810, ER-3384, LY307640 sódico,

SHKA, pariprazol, pariprazol sódico.

,QGLFDFLRQHV� DXWRUL]DGDV� HQ� (VSDxD� Ulcera duodenal activa. Ulcera gástrica activa benigna.

Reflujo gastroesofágico sintomático, erosivo o ulcerativo (ERGE): tratamiento inicial y tratamiento a

largo plazo. Erradicación de Helicobacter Pylori: Combinación con regímenes terapéuticos

Antibacterianos adecuados para la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con úlcera

péptica.

*UXSR�7HUDSpXWLFR� A02BC: ANTIULCEROSOS: INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

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(VSHFLDOLGDG� /DERUDWRULR�� 393��,9$�LQFO�� )HFKD�GH�DOWD�

PARIET 20 MG 14 COMPRIMIDOS 685: JANSSEN-CILAG 4059 Pts; 24,40 EUR 01/07/1999



)XHQWH��KWWS��ZZZ�SRUWDOIDUPD�FRP�KRPH�QVI�


6

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A.1.- MECANISMO DE ACCIÓN Y GRUPO FARMACOLÓGICO.................................................................... 7

A.2.- FARMACOCINÉTICA........................................................................................................................ 9

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A.3.- FARMACODINAMIA ....................................................................................................................... 13

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B.1. - TRATAMIENTO DE LA ULCERA DUODENAL.................................................................................. 16

B.2. - TRATAMIENTO DE LA ULCERA GÁSTRICA.................................................................................... 19

B.3. - TRATAMIENTO ERRADICADOR DE +(/,&2%$&7(5�3</25, EN PACIENTES CON ÚLCERA PÉPTICA.. 21

B.4. – EFICACIA DE RABEPRAZOL EN LA ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO (ERGE) ..... 23

B.5. – EFICACIA DE RABEPRAZOL EN ESTADOS DE HIPERSECRECIÓN GÁSTRICA.................................... 25

&��6(*85,'$'��

C.1.- DESCRIPCIÓN............................................................................................................................... . 26

Teratogénesis ...........................................................................................................................................26

Carcinogénesis y mutagénesis..................................................................................................................27

Eventos adversos......................................................................................................................................27

C.2.- CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES ..................................................................................... 31

Contraindicaciones...................................................................................................................................31

Precauciones.............................................................................................................................................32

C.3.- INTERACCIONES ........................................................................................................................... 32

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A.1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico

Rabeprazol es un inhibidor irreversible de la enzima ATPasa H+/K+ (bomba

de protones) de la superficie de las membranas de las células parietales de la

mucosa gástrica (Langtry y Markham, 1999). En la figura 1 se representa

esquemáticamente el proceso de la secreción del ácido clorhídrico por la célula

parietal gástrica.

/8=�*È675,&$��&e/8/$�3$5,(7$/�*È675,&$�6$1*5(�

)LJXUD� �� Proceso de la secreción del ácido clorhídrico por la célula parietal

gástrica.

Independientemente del estímulo secretor que se considere, la secreción final de H+

a la luz gástrica y por tanto el pH ácido de la misma, va a depender de la actividad

de la ATPasa H+/K+. La ATPasa H+/K+ es una proteína de 114 kDa compuesta por

dos subunidades, la α que es la parte de la enzima donde se unen de forma

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8

irreversible los fármacos que inhiben su actividad como en el caso de rabeprazol,

omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol y el conjunto de fármacos

conocidos como inhibidores de la bomba de protones (IBP), y la β de función

todavía desconocida (Melle-Milovanovic y cols, 1998; Lambrecht y cols, 1998). Su

función fisiológica es intercambiar H+ por K+ en proporción 1 a 1 mediante un

mecanismo de transporte activo consumiendo energía en forma de ATP (Melle-

Milovanovic y cols, 1998). Una vez producida la inhibición irreversible de la ATPasa

H+/K+ de la célula parietal, la recuperación de la actividad enzimática exige la

síntesis de nuevas moléculas de la enzima, proceso que requiere más de 15 horas

(Gedda y cols, 1995).

Los factores que modifican la exposición de los tejidos, como la mucosa

gástrica, a los IBP son el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas –

tiempo (AUC), la unión a proteínas plasmáticas, la liposolubilidad y la relación

existente entre la vida media de eliminación del fármaco y la vida media de

activación química a un pH tisular crítico en torno a 5 (Kromer y cols, 1998).

En un medio ácido (pH<3) se favorece la supervivencia de +�� S\ORUL en

estómago y duodeno. Para mantener estas condiciones óptimas la bacteria dispone

de una enzima ureasa capaz de modificar las características del moco que recubre

la mucosa gástrica y dispone además de una enzima ATPasa H+/K+ en su

membrana celular. La inhibición de la actividad de ambas enzimas dificulta el

crecimiento celular de +��S\ORUL�(Kuhler y cols, 1995).

Grupo farmacológico: Rabeprazol pertenece al mismo grupo farmacológico

que omeprazol y el resto de IBP (A02BC: ANTIULCEROSOS: INHIBIDORES DE LA

BOMBA DE PROTONES). Todos los fármacos que componen este grupo son

profármacos derivados sustituidos benzimidazólicos que requieren de una

activación en medio ácido. En la tabla 1 se resumen las principales características

farmacocinéticas de los diferentes inhibidores de la bomba de protones y su

comparación con rabeprazol.


9

7DEOD��&DUDFWHUtVWLFDV�IDUPDFRFLQpWLFDV�GH�ORV�GLIHUHQWHV�LQKLELGRUHV�GH�OD�ERPED�GH�SURWRQHV�

Parámetro (unidades) 5DEHSUD]RO� Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol

Tmáx (horas) �� 1-6 1.2-2.1 2-4

F (%) �� 25-40 (aumenta con dosis múltiples)

80-90 77

Unión a proteínas plasmáticas (%) �� 95 97 98

Vida media de eliminación (horas) �� 0.5-1.2 0.9-2.1 0.8-2.0

Farmacocinética lineal 6t� No Sí Sí

Isoformas del citocromo P450 participantes en el metabolismo del fármaco (En negrita la vía que metaboliza el mayor % de la dosis administrada)

9tD�QR�HQ]LPiWLFD�&<3�&��&<3�$��

&<3�&��CYP3A4 (2%)

&<3�&��&<3�$��

&<3�&�� CYP3A4

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A.2.- Farmacocinética

A.2.1.- Absorción

Rabeprazol sódico se administra en formulaciones con recubrimiento entérico

con el objetivo de que el fármaco alcance intacto el intestino delgado donde se

absorbe y pasa al torrente sanguíneo con una biodisponibilidad (F) absoluta del

52% (Klotz, 2000). En un estudio en 6 voluntarios sanos se observó que las áreas

bajo la curva concentraciones plasmáticas-tiempo (AUC) y las concentraciones

plasmáticas máximas (Cmáx) alcanzadas eran bastante proporcionales a la dosis

de rabeprazol administrada en el rango de dosis entre 10 y 80 mg (Yasuda y cols,

1994). En la figura 2 se puede observar dicha proporcionalidad. En este mismo

estudio el tiempo que se tarda en alcanzar la Cmáx (Tmáx) osciló entre 2,9 y 3,8

horas (Yasuda y cols, 1994). En este mismo estudio se comprobó que la absorción

del rabeprazol no difería cuando el fármaco se administraba en dosis múltiples

respecto a la cantidad absorbida con la primera dosis (Yasuda y cols, 1994).


