hospital infantil de méxico federico gómez -...

TERAPIA ANTIFÚNGICA EN EL TERAPIA ANTIFÚNGICA EN EL

PACIENTE CRITICAMENTE ENFERMOPACIENTE CRITICAMENTE ENFERMO

Dr. Víctor Manuel Pérez RoblesDr. Víctor Manuel Pérez Robles

InfectólogoInfectólogo PediatraPediatra

México, D. F.,15 de marzo de 2012México, D. F.,15 de marzo de 2012

Infecciones por Infecciones por CandidaCandida Aumento deAumento de

–– Pacientes gravemente enfermosPacientes gravemente enfermos

–– InmunocomprometidosInmunocomprometidos

–– QuioterapiaQuioterapia

–– NeutropénicosNeutropénicos

–– TrasplantadosTrasplantados

–– Pacientes con antibióticosPacientes con antibióticos

–– Hemodiálisis, diálisis peritonealHemodiálisis, diálisis peritoneal

–– DispositivosDispositivos

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Anfotericina B

Fluocitocina

Ketoconazol

Fluconazol

Itraconazol

Caspofungina

Voriconazol

Anfotericina

liposomal

AntifúngicosAntifúngicos I. Alteración en la membrana:I. Alteración en la membrana:

–– AnfotericinaAnfotericina BB

II. Inhibición de la síntesis DNA/RNA:II. Inhibición de la síntesis DNA/RNA:

–– FluocitosinaFluocitosina

III. Inhibición síntesis III. Inhibición síntesis ergosterolergosterol::

–– AzolesAzoles: : fluconazolfluconazol, , itraconazolitraconazol, , voriconazolvoriconazol, , posaconazolposaconazol, , ravuconazolravuconazol

IV. Inhibición síntesis de IV. Inhibición síntesis de glucanosglucanos::

–– EquinocandinasEquinocandinas: : caspofunginacaspofungina, , micafunginamicafungina, , anidulafunginaanidulafungina

ResistenciaResistencia Persistencia o progresión de una infección Persistencia o progresión de una infección

a pesar de tratamiento adecuadoa pesar de tratamiento adecuado

–– Susceptibilidad Susceptibilidad antifúngicaantifúngica

–– Farmacocinética del medicamentoFarmacocinética del medicamento

–– Factores del pacienteFactores del paciente

–– Sitio de infecciónSitio de infección

Patrones de susceptibilidadPatrones de susceptibilidad

CandidaCandida

especiesespecies FluconazolFluconazol ItraconazolItraconazol AnfotericinaAnfotericina BB

C. C. AlbicansAlbicans SS SS SS

C. C. GlabrataGlabrata SS--DD a RDD a R SS--DD a RDD a R S a IS a I

C. C. ParapsilosisParapsilosis SS SS SS

C. C. TropicalisTropicalis SS SS SS

C. C. KruseiKrusei RR SS--DDDD S a IS a I

C. C. UsitaniaeUsitaniae SS SS S a RS a R

C. C. GuillermondiiGuillermondii SS SS S a RS a R

C. C. dlubliniensisdlubliniensis SS SS SS

Infecciones por CandidaInfecciones por Candida IncrementoIncremento dede infeccionesinfecciones

