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Definición de Equivalencia Terapéutica y su
evidencia. Tipos de estudios.
Dra.Olga Delgado
Hospital Universitario Son [email protected]
6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos
Sevilla, 15 Mayo 2009
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• Equivalencia Terapéutica
• Estudios y limitaciones
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Aplicaciones
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Equivalencia terapéutica
La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.
• No es Igualdad Terapéutica
• No es Intercambio Terapéutico
• No es Bioequivalencia
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Disponible Objetivo Comparador Tipo Estudio
Nada Eficacia Placebo Superioridad
TratamientoMejorar eficacia
Control activo Superioridad
Buen tratamiento
Igualar eficacia y mejorar
otros aspectos
Tratamiento estándar
Equivalencia/No-inferioridad
Por qué pasamos de la superioridad a la equivalencia terapéutica
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• Mayor seguridad
• Más económico
• Más cómodo
• Tratamientos alternativos o segundas líneas
• Éticamente no es aceptable utilizar placebo
¿Cuándo se realizan estudios de No-inferioridad?
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Superioridad
No-Inferioridad
0
0MM 22
Superioridad Experimental
E-C > 0
Superioridad Control
C-E > 0
Equivalencia
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Comparación gráfica de tipos estudios
-% 0% +%
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
No-Superior
Equivalencia
Superior
Inferior No-Inferior
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Ensayos “históricos” de Equivalencia
Ensayos clínicos Hipótesis Razón Resultados RRA Conclusión
INJECTLancet 1995; 346: 329-36.Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM
Equivalencia<1,0%
Mortalidad 30 días
En GUSTO I >1% era
importante
6010 pacientes9,53 vs 9,02
0,51 Son equivalentes
COBALT N Engl J Med 1997; 337: 1124-30.Alteplase 2 bolus vs infusión rápida
Equivalencia<0,4%
mortalidad 30 días
Límite inferior IC GUSTO I
7169 pacientes7,54 vs 7,98
0,44 Son diferentes
GUSTO IIIN Engl J Med 1997;337(16): 1118-1123Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM
DiferenciaRRR 20%
Mortalidad 30 días
15059 pacientes7,47 vs 7,24
0,23 (-0,66 a 1,10)
Son similares
Volume 337(16) 16 October 1997 pp 1159-1161
Equivalence Trials[Editorials]
Ware, James H.; Antman, Elliott M.
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Confusión en la terminología
JAMA, July 14, 2004 (292)No.2
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US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for
accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).
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-% 0% +%
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
Equivalencia
No-Inferior
¿Para qué plantear estudios de equivalencia?
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Objetivo
Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med
2005;143:559-569.
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Mayor limitación de los ensayos de No-Inferioridad
Ensayo que muestra superioridad lleva implícita la sensibilidad
En los ensayos No Inferioridad no es así
Falta de sensibilidadFalta de sensibilidad
Ensayos No-Inferioridad
1. Elegir el control activo
2. Conocer el efecto del control activo
3. Elegir el margen de No-Inferioridad manteniendo actividad
4. No basarse en consenso, sino en datos
5. Juicio clínico
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Medidas términos relativos
Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces!
Volume 124(8) August 1998 pp 879-885
Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical StudyWeiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc
Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia
Inconsistente
Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos
Equivalencia o No-inferioridad No es Eficacia!
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No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo.
Se tiene que asumir según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona.
Eficacia del Control activo importante respecto a placebo
Haber sido estimada en ensayos previos aleatorizados
Relevante en la indicación en la que se va a utilizar
En qué población y estadío de la enfermedad
Con qué variables y cuando se midió
ElecciElección Control Activoón Control Activo
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Riesgos de asumir la eficacia histórica
“constacy assumption” y falta de innovación
Población, criterios inclusión, tratamientos previo
Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.
