“Sarcoma Uterino: Patología. Estadificación. Tratamiento de la

enfermedad localizada”

“Sarcoma Uterino: Adyuvancia. Enfermedad Metastásica y

Recurrente” Gisela German

Especialista en oncología clínica

Sarcomas uterinos

• Los sarcomas uterinos comprenden menos del 1% de los cánceres ginecológicos y del 2 a 5% de todos los cánceres uterinos. 1

• 10 % de los tumores uterinos tienen un componente mesenquimal. 2

• Sarcomas del estroma endometrial

• Leiomiosarcoma

• Sarcomas no específicos

• Carcinosarcoma o tumor mulleriano mixto (carcinoma seroso con sarcoma del estroma endometrial )

• Adenosarcoma (comp epitelial benigno con sarcoma)

1 Forney JP, Buschbaum HJ: Classifying, staging, and treating uterine sarcomas. Contemp Ob Gyn 18(3):47, 50, 55-56, 61-62, 64, 69, 1981. 2 De vita

World Health Organization Classification of Mesenchymal Tumors of the Uterine Corpus Mesenchymal Tumors Endometrial stromal and related tumours Endometrial stromal sarcoma, low grade Endometrial stromal nodule Undifferentiated endometrial sarcoma Smooth muscle tumours Leiomyosarcoma Epithelioid variant Myxoid variant Smooth muscle tumour of uncertain malignant potential Leiomyoma, not otherwise specified Histological variants Mitotically active variant Cellular variant Haemorrhagic cellular variant Epithelioid variant Myxoid

Tumors of the uterine corpus. In: Tavassoli FA, Devilee P, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyons, France: IARC Press; 2003:217–258, with permission. .

Atypical variant Lipoleiomyoma variant Growth pattern variants Diffuse leiomyomatosis Dissecting leiomyoma Intravenous leiomyomatosis Metastasizing leiomyoma

World Health Organization Classification of Mesenchymal Tumors of the Uterine Corpus Miscellaneous mesenchymal tumours Mixed endometrial stromal and smooth muscle tumour Perivascular epithelioid cell tumour Adenomatoid tumour Other malignant mesenchymal tumours Other benign mesenchymal tumours Mixed Epithelial and Mesenchymal Tumours Carcinosarcoma (malignant mullerian mixed tumour; metaplastic carcinoma) Adenosarcoma Carcinofibroma Adenofibroma Adenomyoma Atypical polypoid variant Source: Tumors of the uterine corpus. In: Tavassoli FA, Devilee P, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyons, France: IARC Press; 2003:217–258

Leiomiosarcomas • Constituyen 20% a 50% de los sarcomas uterinos

• En pre menopáusicas

• No se asocian a radioterapia pélvica previa

• Se asocian a terapia hormonal combinada por 5 años que aumenta un 60 % el riesgo

• Frecuentemente se diagnostican en histerectomia por presunto leiomioma

• Histológicamente tienen mayor atipia, pleomorfismo, y celularidad.

• El grado de atipia, necrosis coagulativa y mas de 10 mitosis por campo se usan para diferenciar de leiomioma.

• 10 % tiene mts pulmonares al diagnóstico

• Sobrevida estadio I 50 %, estadio II 25%

Tumores mixtos mesenquimales-epiteliales

• Representan 30% 50% de los sarcomas uterinos.

• Componente mixto estroma sarcomatoide y epitelial maligno

• El epitelial mas frecuente es adenocarcinoma; aunque el escamoso también puede estar presente

• El componente mesenquimal puede ser fibrosarcoma, rhabdomiosarcoma, o y endometrial

• Carcinosarcoma (Mülleriano mixto) es el mas frecuente.

• Adenosarcoma componente epitelial benigno

Carcinosarcoma

• Factores de riesgo: tmx. Radioterapia

• Se presenta en mayores de 50 años

• El componente sarcomatoso se considera metaplasico por des diferenciación del epitelial

• Mts ganglionares en 10-15 % de los estadios tempranos. Factor pronóstico

• Tumor de mal pronostico

• La sobrevida a 5 años en gral es del 30 % y en E I 50 %

Sarcomas del estroma endometrial

• 15% a 20% de los sarcomas uterinos.

