icíar martínez lópez servicio de farmacia. hospital universitario son espases palma de mallorca...

Icíar Martínez LópezIcíar Martínez LópezServicio de Farmacia. Hospital Universitario Son EspasesServicio de Farmacia. Hospital Universitario Son Espases

Palma de MallorcaPalma de [email protected]@ssib.es

TIPOS DE ESTUDIOS Y NIVELES DE TIPOS DE ESTUDIOS Y NIVELES DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICAEQUIVALENCIA TERAPÉUTICA

TIPOS DE ESTUDIO NIVEL DE EVIDENCIA

¿DE QUÉ VAMOS A HABLAR?¿DE QUÉ VAMOS A HABLAR?

PARA DEMOSTRAR QUE… PARA DEMOSTRAR QUE…

Medicamentos con evidencias de

eficacia/seguridad equivalente

Medicamentos con evidencias de

eficacia/seguridad superior

EL 1EL 1ERER PUNTO CLAVE: ¿para qué se realizan los PUNTO CLAVE: ¿para qué se realizan los EECC?EECC?

¿POR QUÉ?¿POR QUÉ?

Profesionales de Profesionales de la salud la salud

IndustriaIndustria

Gestión de Gestión de fármacosfármacos

Medicamentos con Medicamentos con evidencias de evidencias de

eficacia/seguridad eficacia/seguridad

superiorsuperior

EL 1EL 1ERER PUNTO CLAVE: posiciona el fármaco PUNTO CLAVE: posiciona el fármaco

1. Ensayos clínicos directos entre 2 opciones para demostrar equivalencia o no inferioridad

2. Ensayos clínicos directos entre 2 opciones para demostrar superioridad

3. Ensayos clínicos que comparan cada fármaco con un tercer comparador común (placebo o fármaco)

4. Estudios observacionales de intercambios realizados

TIPOS DE ESTUDIOS PARA DEMOSTRAR TIPOS DE ESTUDIOS PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIAEQUIVALENCIA

1. Ensayos clínicos comparativos que aportan evidencia de equivalencia terapéutica

2. Ensayos clínicos diferentes con un tercer comparador común

3. Ensayos clínicos cuyos resultados muestran diferencias estadísticas pero no se consideran importantes clínicamente

4. Ensayos pragmáticos

RESULTADOS DE EECC PARA LA EVIDENCIA DE RESULTADOS DE EECC PARA LA EVIDENCIA DE EQUIVALENCIAEQUIVALENCIA

TRATAMIENTO NUEVO SUPERIOR

TRATAMIENTO ESTÁNDAR SUPERIOR

-% +%0%

Inferioridad clínica

Superioridad clínica

Superior estadísticamente

RARRAR

Inferior estadísticamente

Mínimo valor de relevancia clínicaMínimo valor de relevancia clínica

ESTUDIOS DE SUPERIORIDAD, DE EQUIVALENCIA Y ESTUDIOS DE SUPERIORIDAD, DE EQUIVALENCIA Y DE NO INFERIORIDADDE NO INFERIORIDAD Diferencia absoluta de riesgosDiferencia absoluta de riesgos

¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE ¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE ENSAYOS DE EQUIVALENCIA? NIVEL DE EVIDENCIA ENSAYOS DE EQUIVALENCIA? NIVEL DE EVIDENCIA DE LA EQUIVALENCIA DE LA EQUIVALENCIA

Nivel

equivalen

cia

Tipo de estudio Nivel de Evidencia Grado de Evidencia

Evidencia ECA de Equivalencia y No-inferioridad

1 Elevado

Estimación ECA de superioridad, sin relevancia clínica

2 Elevado

ECA de superioridad sin significación estadística

3 Moderado

ECA frente a un comparador común 4 Moderado

ECA frente a comparadores diferentes. Estudios observacionales.

5 Bajo

- Revisiones, GPC, Recomendaciones, Opinión de Expertos, Juicio Clínico.

- Soporte a niveles anteriores

Delgado O, Puigventós F, Pinteño M, Ventayol P. Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia. Med Clin. (Barc).2007;129(19):736-45

¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE ¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE ENSAYOS DE EQUIVALENCIA? NIVEL DE EVIDENCIA ENSAYOS DE EQUIVALENCIA? NIVEL DE EVIDENCIA DE LA EQUIVALENCIA DE LA EQUIVALENCIA

Nivel

equivalen

cia

Tipo de estudio Nivel de Evidencia Grado de Evidencia

Evidencia ECA de Equivalencia y No-inferioridad

1 Elevado

Estimación ECA de superioridad, sin relevancia clínica

2 Elevado

ECA de superioridad sin significación estadística

3 Moderado

ECA frente a un comparador común 4 Moderado

ECA frente a comparadores diferentes. Estudios observacionales.

5 Bajo

- Revisiones, GPC, Recomendaciones, Opinión de Expertos, Juicio Clínico.

- Soporte a niveles anteriores

Delgado O, Puigventós F, Pinteño M, Ventayol P. Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia. Med Clin. (Barc).2007;129(19):736-45

ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EQUIVALENTESALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EQUIVALENTESBIOSIMILARESBIOSIMILARES

La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

• No es Igualdad Terapéutica

• No es Intercambio Terapéutico

• No es Bioequivalencia

Equivalencia Terapéutica: definición

Equivalencia en la práctica clínica

• Evidencia de Equivalencia

Ensayos directos de Equivalencia

Ensayos directos de No-inferioridad

En muchos casos la equivalencia la vamos a estimar...

Med Clín (Barc) 2007;129(19):736-45.

