hiper i y ii (2)
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HIPERSENSIBILIDAD TIPO l y llInmunologíaTRANSCRIPT
Hipersensibilidades I y II
1902 Charles Richet
y Richard Porter
• Se embarcaron en el Yate del Príncipe de Mónaco para estudiar las toxinas de los animales marinos en los mamíferos
1902 Charles Richet
y Richard Porter
• Intentaron proteger perros inoculándoles dosis bajas de toxinas.
• La re exposición a la toxina en dosis inocuas a estos animales generaba sofocación y shock de estos
Acuñan el término de Ana-philaxis enfatizando un Termino que señalara lo contrario a Profilaxis
Emil Von Behring
Trabajando con Toxina Diftérica encontró que los animales de experimentación podían sufrir respuestas inmunes aumentadas e incluso mortales después de una segunda dosis aunque esta fuera muy pequeña ( que en animales no expuestos previamente a la toxina no causarían daño)
A este fenómeno lo denomina hipersensibilidad
LOS MECANISMOS INMUNÓGICOS QUE
SON RESPONSABLES DE LA
PROTECCIÓN ESPECÍFICA (INMUNIDAD)
SON LOS MISMOS QUE SON CAUSA DE
LESIÓN TISULAR (HIPERSENSIBILIDAD)
Gell y Coombs (1963 )
• Tipo I anafiláctica.• Tipo II citotóxica.• Tipo III inmunocomplejos.• Tipo IV mediada por células
ANAFILÁCTICOMEDIADO POR IgE
Hipersensibilidad tipo I
Modelo clásico
PRUEBAS CUTÁNEAS POSITIVAS
NIVELES ELEVADOS DE IgE
ALERGIA Y GENÉTICA
ATOPIA
PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA PARA
RESPONDER CON LA PRODUCCION DE IgE AL
ESTÍMULO POR ANTÍGENOS (ALERGENOS)
AMBIENTALES DE BAJA INMUNOGENICIDAD
14q
TCR
2q
IL-1
IL-1-RA
6q
MHC-CLASE
IITNF-a
5q
IL-3
IL-4IL-5
IL-9
IL-13
GM-CSF
11q
FceRI-b
12q
IFN-gNOS
MC-GF
5q
b 2 adrenérgico-R
Certain allergies and autoimmunity can be mapped to specific gene loci.
Hipersensibilidad tipo I TH1 TH2
Th1 Th2
IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13
INF-g, IL-1,IL-2,TNF
Diferenciación de la Cel. T CD4+
• Las CD4+ T son activadas por células presentadoras de antígeno (APCs) en presencia de coestimulación por CD28 o/y por el coestimulador celular T(ICOS)
• Lo que la hace entrar en un estado en el cual los receptores de citocinas y las citocinas se coexpresan a bajos niveles
Diferenciación de la cel. T CD4+ virgen a una T cooperadora
• De tal suerte que las citocinas presentes en el medio ambiente determinaran el linaje y los perfiles de expresión de citocinas que cada estirpe celular presentara.
• Una estimulación del ( Signal Transducers and Activation of Transcription ) STAT4 potencializa la producción de interferón-g, el cual por medio del STAT1, aumenta la actividad del factor de transcripción T-bet.
• T-bet, en respuesta aumenta la expresión de del receptor para IFN- g el receptor de IL-12R 2 ,e inhibe la expresión del receptor de IL-4 manteniendo linaje TH1.
• Por otro lado la IL-4, por medio de STAT6, aumenta la expresión de la proteína 3 fijadora de GATA (GATA3). La cual potencializa la producción de IL-4 e inhibe la expresión de IFN g y determina la diferenciación TH2
Diferenciación de la cel. T CD4+ virgen a una T cooperadora
• En el desarrollo de la célula T CD4+ T se ha incorpora do el reciente conocimiento de la IL -23.
• En un a tercera posibilidad la IL-23 generaría otro mecanismo transcripcional que aumenta la diferenciación de las células TCD4+ hacia células efectoras productoras de IL-17 e IL-17F, expresando altos niveles del receptor para IL-23. TNF-a, TNF; IFN g
• En 2006 se encontró que la combinación de IL-6 y TGF-b eran cruciales para la diferenciación de las células productoras de IL-17 .
