HIPOGLUCEMIANTES ORALES

DROGASHIPOGLUCEMIANTES

TRATAMIENTO

DIETA EJERCICIO EDUCACIÓNAUTO

CONTROL

Los hipoglucemiantes orales son un conjunto heterogéneo de drogas que se caracterizan por producir una disminución de los niveles de glucemia luego de su administración por vía oral, cumpliendo con este propósito a través de mecanismos pancreáticos y/o extra pancreáticos.

DEFINICIÒN

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES

Retardan la absorción de Retardan la absorción de los carbohidratoslos carbohidratos

AcarbosaAcarbosaMiglitolMiglitol

Reduce HiperglucemiaReduce Hiperglucemia

Estimulan la secreción Estimulan la secreción defectuosa de insulinadefectuosa de insulina

SulfonilureasSulfonilureas

Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina

GlitazonasGlitazonasMetforminaMetformina

RepaglinidaRepaglinida

NateglinidaNateglinida

Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa

hepáticahepática

MetforminaMetformina

GlitazonasGlitazonas

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

Los hipoglucemiantes orales abarcan cuatro familias de drogas bien definidas:SulfonilureasBiguanidasInhibidores de las a - glucosidasasTiazolidinedionas

CARACTERÌSTICAS FARMACOLÒGICAS

A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

• Sulfonilureas

• Meglitinidas

B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA

• Biguanidas

• Glitazonas

C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA

• Inhibidores alfa-glucosidasa

ANTIDIABETICOS ORALES

LAS SULFONILUREAS

son medicamentos pertenecientes a la clase de antidiabéticos orales indicados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, Actúan aumentando la liberación de insulina de las células beta del páncreas.

LAS GENERACIONES DE LAS GENERACIONES DE SULFONILUREASSULFONILUREAS

GENERACIÓNPRINCIPIO

ACTIVO

PRIMERA GENERACIÓN

Clorpropamida

Acetohexamida

Tolazamida

Tolbutamida

SEGUNDA GENERACIÓN

Glibenclamida (Gliburida)

Glipizida

Gliclazida

ÚLTIMAGENERACIÓN*

Glimepirida

SULFONILUREAS

Esta familia de drogas puede ser subdividida de acuerdo a su vida media  en tres grupos.

CLASIFICACIÓN DE LAS SULFONILUREAS

De Duración Corta§ Glibenclamida (droga prototipo) § Tolbutamida § Glipizida § Gliquidona § Gliciclamida De Duración intermedia§ Glicazida (droga prototipo) § Acetohexamida § Glibormurida De duración prolongada§ Cloropropamida

Las diferentes sulfonilureas tienen farmacocinéticas propias, la elección del medicamento depende en lo propenso que este el paciente en desarrollar un hipoglucemia. Las sulfonilureas de acción extendida tienden a inducir hipoglucemia, mas sin embargo son capaces de alcanzar un buen control de la glicemia cuando el paciente tolera el medicamento.

Debido a la variabilidad en la vida media, algunas sulfoniluereas deben tomarse dos veces al día, como la tolbutamina, o tres veces al día como la glimepirida en vez de una sola vez al día. Los agentes de acción lenta pueden ser tomadas 30 minutos antes de la comida, con el fin de asegurar máxima eficacia para el momento en que la comida conlleve a incrementos en los niveles de glucosa sanguínea.

MECANISMO DE ACCIÒN

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

SULFONILUREAS Reduce la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas.

Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón.

Pueden provocar hipoglucemias severas.

Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASCARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDE LAS SULFONILUREASDE LAS SULFONILUREAS

GlimepiridaGlimepirida

3030

RENAL 60%RENAL 60%

BILIAR 40%BILIAR 40%22

Dosis media Dosis media equivalente equivalente

(mg)(mg)

Dosis diaria Dosis diaria máxima (mg)máxima (mg)

Vida media Vida media (h)(h)