10

)LJXUD��$8&��)LJXUD��$��\�&Pi[��)LJXUD��%��GH�UDEHSUD]RO�WUDV�DGPLQLVWUDU�GRVLV�RUDOHV�~QLFDV�GH��

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A.2.2.- Distribución

Rabeprazol se une a proteínas plasmáticas en un 94.8-97.5% (Klotz, 2000).

En humanos no existen estimaciones del volumen de distribución (0,34 L/Kg en

animales de experimentación) (Klotz, 2000).

A.2.3.- Metabolismo y excreción

Rabeprazol se elimina con rapidez del organismo por metabolismo hepático y

aclaramiento renal. En el estudio de Yasuda y colaboradores (1994) la vida media

de eliminación del fármaco tras dosis únicas a voluntarios sanos fue de

aproximadamente 1 hora. El aclaramiento oral aparente del fármaco osciló entre

5,71 y 8,40 ml/min/Kg (Yasuda y cols, 1994).

Rabeprazol se metaboliza a un total de cuatro metabolitos: tioeter-, sulfona-,

dismetil- y un metabolito dismetil tioeter-, siguiendo una vía metabólica como la

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11

representada en la figura 3 que implica una vía no enzimática y los citocromos

CYP2C19 y CYP3A4:

Figura 3: Vía metabólica de rabeprazol (tomada de Yasuda y cols, 1994).

En el estudio de Yasuda y cols (1994) se observó que tras la administración

de dosis únicas de rabeprazol a voluntarios sanos no se pudo detectar en sangre el

metabolito dismetil-rabeprazol en ninguno de los voluntarios con dosis de 40 mg o


12

inferiores del fármaco y a dosis de 80 mg sólo se detectó en uno de los voluntarios a

las 2,5 horas tras la toma del fármaco. El principal metabolito detectado en sangre

fue el tioeter-rabeprazol con una Cmáx media de aproximadamente 1/5 de la Cmáx

del rabeprazol, mientras que el metabolito sulfona-rabeprazol se detectó en menor

medida y sólo con dosis iguales o superiores a 20 mg.

A.2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

El perfil farmacocinético de rabeprazol se alteró de forma substancial en

ancianos comparados con individuos jóvenes, aunque estas alteraciones no se

tradujeron en anormalidades de laboratorio ni en efectos adversos severos (Swan y

cols, 1999). En un estudio llevado a cabo con 20 voluntarios sanos ancianos (>65

años; edad media 71 años) que recibieron una dosis oral de rabeprazol de 20 mg

diarios durante 7 días los valores de Cmáx y AUC tras la última dosis fueron de 669

ng/mL y 1211 ng/mL*h, respectivamente. En este mismo estudio los valores

calculados en 20 individuos sanos jóvenes tratados de la misma manera (19–30

años; edad media 23 años) fueron de Cmáx = 427 ng/mL y AUC = 645 ng/mL*h

(diferencia del AUC estadísticamente significativa; p<0,0001). En el mismo estudio

se observó una prolongación de la vida media de eliminación del fármaco de un

valor de 0,9 ± 0,4 h en los voluntarios jóvenes a 1,2 ± 0,3 h en el grupo de ancianos

(p<0,023) (Klotz, 2000). La verdadera trascendencia clínica de estos datos y su

alcance no se conocen.

En un estudio abierto se comparó la farmacocinética tras una dosis oral de 20

mg de rabeprazol en 13 voluntarios sanos varones y en 10 varones con una cirrosis

compensada estable observándose que en los pacientes cirróticos se alcanzaba un

AUC mayor (1776±496 frente a 809±544 en los voluntarios sanos; p < 0.05) y Cmáx

(635±199 frente a 401±246; p<0.05) e igualmente se observó una prolongación de

la vida media de eliminación (3.7±2.2 frente a 1.7±1.7; p<0.05) como consecuencia

de una reducción del aclaramiento plasmático del fármaco (201±57 frente a

550±260; p<0.05) (Hoyumpa y cols, 1999). A pesar de la prolongación de la vida

media de eliminación en estos pacientes, ésta sigue siendo corta, aunque es muy


13

difícil establecer a partir de los datos de un estudio con dosis únicas del fármaco si

se producirá o no acumulación del mismo cuando se administra en tratamiento

crónico. De hecho, algunos de los pacientes tuvieron vidas medias de eliminación

que fueron substancialmente mayores de 3 horas (rango 1.7 – 8 horas) y en estos

casos no puede descartarse una posible acumulación (FDA, 1999).

En un segundo estudio se administró rabeprazol 20 mg en dosis múltiples a

12 voluntarios sanos y a 12 pacientes con alteraciones hepáticas grados A y B de la

clasificación de Child-Pugh (protocolo #A001-108; FDA, 1999). En este estudio los

pacientes mostraron una mayor AUC (1176±714 frente a 796±565 en los voluntarios

sanos), una mayor Cmáx (447±324 frente a 383±274) y una vida media de

eliminación más prolongada (12±18 frente a 2±0.8). Sin embargo, estas diferencias

no alcanzaron significación estadística debido a la gran variabilidad de la cohorte de

pacientes hepatópatas (por ejemplo en el caso de la vida media de eliminación hubo

dos pacientes con vidas media de 22 y 65 horas, respectivamente).

No se dispone de información del comportamiento cinético del rabeprazol en

pacientes con hepatopatías severas y/o inestables.

Los pacientes con insuficiencia renal (N=10) incluidos en un estudio a los que

se administró dosis de 20 mg de rabeprazol durante o tras hemodiálisis alcanzaron

un AUC media menor (422 ng/mL*h durante hemodiálisis y 370 ng/mL*h tras

diálisis) que la alcanzada por 10 voluntarios sanos (613 ng/mL*h), aunque esta

diferencia no alcanzó significación estadística a un nivel del 5% (Humphries y cols,

1998).

A.3.- Farmacodinamia

Se han llevado a cabo un total de 8 ensayos clínicos en los que se incluyeron

81 sujetos sanos y 35 pacientes para estudiar la farmacodinamia del rabeprazol.

Las características, variables principales y resultados de estos estudios se resumen

en la tabla 2. En general dosis únicas o múltiples de 20 y 40 mg/día de rabeprazol

fueron eficaces a la hora de aumentar el pH gástrico y el porcentaje de tiempo que


14

el pH gástrico permanece por encima de 3 y 4 en voluntarios sanos. Igualmente

rabeprazol fue eficaz a la hora de reducir la acidez gástrica en pacientes con úlcera

gástrica, úlcera duodenal y enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), con

reducciones significativas en el tiempo de reflujo esofágico y el número de episodios

de reflujo en pacientes con ERGE. No hubo diferencias entre la dosis de 20 y 40 mg

en los cambios sobre el pH gástrico y el reflujo, pero la dosis de 40 mg causó

aumentos mayores en las concentraciones séricas de gastrina que la dosis de 20

mg. No se encontraron diferencias farmacodinámicas significativas entre omeprazol

y rabeprazol.


15

7DEOD��Características y resultados de los estudios farmacodinámicos con rabeprazol��

3URWRFROR� 'LVHxR�GHO�HVWXGLR�

1� 3DFLHQWHV� 7UDWDPLHQWRV� 5HVXOWDGRV�

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Cruzado Aleatorizado

Abierto

8 Sanos - RBP 10 mg/día/4 días - RBP 20 mg/día/4 días - FAM 40 mg/día/4 días - PRZ 75 mg/día/4 días

% tiempo con pH gástrico > 4: Basal - 41% RBP 10 mg - 65% RBP 20 mg - 76%* FAM 40 mg - 36% PRZ 75 mg - 20%.