Betabloqueantes Mortalidad post-IAM
Nuevos tratamientos: hipolipemiantes, antiplaquetarios
IECAS ICC Uso rutinario betabloqueantes o antagonistas aldosterona
Trombolíticos Infarto Tiempo
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Resultados de eficacia clara:Heparina TVPUTILeucemia aguda, Ca testicularBetaagonistas broncoespasmoProfilaxis asma con corticoidesTrombolíticos IAM
Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs:
Ansiedad Síntomas ICC
Depresión Angina
Insomnio GERD reflujo gastroesofágico
Rinitis alérgica Síndrome intestino irritable
Profilaxis asma Dolor
Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.
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Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007)
Faropenem: bronquitis
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Clinical Infectious Diseases 2008;47:S108-20.
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Delta, M, Margen No-inferioridad
M 0
No-Inferior
• Juicio clínico
• Relativo efecto del control activo
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El margen de NI tiene 3 connotaciones:
1. No puede ser mayor que el efecto del control (que debe conocerse)
Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia
Control no lo había demostrado frente a no tratamiento. Temple, 2008.
• No puede ser mayor que la mitad de la diferencia entre el control y el placebo
• La inferioridad debe ser clínicamente aceptable.
0 5 10 15 20
P C
0 5 10 15 20
E
P C
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US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for
accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).
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Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos
FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:
10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable
FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta
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Valores delta, poblaciValores delta, población yón y variable variable
Clinical Infectious Diseases 2008;47:S108-20.
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Referencia Fármacos Indicación Margen
Babinchak T. CID 2005;41(suppl 5):S354-67.
TIG 50mg/12hIMI 500mg/6h
Infección intraabdominal
15%
CID 2005; 41: S341-353.
TIG 50mg/12hVAN 1g+AZTREONAM 2g/12h
PPBc 15%
Arbeit. CID 2004;38:1673-81.
Daptomicina 4mg/Kg/dVAN,OXA;CLOX;NAFCI;FLUCLOX (+AZT;+METRO)
PPBc 10%
Jauregui LE. CID 2005;41:1407-15
Dalbavancin vs Linezolid PPBc 12,5%
Fowler. N Engl J Med 2006;355;7: 653-665.
Daptomicina 6mg/Kg/d Penicilina anti-Sth o VANCO
Bacteriemia St.aureusEndocarditis St.aureus
20%
Delta no deriva de una regla matemática,
se basa en el razonamiento clínicoy características estudiox
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Ensayos de diferencias:
Análisis intención tratar o según aleatorización:
Las pérdidas no se deben al azar
Garantizar la comparación de los grupos
Dificulta las diferencias
Ensayos de No-inferioridad:
Análisis por protocolo o de casos válidos:
Aumentan las diferencias
Dificulta la conclusión de que son iguales
Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay
Análisis de los resultados
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Ensayos de diferencias:
Análisis intención tratar o según aleatorización:
Las pérdidas no se deben al azar
Garantizar la comparación de los grupos
Dificulta las diferencias
Ensayos de No-inferioridad:
Análisis por protocolo o de casos válidos:
Aumentan las diferencias
Dificulta la conclusión de que son iguales
Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay
Análisis de los resultados
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Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.
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Calidad
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Ensayos, objetivos, variables mixtas
N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.
Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad
Margen No-inferioridad: 1.185 RR
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-% 0% +%
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
Superior
No-Inferior
¿Para qué plantear estudios de superioridad?
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![Page 35: Definición de Equivalencia Terapéutica y su evidencia. Tipos de estudios. Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta olga.delgado@ssib.es 6 Curso](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061301/54d53f494979596c658b4970/html5/thumbnails/35.jpg)
Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.
Objetivo secuencial: No-Inferioridad, superioridad
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-30 -20 -10 0 10 20 30
IC 95%
Tamaño muestral/
Tiempo seguimiento
Tamaño muestral
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A pesar de estas limitaciones y peculiaridades…
Ensayos directos de Equivalencia
Ensayos directos de No-inferioridad
Evidencia de Equivalencia
En muchos casos la equivalencia la vamos a estimar...