• Ivanov y col. Describen un factor de transcripción (ROR-gt) para su diferenciación
Nahive CD4+
CD4+ Th2
CD4+ Th1
CD4+ Th17
Patógenos IntracelularesEnfermedades autoinmunes
InfecciónPatógenaEnfermedadesAutoinmunes
Infecciones ParasitariasAlergia
INF-g
IL-4
TGF-b
IL-23 IL-17
IL-4
IL-12
PROPIEDADES DE LOS SUBTIPOS TH1
Marcadores celularesCD4
LinfocinasInterferón g +++Interleucina - 2 +++TNF - b +++TNF - a ++GM - CSF ++
Interleucina - 3 ++ Interleucina - 4 - Interleucina - 5 - Interleucina - 6 -
Activación de macrófagos ++++
Activación de linfocitos T ++
Activación de linfocitos B -
PROPIEDADES DE LOS SUBTIPOS TH2
Marcadores celulares CD4Linfocinas
Interferón g -Interleucina - 2 -TNF - b -TNF - a +GM - CSF +
Interleucina - 3 ++ Interleucina - 4 +++ Interleucina - 5 +++ Interleucina - 6 +++
Activación de macrófagos +
Activación de linfocitos T -
Activación de linfocitos B ++++
Migración a tejido
B
ALERGENO
Th 2
IL-13 IL-4
BM
IgE
IgE
LINFOCITO B ESPECÍFICO
PARA UN EPÍTOPO DEL ALERGENO
ANTICUERPOSESPECÍFICOS
PARA EL EPÍTOPO DEL ALERGENO INDUCTORTh 1
IFN-g
INMUNOGLOBULINA E
PESO MOLECULAR 190 kDa
CADENAS PESADAS EPSILON (e)
CADENAS LIGERAS KAPPA (k) - LAMBDA (l)
CONCENTRACIÓN 50 - 300 ng/mL
VIDA MEDIA (PLASMA) 3 días
TERMOESTABILIDAD TERMOLÁBIL (56°C, 30 min)
RECEPTORES:
ALTA AFINIDAD (FceRI): CC,DC
BAJA AFINIDAD (FceRII): B, Mo, Eo, NK, Lg, DC, Pq
VIDA MEDIA (FIJA) 3 semanas
Célula cebada
ALTA AFINIDAD (FceRI): CC,DC
Un FceRI interactúa con ambos dominios CH3 de la inmunoglobulina con dos dominios de tipo Ig de la cadena a
Los mastocitos y basófilos expresan hasta 90 000 copias Células de Langerhans monocitos y plaquetas lo expresan peroen concentraciones menores
El FceRII (CD 23) de menor afinidad que el anterior , tiene una región de paso por membrana seguida de un dominio extracelular de lectina tipo C y carece de relación estructural con el anterior .
Dos Isoformas :
CD23 a Linfocitos B activados
CD 23 inducido en diversos
tipos celulares por IL-4
Su estimulación activa Células B Macrófagos alveolares y eosinófilos
Los pacientes atópicos tienen niveles mas elevados de este receptor en sus linfocitos y macrófagos así como de la fracción soluble que los sanos .
• BAJA AFINIDAD (FceRII): B,• Mo, Eo, NK, Lg, DC, Pq
Estimulación inespecífica
• Péptidos• Qumiocinas • C3a de complemento • C5a que se une a un receptor especifico • Proteína inflamatoria del macrófago 1 a
(MIP1 a)• Compuestos polibasicos como el 40/48
Estimulación inespecífica
• Neuropéptidos :
a) Substancia P
b) Somatostatina
c) Péptido intestinal vasoactivo
El eritema que aparece en el borde de las ronchas en la urticaria se debe en Parte al SNC ya que es mucho menor en laas zonas no inervadas
El enlace cruzado del FceRI resulta en una agregación del mismo, y en una activación de la proteín-cinasa (PTK).