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Paralelo Aleatorizado

Abierto

15 Úlceras gástricas y duodenales

- RBP 20 mg/día/4 días tras el desayuno - RBP 20 mg/día/4 días tras la cena

El tiempo medio (en min.) de aumento por encima de 3 del pH gástrico fue el mismo en los dos grupos de tratamiento.

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Abierto 5 Sanos - RBP 20 mg/día/7 días RBP inhibió de forma marcada desde el día 1 de tratamiento tanto la secreción de jugo gástrico como de pepsina basal y tras estimulación con gastrina.

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Cruzado Aleatorizado

Abierto

8 Sanos - RBP 20 mg/día/7 días - OMP 20 mg/día/7 días

- Tiempo medio (en min.) que el pH gástrico < 3: RBP = OMP

- Cifras séricas de gastrina: RBP = OMP.

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Cruzado Aleatorizado Doble ciego

Controlado con Placebo

12 Sanos - RBP 20 mg/día/14 días - PLB /14 días

RBP no modificó los niveles séricos de testosterona, ni el perfil circadiano de cortisol ni otros 17 parámetros de función endocrina excepto aldosterona (RBP 83.9±34 vs. PLB 108.6±35; p=0.02). RBP redujo un 87% la acidez intragástrica medida durante 24 horas comparado con PLB.

�(��



24 Sanos - RBP 10 mg/día/7 días - RBP 20 mg/día/7 días - RBP 40 mg/día/7 días - PLB /7 días

RBP redujo la acidez media intragástrica de 24 horas un 77, 81 y 87% de los valores obtenidos con placebo con las dosis de 10, 20 y 40 mg, respectivamente. RBP aumentó de forma significativa los niveles plasmáticos de gastrina y la dosis de 40 mg lo hizo en mayor medida que las otras dos dosis estudiadas.

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24 Sanos - RBP 20 mg/día/8 días - OMP 20 mg/día/8 días - PLB /8 días

RBP redujo la acidez media intragástrica de 24 horas un 79 y OMP un 69% de los valores obtenidos con placebo. RBP y OMP aumentaron de forma significativa los niveles plasmáticos de gastrina comparados con placebo y RBP los aumentó de forma significativa comparado con OMP.

�/��$


20 ERGE - RBP 20 mg/día/7 días - RBP 40 mg/día/7 días

RBP 20 y 40 mg disminuyeron, comparado con la situación basal el tiempo de reflujo esofágico y el número de episodios de reflujo (no diferencias entre ambas dosis). RBP 40 mg aumentó de forma significativa el pH y los niveles de gastrina comparado con RBP 20 mg.

RBP = rabeprazol; FAM = famotidina; PRZ = pirencepina; OMP = omeprazol; PLB = placebo. Tabla construida a partir de los datos de los estudios descritos en FDA (1999).


16

%��(ILFDFLD�

B.1. - Tratamiento de la Ulcera duodenal

La eficacia de rabeprazol en el tratamiento de la ulcera duodenal se ha

evaluado en 3 ensayos clínicos (Cloud y cols, 1998; Dekkers y cols, 1999;

Humphries y cols, 1997):

Pacientes

En estos 3 estudios se incluyeron un total de 681 pacientes con úlceras

duodenales. Los pacientes tenían edades comprendidas entre 18 y 87 años (media

de 50 años). Un total de 324 pacientes recibieron una dosis de 20 mg diarios de

rabeprazol durante 4 semanas, 33 pacientes fueron tratados con una dosis de

rabeprazol de 40 mg diarios durante 4 semanas y 33 pacientes recibieron placebo

durante el mismo tiempo. Un total de 103 pacientes recibieron tratamiento con 20

mg diarios de omeprazol y 188 fueron tratados con dosis de 150 mg/12 horas de

ranitidina, ambos durante un período de 4 semanas.

En el estudio publicado por Cloud y colaboradores (1998) se incluyeron a un

total de 100 pacientes de ambos sexos (70 varones y 30 mujeres), con edades

comprendidas entre 21 y 82 años, con úlcera duodenal. Los criterios de exclusión

del estudio fueron:

- historia de cirugía gastroesofágica previa

- varices esofágicas y/o gástricas

- estenosis pilórica que dificultara el paso del endoscopio

- tratamiento en las dos semanas previas con antagonistas H2,

prostaglandinas o sucralfato durante un mínimo de 5 días

- toma de preparaciones de bismuto en la semana previa

- tratamiento concomitante con: macrólidos, penicilinas, tetraciclinas,

cefalosporinas, quinolonas, metronidazol

- tratamiento con dosis altas de corticoides, con AINES o con otros

fármacos potencialmente ulcerogénicos


17

- tratamiento con anticoagulantes, anticolinérgicos, antidepresivos

tricíclicos, agentes procinéticos (metoclopramida) o antineoplásicos

- enfermedades sistémicas severas: insuficiencia renal, insuficiencia

hepática, quimioterapia o radioterapia en el año previo

- erosiones o ulceraciones esofágicas

- úlcera gástrica o prepilórica

- presencia de más de tres ulceraciones

- evidencia endoscópica de sangrado activo

- síndrome de Zollinger-Ellison

- mujeres embarazadas o amamantando

- abuso de alcohol o drogas

- alteraciones analíticas significativas al inicio del estudio

- uso de aspirina a dosis superiores a 165 mg/día.

En el estudio de Dekkers y cols (1999) los 205 pacientes incluídos tenían

entre 1 y 3 úlceras duodenales que en un 98% de los pacientes tuvieron un

diámetro superior a 0.5 cm, mientras que en el estudio de Humphries y cols (1997)

(N=376) el 89% de los pacientes tenían lesiones ulcerosas duodenales mayores de

0.5 cm de diámetro. Las características generales de los pacientes incluídos en

estos estudios fueron muy similares (ver criterios de exclusión en el párrafo anterior)

a los incluídos en el estudio de Cloud y colaboradores (1998).

Una alta proporción de pacientes en los 3 estudios estaba infectado por +��

S\ORUL en el momento de su inclusión pero no se llevó a cabo ningún tratamiento

erradicador ni se comprobó a lo largo de los estudio en qué medida esta variable

podía afectar los resultados.

Variables de eficacia

En los tres estudios la variable principal de eficacia fue el porcentaje de

úlceras curadas, confirmadas endoscópicamente, tras 4 semanas de tratamiento.

En todos los estudios el alivio de la sintomatología se analizó como variable

secundaria.


18

Diseño de los estudios

Los 3 estudios fueron paralelos, con asignación aleatoria del tratamiento y

doble ciego. En el estudio de Cloud y colaboradores (1998) se compararon las dosis

de 20 y 40 mg diarios de rabeprazol con placebo. En el estudio de Dekkers y cols

(1999) se comparó la eficacia de las dosis de 20 mg de rabeprazol y omeprazol y en

el estudio de Humphries y cols (1997) rabeprazol 20 mg se comparó con ranitidina

150 mg/12 horas.