• En pacientes de 40 a 50 años

• Histologia: células del estroma endometrial con atipia y pleomorfismo.

• Sarcomas de alto grado son los que tienen mas de 10 mitosis por campo de gran aumento. Son de mal pronostico.

• Sarcomas de bajo grado son los que tienen menos de 10 mitosis, se extienden en los linfáticos y vasos del utero.

• Tiene un historia natural prolongada y pueden recurrir varios años después. Expresan receptores hormonales y son CD 10 positivas

• Sobrevida a 5 años en estadio I 84% y a 10 años 77%, en estadio II 62% y 40%,

• Sobrevida luego de la recurrencia puede ser larga, la media 133 meses

Presentación clínica

• Inicialmente crecen en el fondo del utero.

• Comprometen cavidad endometrial producen sangrado

• Puede crecee como pólipo hacia vagina. Carcinosarcoma

• Masa pélvica. Leiomiosarcoma

• Adenopatias retroperitoneales o intraabdominales. Carcinosarcoma

• Metstasis via hematógena. Mts pulmonares mas frec. Higado, hueso y cerebro

Cirugia

• HISTERECTOMIA

• Sin linfadenectomia en leiomiosarcoma y sarcomas del estroma endometrial (mt ganglionares ocultas en menos del 3 % )

• En leiomiosarcomas la ooforectomia provee escasos beneficios, se puede conservar en pre menopáusicas

• Carcinosarcoma 20 % de mts ganglionares ocultas, por lo que se debe realizar linfadenectomia

• En carcinosarcomas las mts ováricas están en 20 % estándar la salpingooforectomia bilateral.

• En sarcomas del estroma con salpingooforectomia bilateral, ya que los estrógenos estimulan su proliferación

Radioterapia • Fase III EORTC 55874. N 224 pacientes.

• Sarcomas uterinos I y II se randomizaron a obs vs RT post op pelviana

• Reducción de la tasa de recaída local en el grupo de RT 18.8 vs 35.9 %

• Reducción de la tasa de recaída a distancia 33 vs 45 % no significativa

• Sin diferencias en SLP ni SG

• En el subgrupo de carcinosarcoma (91) la recaída pelviana fue 18 % vs 4 % con radioterapia

• En el subgrupo de leiomiosarcoma (103) no hubo beneficios en recaídas ni sobrevida.

Reed NS, Mangioni C, Malmstrom H, et al. Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas stages I and II: an European Organisation for Research and Treatment of Cancer

Gynaecological Cancer Group Study (protocol 55874). Eur J Cancer 2008;44:808–818. [PMID: 18378136]

Radioterapia

• Los demás datos son retrospectivos

• Datos del SEER indican:

beneficio de RT adyuvante en estadios II, III, IV A y no en estadio I

• En sarcomas del estroma endometrial RT 93 vs 97 % p 0.05

Quimioterapia adyuvante. Carcinosarcoma

• Beneficio de quimioterapia basada en platino 1

• Ensayo fase III GOG.Sutton et al. N 65 pacientes

• Carcinosarcomas uterinos estadio I y II con resección completa

• Realizaron cisplatino e ifosfamida adyuvante

• Sobrevida a 2 y 5 años 82% y 62%.

1. Gonzalez Bosquet J, Terstriep SA, Cliby WA, et al. The impact of multi-modal therapy on survival for uterine carcinosarcomas. Gynecol Oncol 2010;116:419–423. [PMID: 19896181]

Quimioterapia adyuvante. Carcinosarcoma

• GOG 150. N 206. Ensayo fase III randomizo pacientes estadio I–IV carcinosarcoma (44% I o II) con resección maxima a radioterapia abdominal total vs 3 ciclos cisplatino e ifosfamide como adyuvancia

• Encontro tendencia a la mejoria en el grupo de quimioterapia

• Tasas de recurrencia y estimada de muerte 21% y 29% menor que en el grupo de radioterapia.