CuartaCuarta causacausa dede bacteriemiabacteriemia dede

origenorigen nosocomialnosocomial

AltaAlta frecuenciafrecuencia dede mortalidadmortalidad

–– 3838%% mortalidadmortalidad atribuibleatribuible

ExcesoExceso dede estanciaestancia hospitalariahospitalaria

–– 2828 díasdías

Wey, et al

Infecciones por Infecciones por CandidaCandida

C. C. albicansalbicans

–– 5050--60% de todos los aislamientos60% de todos los aislamientos

C. no C. no albicansalbicans

–– C. C. glabrataglabrata

–– C. C. parapsilosisparapsilosis

–– C. C. tropicalistropicalis

–– C. C. kruseikrusei

SENTRY: EUA y LASENTRY: EUA y LA HemocultivosHemocultivos

–– C. C. albicansalbicans 54%54%

–– C. C. glabrataglabrata 16%16%

–– C. C. parapsilosisparapsilosis 15%15%

–– C. C. tropicalistropicalis 8%8%

–– C. C. kruseikrusei 1.6%1.6%

–– C. C. spsp 4.6%4.6%

NEMISNEMIS UCIQUCIQ



–– C. C. tropicalistropicalis 19%19%


–– C. C. spsp 2%2%

Rangel-Frausto Clin Infect Dis 1999;29:253

NEMISNEMIS UCINUCIN




–– C. C. spsp 3%3%

Rangel-Frausto Clin Infect Dis 1999;29:253

RHOVERHOVE

Primera causa de IVUPrimera causa de IVU

55--6 causa hemocultivos6 causa hemocultivos

C. C. albicansalbicans

Aumento no Aumento no albicansalbicans

Infecciones por Infecciones por CandidaCandida: Origen: Origen

EndógenoEndógeno

–– LaLa colonizacióncolonización deldel tubotubo digestivodigestivo porpor

CandidaCandida enen neonatosneonatos sese asociaasocia

directamentedirectamente concon elel riesgoriesgo dede candidemiacandidemia

–– EnEn pacientespacientes concon cirugíacirugía abdominalabdominal lala

colonizacióncolonización intestinalintestinal sese asociaasocia concon elel

desarrollodesarrollo dede candidemiacandidemia

–– EnEn análisisanálisis uniuni yy multivariadomultivariado lala

colonizacióncolonización previaprevia porpor CandidaCandida spsp.. eses unun

factorfactor dede riesgoriesgo parapara candidemiacandidemia


EndógenoEndógeno

–– El análisis de DNA de El análisis de DNA de CandidaCandida por por

electroforesis de campos pulsadoselectroforesis de campos pulsados

especie específicaespecie específica--pacientepaciente


¿De dónde viene ¿De dónde viene CandidaCandida enen

pacientes UCI?pacientes UCI?

–– ¿Colonización intestinal antes de ¿Colonización intestinal antes de

ingresar?ingresar?

–– ¿transmisión horizontal?¿transmisión horizontal?

Colonización por Colonización por CandidaCandida

FrecuenciaFrecuencia dede colonizacióncolonización

–– tasastasas elevadaselevadas dede colonizacióncolonización enen sujetossujetos

normales,normales, principalmenteprincipalmente enen hecesheces

–– riesgoriesgo dede colonizacióncolonización sese incrementaincrementa

diabéticosdiabéticos

gastrectomizadosgastrectomizados/aclorhidria/aclorhidria

inmunocomprometidosinmunocomprometidos

SondaSonda nasogástricanasogástrica

Colonización endógenaColonización endógena En un estudio en recién nacidos en niños En un estudio en recién nacidos en niños

de bajo peso:de bajo peso:

–– coprocultivos bisemanalescoprocultivos bisemanales

–– > colonización > riesgo de > colonización > riesgo de candidemiacandidemia

–– 8,000,000 UFC > 50% de los niños 8,000,000 UFC > 50% de los niños

desarrollaron síntomas gastrointestinales, el desarrollaron síntomas gastrointestinales, el

50% de éstos infecciones diseminadas50% de éstos infecciones diseminadas

Colonización: origen exógenoColonización: origen exógeno

Alta frecuencia de brotes en Unidades de Alta frecuencia de brotes en Unidades de

Cuidados IntensivosCuidados Intensivos

–– demostración de transmisión cruzadademostración de transmisión cruzada

experimentalmente en voluntarios sanosexperimentalmente en voluntarios sanos

brotes relacionados a un mismo tipo de brotes relacionados a un mismo tipo de

CandidaCandida por contaminación de manos, por contaminación de manos,

soluciones de nutrición parenteral, etc.soluciones de nutrición parenteral, etc.