1) A continuación la PTK fosforila a la Fosfolipasa C que convierteel 4,5, bifosfato de fosfatidil-inositol (PIP2) en Diacilglicerol (DAG), trifosfatode inositol (IP3)
2) El DAG activa a la proteín-cinasa C (PKC) que con el Ca2+ es indispensable para el ensamblaje tubular y la fusión de los gránuloscon la membrana plasmática. El IP3 es un movilizador potente de las las reservas intracelulares de Ca2+
3) El enlace cruzado del FceRI también activa a la enzima que convierte la fosfatidil serina (PS) en fosfatidil etanol amina (PE). Por último la PE se metila para formar fosfatidil colina (PC) por acción de las metiltransferasas I y IIde los fosfolípidos (PMT I Y II), La acumulación de PC sobre la superficieexterior de la membrana plasmática aumenta la fluidez de esta y facilita la formación de canales de Ca+
La entrada resultante de Ca2+ activa la fosfolipasa A2 que promueve el desdoblamiento de la PC en liso fosfatidil colina (Lyso PC) y Acido Araquidonico 5) El acido arquidónico se convierte en mediadores potentes de la Inflamación como leucotrienos y prostaglandina D2
6) La MAPK activada también induce la secreción de citocinas por aumento en la transcripción de genes de citocinas
7) El enlace cruzado de FceRI activa también la adenilciclasa de la membranaLo que produce un aumento transitorio del cAMP , en 15 seg la disminución resultante ulterior es necesaria para que la desgranulación ocurra .
8) Se cree que las proteín cinasas dependientes de cAMP fosforilan las proteínas de los gránulos membranales y que de esta manera cambian la permeabilidad de estos al agua y al Ca2+ . El abultamiento subsecuente de los gránulos y la formación de complejos de proteína receptora de unión a la N-etilmaleimida (SNARE) facilitan la unión con la membrana plasmática y la liberación de mediadores
Degranulación
Activación de las vías relacionadas con mediadores lipídicos de la Inflamación.
Citocinas que favorecenAmbiente inflamatorio
Primarios : a) Histamina b) Heparina c ) proteasas c) FQE y FQN
Cinética de células y mediadores V
alo
res
Pro
med
io
0
20
40
60
80
100
120
0 0.25 0.5 1 6 24
Tiempo (horas))
Histamina
LeucotrienosProstaglandinas
TriptasaNeutrófilosEosinófilosBasófilosMacrófagosICAMECP
PROSTAGLANDINA D2
LEUCOTRIENOS LTC4, LTD4, LTE4
MINUTOS
PROTEASAS NEUTRAS TRIPTASA, QUIMASA
HISTAMINA
SEGUNDOS
SALIDA DE MEDIADORES
ESTÍMULOCC
TNF-a GM-CSF IL-
4 IL-5 IL-6
IL-10
IL-13
CCL3/MIP-1a CCL4/MIP1b CCL5/
RANTES CCL7/MCP-3
CCL11/Eotaxina-1
CCL24 /Eotaxina-2
CCL26/Eotaxina-3
HORAS
IL-5
IL-4
IL-13
MCP-3(CCL7))
EOTAXINA(CCL11)
RANTES(CCL5)
EOTAXINA-2(CCL24)
EOTAXINA-3(CCL26)IL-5
IL-13
IL-4
INFLAMACIÓNLTC4 PAF
FIBROSIS
TGF-b
EOSINOFILIA
LESIÓN TISULAR
PBP PCE POE
NDE
Metaloproteinasas
EPITELIOS
ENDOTELIOS
VCAM-1
VCAM-1 VCAM-1
VCAM-1
Th 2
VLA-4 VLA-4
VLA-4
CCR3CCR3
CCR3
Eosinófilos
CCR-3
Receptor de quimiocinas en:
a) Eosinófilos.
b) Basófilos .
c) Células dendríticas.
d) Linfocitos Th2.
e) Células epiteliales.
d) Célula cebada .
e) Tejidos embrionarios Hematopoyéticas.
CCR-3 Promiscuo para :
a) Eotaxinas
b) RANTES (CCL–5).
c) MCP–2 (CCL18).
d) MCP–3 (CCL7).
e) MCP–4 (CCL13).
Las eotaxinas sin embargo, activan específicamente CCR3 mientras que las otras quimocinas pueden activar otros receptores adicionales.