Magnitud del efecto

Rabeprazol curó las úlceras duodenales más rápidamente que placebo o

ranitidina y en un tiempo similar a omeprazol. Concretamente en el ensayo de Cloud

y colaboradores (1998) rabeprazol lograba una tasa de curaciones endoscópicas a

las 4 semanas de 91% y del 79% de los pacientes tratados con las dosis de 40 y 20

mg/día, mientras que los pacientes tratados con placebo alcanzaban una tasa de

curaciones en el mismo tiempo del 39% (p<0.01 de cualquiera de las dos dosis

estudiadas de rabeprazol con placebo). En este estudio rabeprazol redujo en mayor

medida que placebo (diferencias estadísticamente significativas) la frecuencia y la

severidad de los síntomas tanto con la dosis de 40 como con la de 20 mg diarios.

En el estudio de Dekkers y colaboradores (1999) rabeprazol y omeprazol a

dosis de 20 mg/día lograban unas tasas de curación a las 2 semanas de tratamiento

del 69% y 61% y a las 4 semanas del 98 y 93%, respectivamente. Estas tasas no

fueron estadísticamente diferentes.

En el estudio realizado por Humphries y colaboradores (1997) el análisis de

los datos por intención de tratar (N=376) mostró que rabeprazol 20 mg/día lograba

una tasa de curación de las úlceras duodenales a las 2 semanas de tratamiento

mayor que la conseguida con ranitidina 150 mg/12 h (40 vs 26%; p < 0.002) y este

mayor efecto seguía observándose tras 4 semanas de tratamiento (83 vs. 73%; p<

0.02). El número de pacientes que lograban una remisión completa del dolor y el

número de pacientes que lograban un alivio del dolor nocturno fue

significativamente mayor con rabeprazol que con ranitidina.


19

B.2. - Tratamiento de la Ulcera gástrica

La eficacia de rabeprazol en el tratamiento de la ulcera gástrica se ha

evaluado en 2 ensayos clínicos (Cloud y cols, 1998; Dekkers y cols, 1998):

Pacientes

En estos 2 estudios se incluyeron 321 pacientes con úlceras gástricas

benignas. Un total de 145 pacientes recibieron una dosis de 20 mg diarios de

rabeprazol durante 6 semanas, 31 pacientes fueron tratados con una dosis de

rabeprazol de 40 mg diarios durante 6 semanas y 31 pacientes recibieron placebo

durante el mismo tiempo. En estos estudios, 114 pacientes recibieron tratamiento

con 20 mg diarios de omeprazol durante un período de 6 semanas.

En el estudio de Cloud y colaboradores (1998) se incluyó a un total de 94

pacientes de ambos sexos (54% varones y 46% mujeres), con una edad media de

56 años, con una única úlcera gástrica activa benigna. Características similares

tenían los 227 pacientes incluídos en el estudio de Dekkers y cols (1998).

Muchos pacientes en estos dos estudios estaba infectado por +��S\ORUL en el

momento de su inclusión (40 - 57%) pero no se llevó a cabo ningún tratamiento

erradicador ni se comprobó en que medida esta variable podía afectar los

resultados.

Variables de eficacia

En los dos estudios la variable principal de eficacia fue el porcentaje de

úlceras curadas, confirmadas endoscópicamente, a las 6 semanas de tratamiento.

En ambos estudios el alivio de la sintomatología se analizó como variable

secundaria.


20

Diseño de los estudios

Los 2 estudios fueron paralelos, con asignación aleatoria del tratamiento y

doble ciego. En el estudio de Cloud y colaboradores (1998) se compararon las dosis

de 20 y 40 mg diarios de rabeprazol con placebo. En el estudio de Dekkers y cols

(1998) se comparó la eficacia de las dosis de 20 mg de rabeprazol y omeprazol.

Magnitud del efecto

Un 90% y un 86% de los pacientes tratados con rabeprazol, dosis de 20 y 40

mg/día, vieron curada su úlcera gástrica tras 6 semanas de tratamiento. Esta tasa

de curación fue significativamente mayor que la mostrada por los pacientes que

recibieron durante el mismo tiempo placebo (39%) (Cloud y cols, 1998). Por otro

lado, las tasas de curación endoscópica de las úlceras gástricas tras 3 y 6 semanas

de tratamiento con rabeprazol 20 mg/día fueron del 58 y el 91%, similares a las

logradas con el tratamiento con omeprazol 20 mg/día (61 y 91%) (Dekkers y cols,

1998).

En el estudio de Cloud y colaboradores (1998) no hubo diferencias en la

resolución de los síntomas clínicos diurnos y nocturnos asociados a la úlcera

gástrica entre los pacientes tratados con rabeprazol y los que recibieron placebo.

Sin embargo, en el estudio de Dekkers y colaboradores (1998) los pacientes

tratados con rabeprazol 20 mg/día lograban una mejoría en la reducción del dolor

ulceroso a las 3 semanas de tratamiento, y en la frecuencia de aparición del dolor a

las 6 semanas mayor que la lograda por los pacientes tratados con omeprazol

(p=0.023 y 0.006, respectivamente). En este mismo estudio el dolor nocturno tras 6

semanas de tratamiento desapareció completamente en el 84% de los pacientes

tratados con rabeprazol y en el 68% de los tratados con omeprazol (p=0.022).


21

B.3. - Tratamiento erradicador de +HOLFREDFWHU�S\ORUL en pacientes con úlcera péptica

Desde 1996 hasta la fecha se han publicado numerosos trabajos que han

evaluado la eficacia de diferentes estrategias erradicadoras que incluían rabeprazol.

En la tabla 3 se muestra un resumen de estos trabajos.

7DEOD��Características y resultados de los estudios que han evaluado la eficacia erradicadora de

+��S\ORUL de diversas terapias que incluyeron rabeprazol��

(VWXGLR�

'LVHxR�GHO�HVWXGLR��3DFLHQWHV�

1� 7HUDSLDV�HYDOXDGDV��WLHPSR�GH�WUDWDPLHQWR� 0HGLGD�GH�OD�HUUDGLFDFLyQ��WLHPSR�GH�OD�HYDOXDFLyQ�

�

7DVD�GH�HUUDGLFDFLyQ�

Humphries y cols, 1996

Piloto

24

24

A) rabeprazol (20 mg/12 h) + amoxicilina (500

mg/6 h) / 7 días B) placebo + amoxicilina (500 mg/6 h) / 7 días

Test de urea-C13

A) 63% B) 13% (p<0.01)

Stack y cols, 1998

Randomizado Doble ciego

18

19

19

19

A) rabeprazol (20 mg/12 h) + amoxicilina (1 g/12

h) + claritromicina (500 mg/12 h) /7 días B) rabeprazol (20 mg/12 h) + amoxicilina (1 g/12

h) + metronidazol (400 mg/12 h) /7 días C) rabeprazol (20 mg/12 h) + claritromicina (500

mg/12 h) + metronidazol (400 mg/12 h) /7 días

D) rabeprazol (20 mg/12 h) + claritromicina (500 mg/12 h) /7 días

Test de urea-C13/

4 y 8 semanas

A)95% B) 90 % C) 100% D) 63%

Miwa y cols, 1999

Randomizado

75

74

72

A) omeprazol (20 mg/12 h) + amoxicilina (500

mg/8 h) + claritromicina (200 mg/12 h) /7 días B) lansoprazol (30 mg/12 h) + amoxicilina (500

mg/8 h) + claritromicina (200 mg/12 h) /7 días C) rabeprazol (20 mg/12 h) + amoxicilina (500

mg/8 h) + claritromicina (200 mg/12 h) /7 días

Test de urea-C13/

4 semanas

A) 85 % (75%-92%) B) 84 % (73%-91%) C) 88 % (78%-94%)

Cammarota y cols, 2000

Abierto

Randomizado

50

50


g/12 h) + levofloxacino (500 mg/24 h) /7 días B) rabeprazol (20 mg/24 h) + tinidazol (500

mg/12 h) + levofloxacino (500 mg/24 h) /7 días

Test de urea-C13/

8 semanas

A) 95% (81%-98%) B) 95% (78%-97%)


22

7DEOD��Características y resultados de los estudios que han evaluado la eficacia erradicadora de +��

S\ORUL de diversas terapias que incluyeron rabeprazol (continuación).