Rangel-Frausto MS Eur J Clin Microb 1995;

Ejemplos transmisión cruzadaEjemplos transmisión cruzada

C. C. tropicalistropicalis

–– 8 pacientes con infección herida quirúrgica8 pacientes con infección herida quirúrgica

–– 1 enfermera colonizada con mismo 1 enfermera colonizada con mismo

organismoorganismo

–– confirmación por electroforesis campos confirmación por electroforesis campos

pulsadospulsados

Características de Especies de Características de Especies de CandidaCandida

CandidaCandida especiesespecies OrigenOrigen Factores predisponentesFactores predisponentes

C albicansC albicans EndógenaEndógena Neutropenia, daño mucosas, Neutropenia, daño mucosas,

catéterescatéteres

C glabrataC glabrata EndógenaEndógena Tumores sólidos, cirugía abdominal, Tumores sólidos, cirugía abdominal,

uso previo de azolesuso previo de azoles

C parapsilosisC parapsilosis Exógena, Exógena,

endógenaendógena

Presencia de catéteres, Presencia de catéteres,

alimentación parenteral, prótesis alimentación parenteral, prótesis

valvularesvalvulares

C tropicalisC tropicalis EndógenaEndógena Neutropenia, daño mucosasNeutropenia, daño mucosas

C kruseiC krusei EndógenaEndógena Neutropenia, uso de fluconazolNeutropenia, uso de fluconazol

C lusitaniaeC lusitaniae Endógena, Endógena,

exógenaexógena

Neutropenia, neoplasias Neutropenia, neoplasias

hematológicashematológicas

C guillermondiiC guillermondii EndógenaEndógena NeutropeniaNeutropenia

C C dublinieniensisdublinieniensis EndógenaEndógena Neutropenia, daño mucosa, VIHNeutropenia, daño mucosa, VIH

Mecanismos de resistenciaMecanismos de resistencia

AzolesAzoles

–– SobreSobre--expresión del sitio blancoexpresión del sitio blanco

–– Alteraciones de 14Alteraciones de 14--desmetilasadesmetilasa

–– SobreSobre--expresión sistemas de eflujoexpresión sistemas de eflujo

Anfotericina BAnfotericina B

–– Alteraciones o disminución en la cantidad de Alteraciones o disminución en la cantidad de

ergosterol en la membranaergosterol en la membrana

Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2378

Microbiology 1997;143:405

Susceptibilidad: SENTRYSusceptibilidad: SENTRY

Resistencia a Resistencia a azolesazoles –– <2% <2% fluconazolfluconazol

–– <9% <9% itraconazolitraconazol

C. C. albicansalbicans y y dubliniensisdubliniensis –– Muy susceptiblesMuy susceptibles

C. C. lusitaniaelusitaniae, , parapsilosisparapsilosis,, guillermondiiguillermondii –– Moderadamente susceptiblesModeradamente susceptibles

C. C. glabrataglabrata –– BimodalBimodal

C. C. tropicalistropicalis –– Incremento resistenciaIncremento resistencia

ARTEMIS: EUA, LA y EuropaARTEMIS: EUA, LA y Europa

N:1,586 aislamientosN:1,586 aislamientos

–– C. C. albicansalbicans 57.7%57.7%

Todos susceptibles a Todos susceptibles a fluconazolfluconazol, , voriconazolvoriconazol, ,

itraconazolitraconazol y y anfotericinaanfotericina

–– C. C. kruseikrusei

100% sensible a 100% sensible a voriconazolvoriconazol y y anfotericinaanfotericina

–– C. C. glabrataglabrata

93% sensible a 93% sensible a voriconazolvoriconazol y y anfotericinaanfotericina