Duración de Duración de la acciónla acción

Vía de Vía de eliminacióneliminación

RENAL 50%RENAL 50%

BILIAR 50% BILIAR 50%

RENAL 70%RENAL 70%

BILIAR 30%BILIAR 30%

RENAL 20% RENAL 20%

BILIAR 80%BILIAR 80%

MedicamentoMedicamento

RenalRenal

RENAL 70%RENAL 70%

BILIAR 30%BILIAR 30%

ClorpropamidaClorpropamida

GlibenclamidaGlibenclamida

Gliclazida Gliclazida

GlicazidaGlicazida

GlipizidaGlipizida

250250

55

8080

55

120120

88

500500

2020

320320

4040

2020

99

3636

1010

6-126-12

2-42-4

2424

24 24

6060

18-2418-24

16-2416-24

16-2416-24

Ciertos fármacos pueden interaccionar con las sulfonilureas de diversas maneras, las cuales se resumen en el cuadro

Fármaco Mecanismos

Diuréticos tiazídicos, de alta eficacia y diazóxido

Inhiben la liberación de Insulina

Glucocorticoides Actividad hiperglucemiante intrínseca

Rifampicina Inducción enzimática

Fenobarbital Inducción enzimática

b- Adrenérgicos Aumento de glucogenolisis y gluconeogénesis

Sulfonamidas Desplazamiento del transportador (albúmina)

Hidantoínas Inhiben la liberación de insulina

La principal indicación de la sulfonilureas la constituyen los pacientes diabéticos no insulino-dependiente (DMNID) que no respondan al tratamiento dietético. Las contraindicaciones son diabetes insulino-dependiente, acidosis y/o coma diabético, infecciones graves, cirugía mayor, adelgazamiento, diabetes secundaria a pancreatectomía, embarazo, lactancia, insuficiencia renal, insuficiencia hepática.

BIGUANIDAS

Dentro de esta familia de fármacos, se encuentra los agentes fenformina, buformina (ambas retiradas del mercado farmacéutico por sus graves efectos adversos) y metformina. El mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la gluconeogénesis hepática y el incremento de la glucólisis anaeróbica, con la consiguiente elevación de alanina, glicerol y ácido láctico . Otro mecanismo implicado es la disminución de la absorción intestinal de glucosa.

LA METFORMINALa metformina se administra por vía oral, se absorbe en el intestino delgado. Su V ½ es de 1.3 - 4.5 horas. La droga no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios por la orina. Dentro de los efectos adversos los más frecuentes son de tipo gastrointestinal, estos incluyen diarreas, nauseas, vómitos, anorexia y sabor metálico. El efecto adverso de mayor riesgo es la acidosis láctica, que alcanza una mortalidad de hasta el 50 %.

BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA

• Mecanismo de acción

• Disminuye la producción de glucosa hepática

• Dependiente de • Presencia de insulina

• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%

• Dosis • 1 a 3 grs/día

• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea

• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)

• Contra-indicaciones • Falla renal, hepática, hipoxia

BIGUANIDAS

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

METFORMINA 850 3000

MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS

• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)

• Disminuye la gluconeogénesis hepática

• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos

• No afecta la secreción pancreática

• No causa hipoglucemia

• Mejora el perfil lipídico

• Disminuye el apetito y el peso corporal

Las principales interacciones farmacológicas se presentan con la cimetidina y con el alcohol. En el primer caso se produce una competencia con la excreción renal, por lo que aumenta la concentración de metformina y debe ajustarse la dosis. En el segundo caso se potencia el efecto hiperlactacidémico por lo cual debe evitarse la administración conjunta.

Su principal indicación la constituyen los pacientes con DMNID y obesidad, que no responden a la dieta ni al ejercicio físico. Se las puede utilizar sola o combinada con sulfonilureas o insulina. Las contraindicaciones son similares a las de las sulfonilureas, pero se agregan enfermedad cardiovascular grave, ulcera G-D, deficiencia de Vit.B 12, hierro y ácido fólico.

INHIBIDORES DE LA A- GLUCOSIDASA

Dentro de este grupo se encuentran el miglitol y la acarbosa. El mecanismo de acción fundamental es la inhibición reversible y competitiva de las a - glucosidasas en el borde en cepillo de la mucosa intestinal, produciendo el retraso en la absorción de los hidratos de carbono complejos, con la consiguiente reducción del pico máximo de glucemia postprandial. Su utilización es más eficaz cuando se realiza conjuntamente a una dieta rica en fibras y reducido en glucosa y sacarosa.

