Efecto de una estrategia de inmunización secuencial con vacunas conjugada y

polisacárida de neumococo sobre la respuesta de anticuerpos específicos y su calidad

funcional en pacientes con infección VIH

Maria Peñaranda, Antonio Payeras, Ana Cambra, Joan Mila, Melcior Riera. Hospital Son Dureta y Hospital Son Llatzer. Palma de Mallorca

• Los pacientes con infección VIH tienen más riesgo de neumonías bacterianas, mayor cuanto más inmunodeprimido. El neumococo causa el 20% de estas neumonías.

• Estudios previos han identificado algunos factores asociados a la infección por neumococo en pacientes VIH: tabaco, alcohol, adicción a drogas vía parenteral (ADVP), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cirrosis, no tomar tratamiento antirretroviral (TAR), no tomar cotrimoxazol, linfocitos CD4 menores a 200cels/uL, carga viral VIH elevada, estadio C del VIH o no haber sido vacunado previamente frente neumococo.

• En pacientes con infección VIH se recomienda la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (Pneumo 23 ®) aunque su papel protector es controvertido.

• La introducción en niños de la vacuna conjugada heptavalente (Prevenar ®) ha disminuido la incidencia de enfermedad invasiva por neumococo tanto en la población pediátrica como en ancianos y pacientes con infección por VIH, sobretodo por serotipos incluidos en la vacuna y serotipos relacionados, junto a mantenimiento o aumento de los serotipos no vacunales.

• Múltiples estudios han demostrado el poder inmunógeno de la vacunas conjugadas en lactantes y niños sanos. La superioridad a la polisacárida en adultos, personas mayores e inmunodeprimidos es controvertida

Varios autores han analizado el poder inmunógeno de las dos vacunas en VIH

• Los pacientes con infección VIH y deterioro inmunológico moderado (CD4 entre 200 y 500 céls/uL) desarrollan una mejor respuesta a la vacunación antineumocócica si se administra la vacuna conjugada heptavalente seguido de un booster con la vacuna polisacárida 23-valente.

• La estrategia es segura sin efectos secundarios importantes.

• Esta estrategia no sólo produce un mayor número de anticuerpos específicos sino que presentan mayor capacidad funcional: afinidad y actividad opsonofagocítica.

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Hipótesis del estudio

• Cuantificar la inducción de anticuerpos específicos frente a los serotipos incluidos en la vacuna heptavalente en pacientes con infección VIH con CD4 entre 200 y 500 céls/uL, tras administrar la vacuna conjugada heptavalente seguida de la vacuna polisacárida 23-valente a las 4 semanas y compararla con la respuesta producida tras la administración de la vacuna polisacárida 23-valente.

• Evaluar la seguridad de ambas estrategias

• Determinar los factores que se asocian a mejor respuesta a la vacunación

Objetivos

Material y Métodos• Los pacientes con infección VIH de los hospitales de Son Dureta y Son

Llatzer con CD4 entre 200 y 500 céls/uL y CV menor a 5 log, sin criterios de exclusión (enfermedad avanzada, otras causas de inmunodepresión, embarazo o vacunada previa frente a neumococo) se eligieron para participar en el ensayo entre noviembre 2007 y abril 2008. Tras consentimiento informado se randomizaron a dos estrategias:

1. Vacuna conjugada heptavalente en la semana 0 y vacuna polisacárida 23-valente en la semana 4. 2. Vacuna polisacárida 23-valente en la semana 4.

• Se determinaron los niveles de Ac (ELISA), afinidad funcional (ELISA) frente a los polisacáridos de los serotipos incluidos en la vacuna heptavalente basalmente, en la semana 4, 8, 48 y 96.

• Se recogieron los efectos secundarios tras las dos vacunas

Características basales

• Se randomizaron 220 pacientes (110 en cada grupo) de los que se perdieron 8 en el grupo 1 y 10 en el grupo 2.Se incluyeron 202 pacientes en el análisis, 102 en el grupo 1 y 100 en el grupo 2.

• No había diferencias significativas en las caracteristicas basales en ambos grupos salvo en TAR (98% vs 91%)y consumo de cocaína (2% vs 8%).

• Habían presentado neumonía previa el 22% de pacientes (23% vs 21%)

• Refirieron efectos secundarios el 25 % de los vacunados con vacuna conjugada y el 29 % de los vacunados con vacuna polisacárida, todos leves y autolimitados.