Resistencia en LAResistencia en LA

ArgentinaArgentina

–– Hospital Universitario en MendozaHospital Universitario en Mendoza

No resistencia a anfotericinaNo resistencia a anfotericina

C. glabrataC. glabrata y y C. tropicalisC. tropicalis resistente a fluconazol, resistente a fluconazol,

itraconazolitraconazol

C. albicansC. albicans <2% resistencia a fluconazol<2% resistencia a fluconazol

Uso de azoles y resistenciaUso de azoles y resistencia

Pacientes infectados VIHPacientes infectados VIH

–– Uso prolongado de Uso prolongado de fluconazolfluconazol

–– C. C. albicansalbicans resistente 20%resistente 20%

Uso de profilaxis durante largos periodosUso de profilaxis durante largos periodos

–– TrasplantesTrasplantes

Infecciones de repeticiónInfecciones de repetición

–– VaginalesVaginales

Am J Med 1994;97:339

Clin Infect Dis 1997;25:908

EquinocandinasEquinocandinas

CaspofunginaCaspofungina

–– Aprobado para Aspergillosis invasivaAprobado para Aspergillosis invasiva

–– Estudio vs anfotericina B para candidiasisEstudio vs anfotericina B para candidiasis Equivalente < toxicidadEquivalente < toxicidad

FDA aprobación para candidiasis invasiva y FDA aprobación para candidiasis invasiva y candidemiacandidemia

–– Pacientes en falla por Candida en mucosas o Pacientes en falla por Candida en mucosas o invasivainvasiva

>85% respuesta>85% respuesta –– 18/21 (85.7%) pacientes candidiasis oral o esofágica18/21 (85.7%) pacientes candidiasis oral o esofágica

–– 13/15 (86.6%) pacientes con candidiasis invasiva13/15 (86.6%) pacientes con candidiasis invasiva

Equinocandinas: combinacionesEquinocandinas: combinaciones

Anfotericina + caspofunginaAnfotericina + caspofungina

–– Aspergilosis en inmunocomprometidosAspergilosis en inmunocomprometidos

–– 35 pacientes35 pacientes

22 combinación vs 13 monoterapia22 combinación vs 13 monoterapia

Mortalidad >monoterapia no estadísticamente Mortalidad >monoterapia no estadísticamente

significantesignificante

Nuevos azolesNuevos azoles

VoriconazolVoriconazol

–– Aspergillus terreusAspergillus terreus

87 pacientes tratamiento temprano < mortalidad87 pacientes tratamiento temprano < mortalidad

34% respuesta en 86 pacientes con Aspergilosis 34% respuesta en 86 pacientes con Aspergilosis

en SNCen SNC

52% respuesta en 19 pacientes con osteomielitis 52% respuesta en 19 pacientes con osteomielitis

por Aspergilluspor Aspergillus

InfecciónInfección SitioSitio TratamientoTratamiento

AspergilosisAspergilosis VoriconazolVoriconazol


Anfotericina lipidicaAnfotericina lipidica

CandidiasisCandidiasis EsofágicaEsofágica FluconazolFluconazol

Esofágica refractaria a fluconazolEsofágica refractaria a fluconazol CaspofunginaCaspofungina


Tracto urinarioTracto urinario ValorarValorar

Candidemia (bajo riesgo resistencia)Candidemia (bajo riesgo resistencia) FluconazolFluconazol

Candidemia alto riesgo resistencia, Candidemia alto riesgo resistencia,

gravegrave



CriptococosisCriptococosis MeningitisMeningitis Anfotericina BAnfotericina B

Fiebre y Fiebre y

neutropenianeutropenia

Anfotericina liposomalAnfotericina liposomal

VoriconazolVoriconazol

DOSIS PONDERALDOSIS PONDERAL


1 mg/kg/día1 mg/kg/día

Anfotercina B de dispersión coloidalAnfotercina B de dispersión coloidal

33--4 mg/kg/día4 mg/kg/día

Anfotericina B complejo fosfolípidoAnfotericina B complejo fosfolípido

5 mg/kg/día5 mg/kg/día

PRESENTACIÓNPRESENTACIÓN

Anfotercina B de dispersión coloidalAnfotercina B de dispersión coloidal

Pacientes de < 20 KgPacientes de < 20 Kg

Solución inyectable (liofilizado) apirógenoSolución inyectable (liofilizado) apirógeno