Los efectos adversos más frecuentes incluyen malabsorción, flatulencia, meteorismo (21-32%), cuando se administra como monodroga no se presenta hipoglucemia.

INHIBIDORES - GLUCOSIDASA

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

ACARBOSA 150 600

MIGLITOL 150 300

Constituyen contraindicaciones para su utilización las enfermedades intestinales crónicas, el embarazo, lactancia, cirrosis hepática, insuficiencia renal con niveles de creatinina superiores a 2 mg/dl.5 Su principal indicación la constituyen pacientes con DMNID con valores de glucemia basales entre 140-180 mg/dl y glucemias postprandiales elevadas (entre 180-250 mg/dl), o aquellos casos en que exista contraindicación para el uso de sulfonilureas o metformina.

TIAZOLIDINEDIONAS

Dentro de este grupo se encuentran la troglitazona, la pioglitazona y la ciglitazona, la primera fue retirada del mercado por sus efectos hepatotóxicos.

El mecanismo de acción de estos fármacos se lleva a cabo mediante la unión al subtipo g del receptor nuclear de proliferación activado por peroxisomas (PPARg ), produciendo de esta manera un aumento en la transcripción de genes de las enzimas que normalmente son inducidas por la insulina, esta acción se lleva acabo fundamentalmente en el tejido muscular y graso, todo esto se traduce en un aumento de la utilización periférica de glucosa.Otro mecanismo descripto es la inhibición de la gluconeogénesis hepática.

La vía de administración es oral, circulan unidas a proteínas principalmente (99 %) albúmina plasmática y se metabolizan por conjugación en sulfoconjugados, ácido glucurónico y quinonas. Se excreta fundamentalmente por vía biliar, por lo cual no se altera con la insuficiencia renal.

Se asocia la troglitazona con daño hepatocelular leve en un 2%, otros efectos adversos son las molestias gastrointestinales, reducción ligera de los niveles de hemoglobina, cardiomegalia sin hipertrofia del ventrículo izquierdo. Su principal indicación son los pacientes con DMNID con predominio de resistencia a la insulina, especialmente cuando existe intolerancia o contraindicación para el uso de metformina.

USOS TERAPEUTICOS DE LOS HIPOGLUCEMIANTES

El advenimiento de los hipoglucemiantes orales para el tratamiento de la DMNID de tipo 2 incrementó el arsenal disponible para combatir esta enfermedad, desafortunadamente la principal causa del fracaso primario (10 % de los pacientes) en el tratamiento es la inadecuada selección de los pacientes .

Los pacientes con DMNID de tipo 2 que no responden al tratamiento dietético y/o físico, deben recibir un plan terapéutico con hipoglucemiantes orales. Se debe diferenciar si el paciente es obeso y/o posee gran resistencia a la insulina, de ser así se investigará la presencia de contraindicaciones para el uso de biguanidas, instaurándose un tratamiento con metformina si no las posee; en el caso que portase contraindicaciones, es recomendable una terapéutica con derivados de la glitazona o inhibidores de la a - glucosidasa.

En el caso de que responda a este tratamiento primario, se controlará al paciente en forma periódica, de lo contrario se instaurará una asociación con sulfonilureas y eventualmente con insulina.

Si el paciente no es obeso, o no posee gran resistencia a la insulina, se investigará la presencia de contraindicaciones para el tratamiento con sulfonilureas, si no las posee, se instaurará un plan de tratamiento con una sulfonilurea que se adecué al perfil bioquímico de cada paciente, teniendo en cuenta a la gliquidona para el tratamiento en personas con insusficiencia renal (I.R.).

En el caso que el paciente portase contraindicaciones para el tratamiento con sulfonilureas, se evaluará el uso de insulina y/o otras familias de hipoglucemiantes orales. Si el paciente responda al tratamiento primario con sulfonilureas, se lo vigilará en forma periódica, de lo contrario se analizará la combinación con otros hipoglucemiantes orales, y si esto fracasa se tratará con insulina.