(VWXGLR�

'LVHxR�GHO�HVWXGLR��3DFLHQWHV�

1� 7HUDSLDV�HYDOXDGDV��WLHPSR�GH�WUDWDPLHQWR� 0HGLGD�GH�OD�HUUDGLFDFLyQ��WLHPSR�GH�OD�HYDOXDFLyQ�

�

7DVD�GH�HUUDGLFDFLyQ�

Kihira y cols, 2000

Randomizado

50

50



B) rabeprazol (10 mg/12 h) + amoxicilina (750 mg/12 h) + claritromicina (400 mg/12 h) /7 días

Cultivo +

histología / 1 mes

A) 86% (76%-95%) B) 94% (87%-100%)

Nagahara y cols, 2000

Abierto

Randomizado

55

50


mg/12 h) + claritromicina (200 mg/12 h) + metronidazol (250 mg/12 h) /5 días


Antígeno en

heces

A) 94.5 % (85%-99%) B) 80% (66%-90%)

Miwa y cols, 2000

Randomizado

104

104

100

A) lansoprazol (30 mg/12 h) + amoxicilina (500

mg/8 h) + claritromicina (200 mg/12 h) /7 días B) rabeprazol (20 mg/12 h) + amoxicilina (500

mg/8 h) + claritromicina (200 mg/12 h) /7 días C) rabeprazol (10 mg/12 h) + amoxicilina (500


Test de urea-C13/

4 semanas

A) 82.7 % (74%-89%) B) 88.7 % (81%-94%) C) 85.6% (77%-92%)

Isomoto y cols, 2000

Randomizado

70

69




Test de urea-C13

histología Antígeno en

heces

A) 66 % B) 84 % (p<0.01)

Danese y cols, 2001

Randomizado

64

64

64

A) rabeprazol (20 mg/12 h) + amoxicilina (1 g/12

h) + claritromicina (500 mg/12 h) /7 días B) tinidazol (500 mg/12 h) + claritromicina (500

mg/12 h) + ranitidina bismuto citrato /7 días C) tinidazol (500 mg/12 h) + claritromicina (500

mg/12 h) + rabeprazol (20 mg/12 h) /7 días

Test de urea-C13/

6 y 8 semanas

A) = B) = C) = 86%

Luth y cols, 2001

Piloto

20



Test de urea-C13/

5 y 6 semanas

A) 90%


23

En conjunto rabeprazol en diversas combinaciones con antibióticos resultó

eficaz en la erradicación de +��3\ORUL, siendo esta eficacia similar a la mostrada por

otros inhibidores de la bomba de protones como omeprazol y lansoprazol.

B.4. – Eficacia de rabeprazol en la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE)

La eficacia de rabeprazol en la curación y eliminación de los síntomas de la

ERGE se ha comparado con placebo, ranitidina u omeprazol en diversos ensayos

clínicos (tabla 4). En la mayoría de estos estudios los pacientes no fueron

estudiados para detectar una posible infección por H. Pylori antes de iniciar el

tratamiento. En todos ellos la variable principal que se estudió fue el número o el

porcentaje de úlceras y erosiones curadas, confirmándose dicha curación en todos

los casos mediante endoscopia. La mejoría en los síntomas se estudió en todos los

casos como una variable secundaria.


24

7DEOD��Resumen de la eficacia clínica de rabeprazol en pacientes con ERGE.�

(VWXGLR�

��'LVHxR�GHO�HVWXGLR��

��'XUDFLyQ�GHO�HVWXGLR��

��*UDGR�GH�OD�(5*(�

1� )iUPDFR�\�GRVLV�

7DVD�GH�FXUDFLyQ�

��

�

(IHFWR�VREUH�ORV�VtQWRPDV��GH�FDVRV�FRQ�UHVROXFLyQ�

FRPSOHWD��

Fre

cuen

cia

de

sínt

omas

Sev

erid

ad

de

sínt

omas

di

urno

s

Sev

erid

ad

de

sínt

omas

no

ctur

nos

Cloud y cols, 1998 - Randomizado, doble ciego

- 8 semanas

- Grado: 2-4

26

25

27

25

RBP 40 mg/día

RBP 20 mg/día

RBP 10 mg/día

PLB

85*

84*

93*

12

73* 86* 96*

40* 74* 68

58* 91* 80*

4 43 43

Dekkers y cols, 1999(b)

- Randomizado, doble ciego

- 8 semanas

- Grado: ≥2

100

102

RBP 20 mg/día

OMP 20 mg/día

92

94

38 68 64

30 66 67

Delchier y cols, 2000


- 8 semanas

- Grado: 2-4

104

103

103

RBP 20 mg/día

RBP 10 mg/día

OMP 20 mg/día

91

91

94

No diferencias significativas entre los 3 grupos

Thjodleifsson y cols, 2000

- Randomizado

- 52 semanas

- Grado: 2-4

82

78

83

RBP 20 mg/día

RBP 10 mg/día

OMP 20 mg/día

95

96

95

No diferencias significativas entre los 3 grupos

Caos y cols, 2000 - Randomizado, doble ciego

- 52 semanas

- Grado: 0-2

69

70

70

RBP 20 mg/día

RBP 10 mg/día

PLB

90*

73*

29

72* 91* 91*

64* 90 82

12 46 39 % de pacientes que permanecen asintomáticos a las 52 semanas

Birbara y cols, 2000


- 52 semanas

- Grado: 0-1

94

95

99

RBP 20 mg/día

RBP 10 mg/día

PLB

86*

77*

29

79* 94* 91*

69* 87 84

28 74 74 % de pacientes que permanecen asintomáticos a las 52 semanas

Farley y cols, 2000 - Randomizado, doble ciego

- 8 semanas

- Grado: 2-4

167

169

RBP 20 mg/día

RAN 150 mg/6 h

87*

66

RBP > RAN

RBP = rabeprazol; RAN = ranitidina; PRZ = pirencepina; OMP = omeprazol; PLB = placebo. * p<0.05 comparado

con placebo o con el fármaco control. Grados de la ERGE: 0 = mucosa esofágica normal, 1 = eritema o edema

difuso de la membrana sin erosiones, 2 = erosiones aisladas que no abarcan la totalidad de la circunferencia del

esófago, 3 = erosiones aisladas que abarcan la totalidad de la circunferencia del esófago, 4 = erosiones como

en el grado 3 mas ulceración o estenosis.


25

En los estudios en los que se evaluó la respuesta tras 8 semanas de

tratamiento se aprecia que rabeprazol curó las úlceras y erosiones con más rapidez

que placebo y ranitidina y su eficacia fue similar a la mostrada en las mismas

condiciones por omeprazol. Igualmente la eficacia en resolver los síntomas clínicos

asociados a la ERGE fue la misma con rabeprazol y omeprazol.