• Tasa de recaida vaginal fue 3.8 vs 9.9 en favor de radioterapia

Wolfson AH, Brady MF, Rocereto T, et al. A gynecologic oncology group randomized phase III trial of whole abdominal irradiation (WAI) vs. cisplatin-ifosfamide and mesna (CIM) as post-surgical therapy in stage I-IV carcinosarcoma (CS) of the

uterus. Gynecol Oncol 2007;107:177–185. [PMID: 17822748]

Quimioterapia adyuvante. Leiomiosarcoma

• Hay poca evidencia de quimioterapia adyuvante

• French Sarcoma Group. Ensayo randomizado.

• N 88 Sarcomas uterinos localizados. 53 leiomiosarcoma

• Doxorubicina, ifosfamida y cisplatino seguido de RT vs RT.

• La sobrevida libre de enf a 3 años 55% en Qt/RT vs 41% con RT (p = 0.048).

• La sobrevida global a 3 años fue 81% versus 69% (p = 0.41)

Pautier P, Floquet A, Gladieff L, et al. A randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with doxorubicin, ifosfamide, and cisplatin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in patients with localized uterine sarcomas (SARCGYN

study). A study of the French Sarcoma Group. Ann Oncol 2013;24:1099–1104. [PMID: 23139262

Quimioterapia adyuvante. Leiomiosarcoma

• SaRC 005. No randomizado. 47 pacientes leiomisarcoma uterino de alto riesgo

• 4 ciclos de gemcitabina/docetaxel seguido de 4 ciclos de doxorubicina

• Sobrevida libre de progresion 57% a 3 años, que se comparo favorablemente con controles historicos sin adyuvancia.

• Hay un ensayo en curso randomizado con el mismo esquema

Hensley ML, Wathen JK, Maki RG, et al. Adjuvant therapy for high-grade, uterus-limited leiomyosarcoma: results of a phase 2 trial (SARC 005). Cancer 2013;119:1555–1561. [PMID: 23335221]

Quimioterapia sistémica. Carcinosarcoma

Drogas con actividad probada

• Ifosfamida

• Paclitaxel

• Cisplatino

• Resultados inconsistentes con doxorubicina

• Los regimenes combinados tiene mejores tasas de respuesta pero la sobrevida es igual, y en general menor al año

Quimioterapia sistémica. Leiomiosarcoma

Agentes con actividad probada

• Gemcitabina

• Ifosfamida

• Doxorubicina

• Dacarbazina

• Temozolomida

Combinaciones en primera linea

• Gemcitabina-docetaxel

Leiomiosarcoma. Tratamiento sistemico

• Antiangiogénicos han producido escasa respuesta pero si estabilización de la enfermedad

• Pazopanib. Fase II. 41 pacientes SLP 44 % a las 12 semanas en 2 o 3 er linea solo una respuesta parcial

• PALLETE. Fase III randomizado vs palcebo. Sarcomas. SLP 4.6 vs .5 meses

• Ensayo del GOG. Finalizo, sin datos aun. Gemcitabina-docetaxel con o sin bevacizumab

Leiomiosacomas. Segundas lineas

• Un porcentaje presenta receptores hormonales, se consideran de mejor pronostico

• Fase II 27 pac con dos lineas previas. RH positivos. Letrozol. SLP 50 % a las 12 semanas

Sarcomas del estroma endometrial de bajo grado

• En gral se diagnostican localizados 65 a 85 % confinados al utero

• 10-45 % tienen ganglios positivos y es de mal pronostico

• 1/3 de los pacientes estadio I tiene recurrencias 10 a 20 años después

• No hay datos sobre HT adyuvante, dado su beneficio en avanzado, se recomienda en estadio III o de alto riesgo

• Resección quirúrgica de las mts limitadas en pulmón

• En recaídos los inhibidores de aromatasas y progesterona producen respuestas prolongadas

Sarcomas del estroma endometrial de alto grado

• Menos frecuentes y en postmenopausicas

• Son agresivos y de mal pronostico, 50 % se presenta en estadio IV

Agentes activos:

• Gemcitabine/docetaxel

• Doxorubicina e ifosfamida

Tanner EJ, Garg K, Leitao MM Jr, et al. High grade undifferentiated uterine sarcoma: surgery, treatment, and survival outcomes. Gynecol Oncol 2012;127:27–31. [PMID: 22750260]