Frasco ámpula de 50 mgFrasco ámpula de 50 mg

Anfotericina B complejo Anfotericina B complejo liposomalliposomal

Pacientes de > 20 KgPacientes de > 20 Kg

Solución inyectable (suspensión)Solución inyectable (suspensión)

Frasco ámpula de 100 mg / 20 mlFrasco ámpula de 100 mg / 20 ml

“RECONSTITUCIÓN”“RECONSTITUCIÓN”

Anfotericina B Anfotericina B

de complejo de complejo lipídicolipídico 100 mg100 mg

++

Agitar suavemente dando vueltas Agitar suavemente dando vueltas al frasco hasta que no quede al frasco hasta que no quede

residuos de sedimento en el fondoresiduos de sedimento en el fondo

++

Jeringa estéril 20 ml / aguja del 18 Jeringa estéril 20 ml / aguja del 18

++

Retire la dosis indicadaRetire la dosis indicada

NO reconstituir con solución salina NO reconstituir con solución salina o solución glucosadao solución glucosada

==

Anfotericina B “reconstituida” Anfotericina B “reconstituida”

5 mg/ml5 mg/ml

DILUCIÓN

Anfotericina B “reconstituida”

5 mg/ml

+

Jeringa estéril / aguja de 5-

micrones

+

Solución glucosada al 5 %

Preparar 11 veces el volumen de la

anfotericina B reconstituida a

utilizar

=

Anfotericina B para infusión

1 mg/ml

Dosi

s

Anfotericina

B

reconstituida

Volumen de

solución

glucosada al 5

%

5 mg 1 ml 11 ml

INFUSIÓNINFUSIÓN

Anfotericina B para infusión Anfotericina B para infusión

1 mg/ml1 mg/ml

NO usar si se precipita o NO usar si se precipita o

presenta partículaspresenta partículas

++

Línea periférica o centralLínea periférica o central

SIN electrolitosSIN electrolitos

++

Antes de iniciar lavar la línea con Antes de iniciar lavar la línea con

solución glucosada 5 %solución glucosada 5 %

==

Infusión a 2.5 mg/kg/horaInfusión a 2.5 mg/kg/hora

Si el paciente presenta reacción Si el paciente presenta reacción

aguda o no tolera el volumen de aguda o no tolera el volumen de

infusión en 90 min, es posible infusión en 90 min, es posible

prolongar el tiempo de infusiónprolongar el tiempo de infusión

CONSERVACIÓN

Anfotericina B “reconstituida”

5 mg/ml

=

2 a 8 C y usarse en un plazo máximo de 24 hrs.

NO congelarse

NO exponer a la luz

ó

Anfotericina B para infusión

1 mg/ml

=

A temperatura ambiente 6 hrs.

2 a 8 C y usarse en un plazo máximo de 48 hrs.

NO congelarse

ConclusionesConclusiones

EspecieEspecie –– C. C. kruseikrusei (resistencia (resistencia fluconazolfluconazol))

–– C. C. guillermondiiguillermondii, , lusitaniaelusitaniae (resistencia a (resistencia a anfotericinaanfotericina))

–– Aspergillus (Aspergillus (CaspofunginaCaspofungina//VoriconazolVoriconazol//AnfotericinaAnfotericina))

–– Fusarium (Fusarium (VoriconazolVoriconazol))

Historia previaHistoria previa –– Uso de profilaxisUso de profilaxis

–– Infecciones de repeticiónInfecciones de repetición

–– Aparición de infecciones durante profilaxis o Aparición de infecciones durante profilaxis o tratamiento (tratamiento (breakthroughbreakthrough))

Vigilancia periódica patrones respuestaVigilancia periódica patrones respuesta

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