En los estudios en los que se evaluó a largo plazo (52 semanas) el efecto de

estos fármacos sobre la curación y los síntomas de la ERGE se observa que no

existen diferencias entre rabeprazol y omeprazol de modo similar a lo descrito en los

estudios agudos.

B.5. – Eficacia de rabeprazol en estados de hipersecreción gástrica

Existe un estudio comparativo, no ciego, realizado en 10 pacientes con

síndrome de Zollinger-Ellison e hipersecreción gástrica idiopática (edades

comprendidas entre 41 y 75 años) a los que se trató con dosis diarias de rabeprazol

de 60 mg que se ajustaron en función de la secreción basal de ácido (<10 mmol/h o

<5 mmol/h en pacientes con cirugía gástrica previa). El estudio duró 12 meses

durante los cuales un paciente precisó 100 mg diarios de rabeprazol y otro 60 mg/12

horas. El resto de los pacientes se controló adecuadamente con 60 mg/día (Langtry

y Markham, 1999).


26

&��6HJXULGDG�

C.1.- Descripción

Teratogénesis

Rabeprazol ha sido catalogado por la FDA como un producto Categoría B

(estudios en animales no han mostrado daños pero no existen estudios controlados

en humanos) en referencia a sus posibles riesgos sobre el feto (FDA, 1999). Se han

realizado estudios teratológicos con ratas gestantes tratadas con dosis superiores a

50 mg/kg/día (AUC plasmática de 11,8 µg*hr/mL equivalente a 13 veces la

exposición al fármaco en humanos a las dosis recomendadas para la ERGE) y con

conejos tratados con dosis intravenosas del fármaco superiores a 30 mg/kg/día

(AUC plasmática de 7,3 µg*hr/mL equivalente a 8 veces la exposición al fármaco en

humanos a las dosis recomendadas para la ERGE) sin encontrar evidencias de

daño fetal y/o alteraciones en la fertilidad. No se han realizado estudios controlados

en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en animales de teratología de

los fármacos no pueden extrapolarse a lo que sucede en humanos, rabeprazol

debería no usarse en gestantes (FDA, 1999).

Se administró rabeprazol marcado radiactivamente (14C-rabeprazol) a ratas

lactantes detectándose niveles de radioactividad en la leche 2 a 7 veces superiores

a los medidos en sangre. No se sabe si el rabeprazol que se excreta en la leche

materna es el fármaco metabolizado o el original sin metabolizar. Se desconoce si

rabeprazol se excreta en la leche humana y no se han realizado estudios en

mujeres lactantes (FDA, 1999). La administración de rabeprazol a ratas durante las

últimas fases de la gestación y durante la lactancia a dosis elevadas (400 mg/kg/día;

aproximadamente 195 veces mayor que la dosis en humanos si comparamos las

dos dosis en términos de mg/m2) produjo una reducción del peso corporal de las

crias (FDA, 1999).


27

Carcinogénesis y mutagénesis

En un estudio de carcinogenicidad en ratones CD-1 tratados con dosis orales

de rabeprazol superiores a 100 mg/kg/día durante 88/104 semanas no se observó

aumento alguno de la ocurrencia de tumores. La dosis más alta probada en este

estudio produjo en los animales un AUC de 1.4 µg*hr/mL que es 1,6 veces superior

al AUC que se alcanza en humanos (0,88 µg*hr/mL) con la dosis habitual en la

ERGE (20 mg/día). En otro estudio, ratas Sprague-Dawley recibieron durante 104

semanas rabeprazol oral a diferentes dosis: las ratas macho recibieron dosis de 5,

15, 30 y 60 mg/kg/día mientras que las hembras recibieron dosis de 5, 15, 30, 60 y

120 mg/kg/día. En este estudio se observó que rabeprazol producía una hiperplasia

de células tipo enterocromafín en ratas macho y hembra y tumores carcinoides de

células enterocromafines en las ratas hembra a todas las dosis estudiadas,

incluyendo las más bajas (0,1 veces la exposición en humanos a la dosis

recomendada en la ERGE) (FDA, 1999).

Rabeprazol ha sido positivo en el test de Ames y en los test de mutación de

genes en células de ovario de hámster chino (CHO/HGPRT) y en células de linfoma

de ratón (L5178Y/TK+/-). Su metabolito desmetilado también resultó positivo en el

test de Ames (FDA, 1999).

Rabeprazol fue negativo en el test in vitro de aberraciones cromosómicas en

células de pulmón de hámster chino, en el test in vivo del micronúcleo en el ratón y

en el test de síntesis de ADN in vivo y ex vivo en hepatocitos de rata (FDA, 1999).

Eventos adversos

En conjunto, se han tratado con rabeprazol (varias dosis) en todo el mundo,

en ensayos clínicos en fase II-III, a 3556 pacientes. La frecuencia de eventos

adversos en estos estudios fue similar entre las dosis de 10 y 20 mg.


28

7DEOD��Eventos adversos descritos, independientemente de su relación causal con el tratamiento,

en los pacientes tratados con rabeprazol incluidos en los ensayos clínicos realizados durante la fase

de desarrollo clínico del fármaco.�

(YHQWRV�DGYHUVRV )UHFXHQFLD�GH�DSDULFLyQ�!�� )UHFXHQFLD�GH�DSDULFLyQ�� Astenia, Fiebre, Reacciones alérgicas,

Escalofríos, Dolor torácico subesternal, Rigidez de nuca, Fotosensibilidad

Aumento del volumen abdominal, Edema facial, Efecto resaca

Sistema cardiovascular Hipertensión arterial, Infarto agudo de miocardio, ECG anormal, Migraña, Síncope, Angina de pecho, Bloqueo de rama, Palpitaciones, Bradicardia sinusal, Taquicardia

Embolismo pulmonar, Taquicardia supraventricular, Tromboflebitis, Vasodilatación, Prolongación del QTc, Taquicardia ventricular

Aparato digestivo Diarrea, Nausea, Dolor abdominal, Vómitos, Dispepsia, Flatulencia, Estreñimiento, Boca seca, Eructos, Gastroenteritis, Hemorragia rectal, Melenas, Anorexia, Colelitiasis, Úlceras bucales, Estomatitis, Disfagia, Gingivitis, Colecistitis, Aumento del apetito, Heces anómalas, Colitis, Esofagitis, Glositis, Pancreatitis, Proctitis

Diarrea sanguinolenta, Colangitis, Duodenitis, Hemorragia gastrointestinal, Encefalopatía hepática, Hepatitis, Hepatoma, Depósito graso en el hígado, Aumento de las glándulas salivares, Sed

Sistema endocrino, metabolismo y nutrición

Hipertiroidismo, Hipotiroidismo, Edema periférico, Edema, Aumento de peso, Gota, Deshidratación, Pérdida de peso

Sistemas hematológico y linfático

Anemia, Equímosis, Linfadenopatía, Anemia hipocroma

Sistema músculo-esquelético

Mialgia, Artritis, Calambres, Dolor óseo, Artrosis, Bursitis

Tirones musculares

Sistema nervioso Cefalea, Insomnio, Ansiedad, Vértigo, Depresión, Nerviosismo, Somnolencia, Hipertonía, Neuralgia, Mareo, Convulsiones, Pesadillas, Disminución de la libido, Neuropatías, Parestesias, Temblor

Agitación, Amnesia, Confusión, Síndrome extrapiramidal, Hiperquinesia

Sistema respiratorio

Disnea, Asma, Epistaxis, Laringitis, Hipo, Hiperventilación.

