HORMONOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA

Teresa Puértolas

H. U. Miguel Servet, Zaragoza

INTRODUCCIÓN

• Las primeras observaciones sobre como una maniobra hormonal podía influir en el cáncer de mama datan de 1896, aunque no es hasta 1967 cuando se descubre el RE.

• En la década de 90 la FDA aprueba tamoxifeno como tto. • El receptor de Estrógenos (RE) se expresa en el 70-80% de

los tumores de mama, y es el mejor predictor de beneficio a terapias hormonales pero …- Un tercio de las pacientes son resistentes a Tratamiento Hormonal- El 100% de las pacientes con carcinoma de mama metástasico se hacen resistentes al Tratamiento Hormonal

INTRODUCCIÓN

PACIENTE

• Edad

• Alergias

• Comorbilidades

• Tratamientos actuales

• Hábitos tóxicos

• Premenopausica/Menopausica

PRODUCCIÓN HORMONAS SEXUALES EN LA MUJER

DEFINICIÓN MENOPAUSIA NCCN

• Ooforectomía bilateral previa

• Mayor o igual 60 años

• Menor 60 años y amenorrea durante 12 o más meses en ausencia de QT, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica y FSH y estradiol en rango de menopausia

ANATOMÍA PATOLÓGICA

ANATOMÍAPATOLÓGICA

� RECEPTORES HORMONALES (IHC)

�Receptor de estrógeno

� Receptor de progesterona

� RECEPTOR HER2 (IHC o FISH)

� Ki67 (IHC)

ANATOMÍAPATOLÓGICA

ESTADIO

• TRATAMIENTO ADYUVANTE- Después de la cirugía- Objetivo disminuir las recaídas y

metástasis mediante el tto de la enfermedad micrometastásica• TRATAMIENTO NEOADYUVANTE- Previo a la cirugía- Testar la sensibilidad “in vivo” del tumor

al tratamiento, reducir el tamaño tumoral y tratar precozmente la enfermedad• TRATAMIENTO ENF METASTÁSICA- Cuando existen metástasis distancia- Aumentar la SG, control de síntomas y

calidad de vida

FÁRMACOS DISPONIBLES

• BLOQUEO DEL RECEPTORSERM: Tamoxifeno, Toremifeno

• REDUCCIÓN DE LA SÍNTESISIA: esteroideos→ Exemestano

no esteroideos → Letrozol, Anastrozol

• ABLACIÓN DE LA FUNCIÓN OVÁRICAOoforectomíaRTAnálogos LH-RH

• DEGRADACIÓN DEL RECEPTORFulvestrant

• PROGESTÁGENOS• ANTIANDRÉGENOS

TAMOXIFENO

BENEFICIOS DEL TAMOXIFENO A 5 AÑOS

BENEFICIOS DEL TAMOXIFENO SEGÚN LOS NIVELES DEL RE EN fmol/ml EN EBCTCG

TAMOXIFENO

• Posee efecto antagónico a nivel mamario y agonista a nivel óseo (aumenta densidad ósea), metabolismo lipídico y endometrio

• Oral, dosis 20 mg/día, metaboliza hígado y elimina vía biliar

• Efectos adversos más frecuentes: sofocos, amenorrea, sequedad vaginal y disminución de la líbido. En 5% sangrado vaginal y alteraciones visuales (retinopatía). En 2% tromboembolismo. <1% Ca endometrio

• Revisión ginecológica anual

• Se administra tanto en premenopausicas como en postmenopausicas y en adyuvancia, neoadyuvancia o en enfermedad metastásica

TAMOXIFENO 5 vs 10 años

TAMOXIFENO 5 vs 10 años

Análisis combinado estudios ATLAS y aTTom

ANÁLOGOS LH-RH

• Péptidos con potencia 50-100 veces superior a H. natural

• Actúan sobre hipófisis → esMmulo producción FSH y LH e inducir una grave supresión del eje H-H-G

• Efectos secundarios: amenorrea y sofocos.

• Otros: trastornos gastrointestinales, edema, ganancia peso, ginecomastia, mastodinia, pérdida de densidad mineral ósea y rash cutáneo

ANÁLOGOS LH-RH

• La supresión o ablación de la función ovárica como tratamiento adyuvante en mujeres premenopausicas junto con Tamoxifeno no está claro en la literatura

• Mujeres premenopausicas que la QT neoadyuvante o adyuvante les induce una amenorrea tienen una reducción del riesgo de recaída (menos frecuente en mujeres jóvenes).

• Adyuvancia: recomendaría en mujeres premenopausicascon alto riesgo de recaída y en las que la QT no ha inducido una supresión función ovárica.

• Metastásica: La supresión o ablación de la función ovárica + tamoxifeno es superior a tamoxifeno en monoterapia.

INHIBIDORES AROMATASA

• Reducir a niveles indetectables el estradiol en sangre

• Indicados en adyuvancia, neoadyuvancia y enfermedad

metastásica en postmenopáusicas

• En mujer premenopáusica SIEMPRE en combinación con

ABLACIÓN o SUPRESIÓN ovárica

INHIBIDORES AROMATASA PREMENOPAUSICAS

INHIBIDORES AROMATASA PREMENOPAUSICAS

INHIBIDORES AROMATASA

• Los diferentes IA (Letrozol, Anastrozol y Exemestano) han

mostrado una eficacia y toxicidad similar

• Un comprimido/día

• Toxicidad: Artralgias, mialgias, osteoporosis y osteopenia,

fracturas, astenia y elevación de los niveles de colesterol

• Calcio y/o Vit D

INHIBIDORES AROMATASA ADYUVANCIA

GUÍA NCCN: HT ADYUVANTE

FASLODEX

FALCON: Phase III trial of Fulvestrant vs Anastrozole

Primary endpoints: PFSSecondary endpoint: OS, RR, CBR, duration of response, safety/QOL