Variables CPV+PPV: 102 PPV: 100 p

Edad media+SD 43+10 44+8 0,57

Hombres (%) 72% 72% 0.95

Transmisión ADVP (%) 37% 27% 0.12

Trans Heterosexual (%) 31% 39% 0.12

Trans Homosexual (%) 23% 28% 0.12

Estadio C (%) 38% 35% 0.63

TAR (%) 98% 91% 0.027*

CD4inclusion >350 (%) 55% 60% 0,46

CD4nadir >200 (%) 33% 30% 0,61

CV Indetectable (%) 82% 80% 0.67

Profilaxis CTMX (%) 16% 15% 0.89

Tabaco (%) 61% 56% 0.49

Cocaina (%) 2% 8% 0.048**

Alcohol (%) 14% 20% 0.23

EPOC (%) 8% 5% 0.41

Neumonia previa (%) 23% 21% 0.67

Hepatitis B (%) 6% 6% 0.97

Hepatitis C (%) 46% 33% 0.057

Porcentaje de pacientes con niveles basales de Ac >1ug/ml

CPV+PPV (n:102)

PPV (n:100) p

Serotipo 4 13% 16% 0,51

Serotipo 14 43% 52% 0,21

Serotipo 19F 27% 24% 0,57

Serotipo 23F 34% 31% 0,62

Serotipo 6B 75% 72% 0,57

Serotipo 18C 33% 41% 0,26

Serotipo 9V 8% 10% 0,59

Porcentaje de pacientes que duplican Ac

Semana 4 Semana 8

CPV(n:102)

PPV(n:100)

p CPV+PPV(n:98)

PPV(n:100)

p

Serotipo 4 36% 34% 0.73 43% 34% 0.20

Serotipo 14 59% 61% 0.75 66% 61% 0.44Serotipo 19F 24% 29% 0.38 31% 29% 0.80Serotipo 23F 29% 28% 0.82 39% 28% 0.11Serptipo 6B 23% 31% 0.17 33% 31% 0.80Serotipo 18C 64% 55% 0.21 66% 55% 0.10Serotipo 9V 44% 54% 0.16 52% 54% 0.78

Porcentaje de pacientes que duplican Ac y alcanzan >1ug/mL

Serotipo Semana 4 Semana 8CPV+PPV(n:102)

PPV(n:100)

p CPV+PPV(n:98)

PPV(n:100)

p

4 10% 11% 0.78 13% 11% 0.6214 47% 49% 0.78 50% 49% 0.8919F 12% 17% 0.29 17% 17% 0.9523F 19% 14% 0.37 26% 14% 0.028*6B 22% 30% 0.17 32% 30% 0.8018C 50% 47% 0.67 55% 47% 0.259V 24% 27% 0.57 27% 27% 0.93

3

35

31 30

11

37

2725

0

10

20

30

40

50

0 1-2 3-4 5-7

15

44

30

10

20

45

29

6

0

10

20

30

40

50

0 1-2 3-4 5-7

3

35

31 30

11

37

2725

0

10

20

30

40

50

0 1-2 3-4 5-7

Duplicación de Anticuerpos a las

8 semanas en ambas estrategias

Duplicación de Anticuerpos y >1ug/mL a las 8 semanas en ambas estrategias

PPV

CPV+PPV

En análisis bivariado y multivariado se asocian a responder a la vacunación (duplicación de IgG y > 1ug/mL frente a > 4 o más serotipos):

- nadir de CD4 > 200 céls /uL

- no haber presentado

neumonía previa

Variables Respondedores

Bivariado Multivariado

Age Respondedores (media+SD) 45 + 10 0,48  

No respondedores (media+SD) 44 + 9    

Sexo Hombres 20% 0,96  

Mujeres 20%    

Vacuna CPV+PPV 22% 0,44  

PPV 18%    

Transmision ADVP 21% 0,92  

HSX-HTSX-Desconocido 20%    

Tabaco Fumadores 21% 0,84  

No fumadores 19%    

Alcohol Alcohol 25% 0,46  

No alcohol 19%    

TAR TAR 19% 0,17  

No TAR 36%    

Estadio Estadio C 15%    

Estadio A o B 23% 0,17  

CD4 inclusion CD4>350 22% 0,48  

CD4<350 18%    

CD4 nadir CD4>200 30% 0,017 0,021

CD4<200 15%    

Viremia Indetectable 20% 0,88  

Detectable 21%    

Hepatitis C Positivo 19% 0,84  

Negativo 21%    

EPOC Positivo 23% 0,79  

Negativo 21%    

Neumonía previa Positivo 9% 0,037 0,048

Negativo 23%    

Conclusiones- La producción de anticuerpos específicos frente a la vacuna

antineumocócica en pacientes VIH fue pobre con ambas estrategias, sin diferencias entre ellas.

- Los efectos secundarios fueron algo mayores tras la vacuna conjugada, todos leves y autolimitados.

- Se asocian a mejor respuesta a la vacunación CD4 nadir >200 células/uL y no haber presentado neumonía previa.

- La vacunación combinada con vacuna conjugada heptavalente seguida de vacuna polisacárida 23-valente en pacientes con infección VIH no aporta ventajas frente a la vacunación convencional con vacuna polisacárida en cuanto a la inducción de anticuerpos específicos