Apnea, Hipoventilación

Piel Sarpullido, Prurito, Sudoración profusa, Urticaria, Alopecia

Piel seca, Herpes zoster, Psoriasis, Descoloramiento superficial

Ojos y oídos Cataratas, Ambliopía, Glaucoma, Ojo seco, Visión anormal, Tinnitus, Otitis

Opacidad de la córnea, Visión borrosa, Diplopia, Sordera, Dolor ocular, Degeneración de la retina, Estrabismo

Sistema Urogenital Cistitis, Frecuencia urinaria, Dismenorrea, Disuria, Cálculos renales, Metrorragia, Poliuria

Crecimiento de la mama, Hematuria, Impotencia, leucorrea, Menorragia, Orquitis, Incontinencia urinaria

Pruebas de Laboratorio Plaquetas anómalas, Albuminuria, Aumento de CPK, Eritrocitos anómalos, Hipokalemia, Hiperglucemia, Hipercolesterolemia, Hiperlipemia, Hiponatremia, Leucocitosis, Leucorrea, Alteraciones de los test de función hepática, Incremento del PSA, Aumento de SGPT, Alteraciones urinarias, Leucocitos anormales

Tabla construida a partir de los datos de la ficha técnica del producto en EEUU (FDA, 1999).


29

En los ensayos clínicos con rabeprazol efectuados hasta Agosto de 1998, un

total de 147 pacientes tratados únicamente con rabeprazol experimentó uno o más

eventos adversos graves (147 de un total de 3556 pacientes; incidencia de 4.1% vs

2.1% con placebo y vs 4.5% con omeprazol).

Un total de 114 pacientes suspendieron su participación en los ensayos

clínicos a causa de los eventos adversos (incidencia = 114/3556 = 3.2% vs. 1.9%

con placebo y vs. 3.9% con omeprazol). Los eventos adversos más frecuentes que

causaron la retirada de los pacientes fueron: vómitos (n=5), dolor abdominal (n=4),

rash cutáneo (n=4), enfermedad arterial coronaria (n=3), diarrea (n=3), cefalea

(n=3), infarto agudo de miocardio (n=3), carcinoma de piel (n=3) (FDA, 1999).

Un análisis de los eventos adversos calificados como posible o

probablemente relacionados con el tratamiento con rabeprazol y que aparecieron en

más del 1% de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos muestra a la cefalea

como el único evento adverso que aparece con mayor frecuencia en los pacientes

tratados con rabeprazol que en los que recibieron placebo (2,4% vs. 1,6%) (FDA,

1999).

Desde la comercialización del producto se han descrito en diferentes países

(más de 6 millones de pacientes tratados en Japón) casos adicionales de eventos

adversos notificados a los sistemas nacionales de farmacovigilancia. Estos han

sido: muerte súbita, coma e hiperamonemia, ictericia, rabdomiolisis, desorientación

y delirio, bullas y diversas erupciones cutáneas, neumonía intersticial y elevaciones

de la TSH. En la mayoría de estos casos la relación causal con rabeprazol no está

clara.

En Japón se inició la venta de rabeprazol en Octubre de 1997, desde

entonces se han notificado de forma espontánea una variedad de eventos adversos.

En la tabla 6 se indican los casos que se consideraron posiblemente relacionados

con el tratamiento con rabeprazol.


30

7DEOD� �� Eventos adversos posiblemente relacionados con el tratamiento con rabeprazol

notificados en Japón desde la comercialización del fármaco�

� �

(YHQWRV�DGYHUVRV�

Q�

Trombocitopenia 9

Leucopenia 3

Pancitopenia 1

Ictericia 1

Test de función hepática alterados 4

Coma e hiperamonemia 1

Sobredosis con desorientación y delirio 1

Bloqueo cardíaco 1

Bradicardia 1

Neumonía intersticial y elevación de enzimas hepáticas

1

Eritrodermia y edema de extremidades 1

Dermatitis 1

Eccema generalizado, edema y ampollas 1

Tabla construida a partir de FDA (1999).

Se han notificado dos casos de muerte durante la vigilancia post-

comercialización en Japón: un paciente que desarrolló un cuadro de rabdomiolisis y

muerte tras 9 días de tratamiento con 20 mg/día de rabeprazol y que fue

considerado no relacionado con el tratamiento y un caso de muerte súbita en un

paciente varón de 45 años sin historia previa de patología cardiovascular que había

sido tratado durante 27 días con 20 mg/día de rabeprazol. En este caso no se

encontró causas alternativas que explicaran el desenlace (incluyendo una autopsia)

por lo que se estableció como posible la relación causal entre el tratamiento y la

muerte (FDA, 1999).


31

Igual que con otros inhibidores de la bomba de protones la causa más

importante de preocupación con rabeprazol es la posibilidad de que tratamientos

prolongados con el fármaco aumenten el riesgo de hiperplasia de células del tipo

enterocromafín, cause tumores carcinoides gastrointestinales y/o adenocarcinomas

colorectales como resultado de la elevación sostenida de los niveles de gastrina. En

400 pacientes tratados con rabeprazol (10 o 20 mg/día), durante períodos de tiempo

de un año o superiores, la incidencia de hiperplasia de células enterocromafines

aumentó con el tiempo y la dosis, algo esperable con un fármaco inhibidor de la

bomba de protones. Ninguno de los pacientes desarrolló cambios adenomatoides,

displásicos o neoplásicos en la mucosa gástrica y tampoco se desarrollaron los

tumores carcinoides observados en ratas (FDA, 1999). En muestras humanas de

biopsia obtenidas del antro y del fondo gástrico en más de 500 pacientes que

recibieron rabeprazol o un tratamiento comparativo durante períodos hasta de 8

semanas, no se detectaron cambios en la histología de células tisulares entero-

cromafínicas (CEC), grado de gastritis, incidencia de gastritis atrófica, metaplasia

intestinal o distribución de la infección por H. pylori. En 250 pacientes que siguieron

un tratamiento continuo durante 36 meses, no se han observado cambios

significativos con respecto a lo visto en el momento de iniciar el tratamiento

(Humphries y cols, 1998; abstracts 111 y 113). Tampoco se han descrito problemas

de este tipo en los casos de eventos adversos recogidos en el seguimiento post-

comercialización (ver tabla 6).

C.2.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad conocida a rabeprazol sódico, a benzimidazoles

sustituidos o a cualquier otro componente de la formulación

- Insuficiencia hepática: No se han observado problemas en pacientes con

deterioro hepático de leve a moderado. No hay datos clínicos en

pacientes con disfunción hepática severa, por lo que se recomienda

vigilancia clínica en estos pacientes�


32

- Actividades especiales: Es poco probable que altere la capacidad de

conducción o las habilidades para manejar maquinaria.�

Precauciones

- En presencia de cualquier signo de alarma (pérdida de peso involuntaria,

vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis, melena) y ante una úlcera

gástrica, deberá descartarse la posibilidad de un proceso neoplásico, ya

que el tratamiento con rabeprazol puede aliviar los síntomas y retrasar el

diagnóstico.

- Insuficiencia hepática: No se han observado problemas en pacientes con

deterioro hepático de leve a moderado. No hay datos clínicos en

pacientes con disfunción hepática severa, por lo que se recomienda

vigilancia clínica en estos pacientes.�

- Actividades especiales: Es poco probable que altere la capacidad de

conducción o las habilidades para manejar maquinaria.