Ellis et al. ESMO 2016

FALCON: Resultados• 450 Pacientes: Mediana edad 63-64 años, 87% enf metastásica,

aproximadamente 50% pts con enfermedad visceral en ambos brazos

• SLP: 16 m vs 13 m (HR 0.8, p = 0.0486) a favor de Fulvestrant

• No diferencias en la Tasa de respuesta y tasa de beneficio clínico, pero la duración de la respuesta fue favorable a Fulvestrant 20 m vs 13 m

• Mejor SLP para Fulvestrant en el subgrupo de enfermedad no visceral: SLP 22.3 m vs 13.8 ms

• AEs- Fulvestrant vs Anastrozol: Artralgias (17% vs 10%)Sofocos (11% vs 10%)Nauseas (10% ambos)

Ellis et al. presented at ESMO 2016

RESISTENCIA AL TRATAMIENTO HORMONAL

MECANISMOS RESISTENCIA AL TRATAMIENTO HORMONAL

MECANISMOS DE RESISTENCIA AL TRATAMIENTO HORMONAL

Rugo HS. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e40-54.

MECANISMOS RESISTENCIA: INHIBIDORES mTOR

N Engl J Med 2012; 366: 520-9

Exemestane + Everolimus: BOLERO-2

• SLP: 7.8 m vs 3.2 m, tasa respuestas objetivas 9.5 vs 0.4 %

• SG: 31 m vs 26.6 m (HR= 0.89; p= 0.14)

• Los tratamientos posteriores estaban balanceados en ambos brazos de tratamiento, excepto para la QT (53% vs 63% en el brazo de placebo)

• AEs, grado 3/4: estomatitis (8%), disnea (4 %), neumonitisno infeciosa (3%), y elevación de las enzimas hepáticas(3%)

Baselga et al. New Engl J Med. 2012

MECANISMOS DE RESISTECIA: INHIBIDORES CICLINAS

Placebo +Letrozole

2.5 mg QD

Palbociclib125 mg QDa +

Letrozole2.5 mg QD

● Disease site

● Prior hormonal therapy

● DFI from end of neo/adjuvant therapy

Finn et al. ASCO 2016

2:1 Randomization

N=666

Stratification:

Primary endpoints: PFSSecondary endpoint: OS, RR, CBR, patient reported outcomes and safety

• HR+, HER2– ABC

• Post-menopausal

• No prior therapy for ABC

a Schedule is 3 weeks on and 1 week off

PALOMA-2: Phase III

RESULTADOS PALOMA-2

• Mediana SLP: 24.8 vs 14.5 m (HR 0.58, p < 0.000001)• Datos inmaduros SG• Tasa Respuestas Objetivas - 42% vs 35% ( p = 0.031)• Tasa Beneficio Clínico - 85% vs 70% (p < 0.0001)• AEs: Neutropenia (80% vs 6%)

Fatiga (37% vs 27%) Nausea (35% vs 26%) Artralgias (33% both) Alopecia (33% vs 16%)

Finn et al. ASCO 2016

MECANISMOS DE RESISTECIA: INHIBIDORES CICLINAS

Placebo (3 wks on/ 1wk off)

+ Fulvestrant†

(500 mg IM q4w)

Palbociclib (125 mg QD;

3 wks on/1 wk off)+

Fulvestrant†

(500 mg IM q4w)

†administered on Days 1 and 15 of Cycle 1.

● Visceral metastases

● Sensitivity to prior hormonal therapy

● Pre-/peri- vs Post-menopausal

Turner et al. New Engl J Med. 2015

2:1 Randomization

N=521

Stratification:

• Post-menopausal patients must have progressed on prior aromatase inhibitor therapy.

n=347

n=174

• HR+, HER2– ABC

• Pre-/peri-* or post-menopausal

• Progressed on prior endocrine therapy:

– On or within 12 mo adjuvant

– On therapy for ABC

• ≤1 prior chemotherapy regimen for advanced cancer

*All received goserelin.

PALOMA-3: Study Design

RESULTADOS PALOMA-3: Fulvestrant +/- palbociclib

Turner et al. New Engl J Med. 2015

Differences between CDK4/6 inhibitors

CDK 4/6 Inhibitor

Neutropenia (%)

Fatigue(%)

Nausea (%)

Diarrhea(%)

QTcprolongation

(%)

G3/4 All G3/4 All G3/4 All G3/4 All G3/4 All

Palbociclib 54 73 2 24 2 16 4 21 NR NR

Abemaciclib 19 40 2 43 4 57 6 68 NR NR

Ribociclib 29 46 3 29 2 46 3 22 0 8%

• Abemaciclib has CNS penetration

• Abemaciclib had higher monotherapy response rate

• Abemaciclib is continuous daily dosing, others are 3wks on/1 wk off

OTROS ESTUDIOS

• BELLE-3: Compara Fulvestrant vs Buparlisib+Fulvestrant tras progresión a un inhibidor de mTOR

• Alpelisib+Fulvestrant en pacientes resistentes a Everolimus

• Fase II: Ganitumab (anti IGF-R1) con Exemestanoo Fulvestrant frente a placebo

• FERGI: Fase 2 pan PI3K-inhibidor pictilisib + Fulvestrant vs Fulvestrant

• Fase 1b/2: Ribociclib+Alpelisib+Letrozol

MUCHAS GRACIAS