Evidencia de equivalencia terapéutica

Páginas 31 – 37 Cuaderno Apuntes

Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos,

pero no importantes clínicamente

Escitalopram

• Definir relevancia clínica

• IC95% por debajo de lo definido como relevante

Fondaparinux

- Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15).

- En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64).

- Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad.

- Equivalente terapéutico

Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos,

pero en variables intermedias

Turpie AG, Eriksson BI, Lassen MR, Bauer KA. A meta-analysis of fondaparinux versus enosaparin in the prevention of venous thromboembolism after major orthopaeduc surgery. J South Orthop Assoc 2002;11:182-8.

Ensayos que no resultan significativos estadísticamente

• Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente

• Ocurre si:

muestra pequeña (poder insuficiente)

diferencias menores de lo esperado

dispersión datos

subgrupos de pacientes

La ausencia de diferencia no es evidencia de

equivalencia

Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.

Ensayo Clínico Referencia, duración Medida de resultados Tiempo de eval.

Resultados P

Atosiban Referencia

Moutquin 2000 (n=247) Ritodrina 18 h Mujeres no parto 48h 48 h 84,9% 86,8% Ns

French/Austr 2001 (n=241) Salbutamol 48h Mujeres no parto 48h 48 h 93,3% 95,0% Ns

European 2001(n=245) Terbutalina 18h Mujeres no parto 48h 48 h 86,1% 85,3% Ns

p>0.05

Atosiban vs. agonistas beta-2

0204060

RAR

Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70)

Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60)

Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30)

• Poblaciones comparables, misma indicación

• Respuesta del comparador en cada ensayo similar (IC95% superponibles)

• Comparación resultados (IC95% superponibles)

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

Anti-TNF en artritis reumatoide


Anti-TNF en artritis reumatoideScandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417

- Ensayos frente a comparadores diferentes- Mismo ensayo con varios grupos control

• Equivalencia

Moxifloxacino

Nº/Total (%)

Comparador (amox, claritro, cefuroxima)

Nº/Total (%)

IC95%

Respuesta Clínica 310/354 (87.6) 312/376 (83.0) -0.7, 9.5

Gemifloxacino

Nº/Total (%)

Comparador (claritromicina)

Nº/Total (%)

IC95%

Respuesta Clínica 183/214 (85.4) 190/224 (84.6) -6.0, 7.3

0- 5- 10 105

• Resultados con sentido clínico

• Eficacia de cada comparador en otros estudios

• Solapamiento de IC95% para las mismas variables

Antibióticos y exacerbaciones EPOC

¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos?¿es la misma para todos?

Estudios observacionales

Estudios Equivalencia

Estudios No-Inferioridad

Estudios de superioridad sin relevancia

Estudios de superioridad sin significación

Distintos estudios frente al mismo comparador

Distintos estudios frente a diferentes comparadores


Niveles de Evidencia

Evidencia 1 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad

Estimación

2 ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica

3 ECAs directos de superioridad sin significación estadística

4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparador común

5ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparadores diferentes

Estudios observacionales

Soporte Revisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico



Soporte a niveles anteriores

2-4 Metanálisis principios activos de la misma clase que no muestra diferencias

Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4 (indirectos) aplicar calidad elevada

2-4 Revisiones sistemáticas Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4 (indirectos) aplicar calidad moderada

1-5 Revisiones de fuentes independientes Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5

1-5 Fuentes elaboradas tipo DrugDex, UptoDate Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5

1-5 PIT y Guías de Intercambio de otros centros Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5

1-5 Editoriales (opinión de expertos) Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5. Útil para aplicar grado basado en calidad

5 Metanálisis principios activos de la misma clase con test heterogeneicidad pasado

Pasar a nivel 5

5 GPC en que no se explicita preferencia por un principio activo Pasar a nivel 5

Estatinas


Niveles de Evidencia

Grados Evidencia

Calidad elevada Calidad moderada

Evidencia 1 Muy elevado Elevado

Estimación

2 Elevado Moderado

3 Moderado Bajo

4Bajo Muy bajo

5


Nivel de Evidencia

Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)

Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)

Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)

Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)

Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)

Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)

Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)

Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)

Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)

Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)

Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada

(cáncer de mama metastásico)

Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)

Ranibizumab / Bevacizumab (DMAE)

Epoetina β pegilada / Epoetina (IRC)

1 2 3 4 5

1

2

2

1 1

4

2

2

1

3

1 1 1

2

2

3 10

4


• Ejemplos

Grado de evidencia

Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado

Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado

Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado

Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado

Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado

Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado

Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado

Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado

Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado

Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado

Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada

(cáncer de mama metastásico)Bajo

Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado

Ranibizumab / Bevacizumab (DMAE) Bajo

Epoetina β pegilada / Epoetina (IRC) Muy elevado

• Ejemplos


Evidencia

Bajo; 14%Moderado;

21%

Elevado; 15%

Muy elevado;

50%

Nivel de Evidencia

Grado de Evidencia

Estimación• Ejemplos


En resumen… ¿para qué sirve todo esto?

… tan importante es determinar ventaja comparativa como

ausencia de valor añadido…

… definir equivalentes terapéuticos facilita el posicionamiento de

los fármacos en guías terapéuticas y GPC…

… disponer de una clasificación de niveles de equivalencia

permite conocer el grado de evidencia de cada definición de

equivalentes terapéuticos…

… definir equivalentes terapéuticos tiene implicaciones en

gestión económica: Medicamentos Homólogos…

Muchas gracias

icíar martínez lópez servicio de farmacia. hospital universitario son espases palma de mallorca...

Documents