- Dada la frecuencia de evectos adversos hematológicos y

cardiovasculares en los ensayos clínicos, relacionados o no con el

tratamiento, y la notificación de varios casos de infarto, leucopenia y/o

trombocitopenia tras la conercialización del rabeprazol (FDA, 1999),

podría ser razonable realizar controles hematológicos y/o cardíacos, si el

médico lo considera oportuno.

C.3.- Interacciones

El rabeprazol sódico, al igual que otros fármacos pertenecientes a la clase

de compuestos inhibidores de la bomba de protones (IBP), se metaboliza a través

del sistema hepático metabolizador del fármaco vía citocromo P450 (CYP450). En

estudios realizados en sujetos sanos no se han observado interacciones

clínicamente significativas entre el rabeprazol sódico y los fármacos estudiados

incluyendo warfarina y teofilina en dosis orales únicas, diazepam administrado en

dosis intravenosa única, y fenitoína administrada en forma de una dosis intravenosa


33

seguida de varias dosis orales. Estudios in Vitro usando microsomas hepáticos

humanos indican que rabeprazol inhibe el metabolismo de ciclosporina con una IC50

de 62 micromolar, una concentración que es unas 50 veces superior a las Cmáx

alcanzadas por el fármaco administrado a voluntarios sanos tratados durante 14

días con 20 mg/día del fármaco. Este grado de inhibición fue similar al mostrado por

omeprazol a concentraciones equivalentes (FDA, 1999).

Rabeprazol causa una inhibición sostenida de la secreción ácida gástrica

pudiendo interaccionar con fármacos cuya absorción es dependiente del pH

gástrico. En voluntarios sanos, la co-administración de 20 mg día de rabeprazol

resultó en una disminución del 30% de la biodisponibilidad de ketoconazol y

aumentó el AUC y la Cmáx de digoxina un 19 y un 29%, respectivamente. Es

posible que en estos pacientes sea necesario monitorizar estrechamente estos

fármacos cuando se administren conjuntamente con rabeprazol (FDA, 1999).

La administración simultánea de rabeprazol y antiácidos no produce cambios

clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de rabeprazol (FDA,

1999).

'��3DXWD�WHUDSpXWLFD�H�LQGLFDFLRQHV�

Rabeprazol está indicado en el tratamiento de:

- Ulcera duodenal activa.

- Ulcera gástrica activa benigna.

- Reflujo gastroesofágico sintomático, erosivo o ulcerativo (ERGE):

tratamiento inicial y tratamiento a largo plazo.�

- Erradicación de Helicobacter Pylori: Combinación con regímenes

terapéuticos antibacterianos adecuados para la erradicación de

Helicobacter pylori en pacientes con úlcera péptica� (Ficha Técnica del

Producto).

- Esofagitis no erosiva – indicación aprobada por la vía de reconocimiento

mútuo europeo. Pendiente de incluir en ficha técnica (información del

laboratorio).


34

Los comprimidos de rabeprazol deben administrarse por la mañana, antes de

ingerir alimentos; y aunque la hora del día, ni la ingesta de alimentos han tenido

efectos sobre la actividad del rabeprazol sódico, éste régimen facilitará el

cumplimiento con la terapia. Advertir a los pacientes que los comprimidos deben de

tragarse enteros, sin masticarlos ni triturarlos, con la ayuda de líquido. Las dosis

recomendadas del fármaco son:

- Ulcera duodenal activa y ulcera gástrica activa benigna: 20 mg/24 h, por

la mañana. La mayoría de los pacientes con úlcera duodenal activa

consiguen la cicatrización en un período de cuatro semanas. Sin

embargo, un grupo reducido de pacientes podría requerir un período

adicional de cuatro semanas de tratamiento para conseguir la

cicatrización. La mayoría de los pacientes con úlcera gástrica activa

benigna consiguen la cicatrización en un período de seis semanas. Sin

embargo, un grupo reducido de pacientes podría requerir un período

adicional de seis semanas de tratamiento para conseguir la cicatrización.

- Reflujo gastroesofágico erosivo o ulcerativo (ERGE): inicialmente. 20

mg/24 h durante cuatro a ocho semanas (Ficha Técnica del Producto).�

- Erradicación de Helicobacter Pylori: Las dosis de rabeprazol evaluadas en

los ensayos clínicos en combinación con regímenes terapéuticos

antibacterianos adecuados para la erradicación de Helicobacter pylori en

pacientes con úlcera péptica han sido 10 mg/12 h, 20 mg/12 h y 20 mg/12

h. La dosis más estudiada ha sido la de 20 mg/12 h.�

- Niños y adolescentes – No se dispone de información acerca de la

eficacia y seguridad de rabeprazol en niños y adolescentes por lo que no

debe usarse en estas poblaciones de pacientes.

- Ancianos - No se requiere ajuste de dosis especial en pacientes

ancianos.

- Insuficiencia renal o hepática - No se requieren ajustes de la dosis en

pacientes con deterioro renal o hepático (Ficha Técnica del Producto).


35

(��)DUPDFRHFRQRPtD�

Estudios de Farmacoeconomía

En el momento actual no se dispone de estudios farmacoeconómicos

que comparen rabeprazol con omeprazol u otros inhibidores de la bomba de

protones. Se ha comunicado a un congreso un estudio de modelización

(estudio de análisis de decisión) (Ofman y cols, 1999) que comparaba la

relación coste-efectividad de las dosis de 20 mg de omeprazol y rabeprazol y

las de 30 mg de lansoprazol resultando la mejor relación para rabeprazol

seguido de lansoprazol y la peor para omeprazol. Los datos clínicos en los

que se basó el modelo se obtuvieron de los ensayos clínicos realizados en

USA en pacientes con esofagitis erosiva, estudios en los que no se comparó

omeprazol por lo que se extrapolaron datos y asumieron tasas de

recurrencias y tiempos de recurrencias para este fármaco que plantean

cuanto menos serias dudas sobre la validez metodológica del estudio.

Se ha publicado otro estudio de modelización por los mismos autores y

muy similar al trabajo anteriormente citado donde a partir de ensayos clínicos

con rabeprazol, omeprazol y lansoprazol en pacientes con esofagitis erosiva,

se concluye que, asumiendo un coste medio de omeprazol superior al de

rabeprazol, éste presentaba una relación coste/efectividad comparable o

inferior a los otros fármacos (Dean y cols, 2001).

El coste diario de un tratamiento con rabeprazol es de 263-290

pesetas día frente a un coste de 314 pesetas de lansoprazol y 68 a 342

pesetas de omeprazol dependiendo de la formulación (genérica o no)

elegida.


36

)��&RQFOXVLRQHV�

Rabeprazol es un fármaco inhibidor de la bomba de protones con una

eficacia superior a placebo en el tratamiento de la úlcera duodenal, úlcera gástrica

benigna, enfermedad por reflujo gastroesofágico y como parte del tratamiento

erradicador del +HOLFREDFWHU� S\ORUL. No existen, con los datos disponibles hasta el

momento, diferencias significativas en eficacia con omeprazol u otros inhibidores de

la bomba de protones. Su perfil de seguridad no difiere, con la información

disponible hasta el momento, del de omeprazol. Su lugar en la terapéutica vendrá

establecido por su relación beneficio / precio comparativa con otros inhibidores de la

bomba de protones cuando existan datos de eficacia y farmacoeconómicos que

permitan realizar dicha comparación.


37

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rabeprazol - gva.es · similar a la mostrada por otros inhibidores de la bomba de protones como...

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