Eo
IFN-g
CD3+CD161+
NKT
IL-13
IL-4
II
CP IgE
IICD4
Th2CD4+
CPA
B
CC
CC
IL-5
IFN-g
CD3-CD16/56+
NK
IFN-g
CD3+CD8+
Tc1
IFN-g
CD3+CD4+
Th1
REACCIÓN ALÉRGICA E IFN-g
STAT6, signal transducer and activator of transcription 6.TARC, thymus and activation-regulated chemokine. MDC, monocyte-derived chemokine
Hipersensibilidad tipo II
También llamada citotóxica incluye la participación de cualquier clase de anticuerpo que promueva la destrucción celular.Con o sin la participación del complemento.Anticuerpos de reacción cruzada.
Se contemplan tres mecanismos
1.Daño mediado por complemento.
2.Citoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC)
3.Disfunción celular mediada por anticuerpos (neutralizantes-estimulantes)
Hipersensibildad II
HIPERSENSIBILIDAD II
• Interacción de Anticuerpos IgG o IgM.
• Antígenos endógenos o exógenos adsorbidos.
• Los antígenos se encuentran localizados en
paredes celulares o tisulares.
• Los antígenos son reconocidos por los
anticuerpos y estos por los receptores de
porlimorfonucleares y macrófagos.
• Células propias se convierten en células blanco
Mecanismos de daño
A través de Receptores de Fc en diversas poblaciones celulares
Acción fisiológica sobre estructuras
Activación de complemento
CITOTÓXICO
C3b
C3b
C3b
CITOTOXICIDAD POR COMPLEMENTO
FcR
FcR
FcR
CR
CR
C3b
C3bC3b
C3b
C3b
C3b
FcR
CR
FcR
CR
FcRCR
FcR
CR
FcR
CR
FcRFcR
OPSONIZACIÓN Y FAGOCITOSIS
ATAQUE CITOTÓXICO
FcR
FcR
CR
CR
FcR
CR
NKFasL
FasL
C3b
C3bC3b
C3bFas
CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE
ANTICUERPOS
TIPO II
IgG
ORIGEN DE LOS ANTICUERPOS
RESPUESTA ACTIVA ESPECÍFICARESPUESTA ACTIVA ESPECÍFICA
RESPUESTA ACTIVA CRUZADA
RESPUESTA ACTIVA CRUZADA
TRANSFERENCIA PASIVA NATURALTRANSFERENCIA PASIVA NATURAL
TRANSFERENCIA PASIVA ARTIFICIALTRANSFERENCIA PASIVA ARTIFICIAL
ORIGENORIGEN EJEMPLOEJEMPLO RESULTADORESULTADO
Anti-substancias de grupo sanguíneo
Anti-substancias de grupo sanguíneo
Anti-proteína M de Streptococcus pyogenesAnti-proteína M de Streptococcus pyogenes
Anti-substancia RhAnti-substancia Rh
Isohemaglutininas (Anti-A y anti-B)Isohemaglutininas (Anti-A y anti-B)
Anemia hemolítica autoinmune
Anemia hemolítica autoinmune
Fiebre reumáticaFiebre reumática
Eritroblastosis fetalEritroblastosis fetal
Reacción hemolítica postransfusionalReacción hemolítica postransfusional
IgG
CONSTITUTIVO
MEMBRANA CELULAR
ANTÍGENO DE SUPERFICIE
ADSORBIDO
RESPUESTA ACTIVA
TRANSFERENCIA PASIVA
Enfermedad Hemolítica del recién nacido
Hipersensibilidad tipo II
Tipo II inducido por agentes exógenos
Tipo II inducido por agentes exógenos
Anemias Autoinmunes
ANEMIA PERNICIOSA- Ab contra el factor intrínseco (pp de
las células parietales que facilita la captación de vitamina B12).
• ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA
- Ab contra eritrocitos.- Lisis mediada por complemento u
opsonización y fagocitosis.
Figure 11-2Anemia hemolítica autoinmune
Riñon
Un mismo tipo de tejido podrá sufrir lesiones Por diferentes tipos de daño inmunológico
Síndrome de Goodpasture
Se observan anticuerpos de tipo IgG en depósitos lineales en contra de la cadena a3 de la Colágena tipo IV en todo el organismo que se depositan en la membrana basal del tejido glomerular y pulmón produciendo manifestaciones clínicas de hemoptisis, anemia disnea y nefritis .