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Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos,
pero no importantes clínicamente
Escitalopram
• Definir relevancia clínica
• IC95% por debajo de lo definido como relevante
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Fondaparinux
- Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15).
- En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64).
- Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad.
- Equivalente terapéutico
Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos,
pero en variables intermedias
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Ensayos que no resultan significativos estadísticamente
• Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente
• Ocurre si:
muestra pequeña (poder insuficiente)
diferencias menores de lo esperado
dispersión datos
subgrupos de pacientes
La ausencia de diferencia no es evidencia de
equivalencia
Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.
Ensayo Clínico Referencia, duración
Medida de resultados Tiempo de eval.
Resultados P
Atosiban Referencia
Moutquin 2000 (n=247) Ritodrina 18 h Mujeres no parto 48h 48 h 84,9% 86,8% Ns
French/Austr 2001 (n=241) Salbutamol 48h Mujeres no parto 48h 48 h 93,3% 95,0% Ns
European 2001(n=245) Terbutalina 18h Mujeres no parto 48h 48 h 86,1% 85,3% Ns
p>0.05
Atosiban vs. estimulantes beta-2
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0204060
RAR
Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70)
Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60)
Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30)
• Poblaciones comparables, misma indicación
• Respuesta del grupo control en cada ensayo similar (IC95% superponibles)
• Comparación resultados (IC95% superponibles)
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común
Anti-TNF en artritis reumatoide
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Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF en artritis reumatoide
Scandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417
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Ensayos frente a comparadores diferentesMismo ensayo con varios grupos control
• Equivalencia
MoxifloxacinoNº/Total (%)
Comparador (amox, claritro, cefuroxima)Nº/Total (%)
IC95%
Respuesta Clínica 310/354 (87.6) 312/376 (83.0) -0.7, 9.5
GemifloxacinoNº/Total (%)
Comparador (claritromicina)Nº/Total (%)
IC95%
Respuesta Clínica 183/214 (85.4) 190/224 (84.6) -6.0, 7.3
0- 5- 10 105
• Resultados con sentido clínico
• Eficacia de cada comparador en otros estudios
• Solapamiento de IC95% para las mismas variables
Antibióticos y exacerbaciones EPOC
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Estudios Equivalencia
Estudios No-Inferioridad
Evidencia de equivalencia terapéutica
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Estudios observacionales
Estudios de superioridad sin relevancia
Estudios de superioridad sin significación
Distintos estudios frente al mismo comparador
Distintos estudios frente a diferentes comparadores
Estimación de Equivalencia Terapéutica
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Niveles de Evidencia
Evidencia 1 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad
Estimación
2 ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica
3 ECAs directos de superioridad sin significación estadística
4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparador común
5 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparadores diferentes
Estudios observacionales
Evidencia de equivalencia terapéutica
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Evidencia de equivalencia terapéutica
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Evidencia de equivalencia terapéutica
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Estatinas
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común
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Niveles de EvidenciaGrados Evidencia
Calidad elevada
Calidad moderada
Evidencia 1 Muy elevado Elevado
Estimación
2 Elevado Moderado
3 Moderado Bajo
4 Bajo Muy bajo5
Evidencia de equivalencia terapéutica
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Evidencia de equivalencia terapéutica
Med Clín (Barc) 2007;129(19):736-45.
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Nivel de Evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)
1 2 3 4 5
1
2
2
1 1
4
2
2
1
3
1 1 1
2
2
Evidencia de equivalencia terapéutica
• Ejemplos
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Grado de evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico) Bajo
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado
• Ejemplos
Evidencia de equivalencia terapéutica
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Equivalentes Terapéuticos Hospital Son Duretamayo 01 – marzo 06
Nivel de Evidencia
Grado de Evidencia
Evidencia Estimación
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Selección medicamentos
Aplicaciones en la clínica
Política sanitaria
En gestión: medicamentos homólogos
¿Para qué sirve todo esto?
Muchas gracias