Los glomérulos son muy sensibles al deposito de anticuerpos y a la respuesta inflamatoria.
Autoanticuerpos
Síndrome de Goodpasture
Lupus Eritematoso Sistémico
Inmunofluoresencia
Depósitos lisos (lineales) de ab
a lo largo de la membrana basal
Depósitos granulares (gruesos) de complejos antígeno-anticuerpo.
Patrón de fluorescencia en hipersensibilidad de tipo II
Patrón de fluorescencia en hipersensibilidad de tipo II
Papel de la fagocitosis en la Hipersensibilidad II
Papel de la fagocitosis en la Hipersensibilidad II
C3b
Autoanticuerpo
Célula Blanco
Enzimas lisozomales
Phagocyte
Opsonización por medo de autoanticuerpos contra una célula blanco propia (en conjunción con complemento) con la resultante actividad inflamatoria y fagocitosis
Hipersensibilidad tipo II
Citoxicidad Directa
Anticuerpos contra receptores que tiene actividad fisiológica
RECEPTOR
LIGANDO
SEБL
SEБL
CAMBIO FISIOLOGICO
ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR
AUSENCIA DE SEБL
SIN CAMBIO FISIOLOGICO
CITONEUTRALIZANTECITONEUTRALIZANTE
TIPO II
CITOESTIMULANTECITOESTIMULANTETIPO IITIPO II
RECEPTOR
LIGANDO
SEБL
SEБL
CAMBIO FISIOLOGICO
ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR
EXCESO DE SEБL
CAMBIO PATOLOGICO
Enfermedad de Graves
GRAVES DISEASEBEFORE AND AFTER RX
Los autoanticuerpos (LATS) se fijan al receptor de la hormona estimulante del tiroides en la glándula
La glándula se estimula y crece produciendo un bocio funcional y mayor cantidad de hormona tiroidea impidiendo la retroalimentación negativa
Esto genera un cuadro de Hipertoroidismo con las manifestaciones clínicas de perdida de peso , temblor intolerancia al calor y finalmente debilidad muscular
Figure 11-5
Enfermedad de Graves
• Los autoanticuerpos también causan cambios inflamatorios en la grasa retro-ocular, generando una protrusión ocular significativa debido a una estimulación de los fibroblastos.
• El diagnostico se confirma determinando los niveles de hormona tiroidea y las inmunoglobulina estimulante del tiroides
Enfermedad de Graves
• Producción de Ab que se fijan al receptor de TSH e imitan su acción normal.
• Los ab NO están regulados y hay estimulación excesiva de la glándula tiroides.
• Ab: LATS (Ab estimulantes de la glándula tiroides).
04/13/2023
Bloqueadora/Neutralizante
Producción de Ab que se fijan a los AchR sobre las placas motoras de músculo.
Bloqueo de la fijación normal de Ach.
Degradación de Ach por acetilcolinesterasa
Debilitamiento progresivo de los músculos
esqueléticos.Miastenia gravisEl Ab anti-AchR activa a complemento, lo que lleva a destrucción de receptores de Ach con la subsiguiente disminución del número de ellos conforme la enfermedad progresa.
Los procesos infecciosos pueden generar anticuerpos de reacción cruzada por mimetismo molecular contra antígenos del huésped
La Proteína M del Estreptococo B hemolítico del grupo A se extiende desde la membrana celular hasta la cápsula como pares de proteína enredadas para
prevenir su fagocitos por los polimorfos y macrófagos
• Así la producción de anticuerpos contra esta proteína M es una parte importante para su protección
• Algunos anticuerpos anti-proteína M- pueden causar enfermedad en lugar de protección.
• Alguna proteínas M contienen un epítope que mimetiza la miosina y este mimetismo molecular resulta en anticuerpos que reaccionan contra el miocardio y especialmente las válvulas cardiacas
• Si la infección no es tarada adecuadamente generando una Fiebre reumática activa con enfermedad valvular crónica especialmente con daño a nivel mitral
Activación Policlonal:
El súper antígeno estimula múltiples clonas sin importar la especificidad
