INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE INGENIERÍA CAMPUS GUANAJUATO

Diseño de Plantas

“Producción de ácido ascórbico para su uso en colirios”

Ingeniería Farmacéutica

8FV1

Presentan:

López Alfaro Eduardo

Ortega Gómez Cecilia de Jesús

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Diciembre-2015

IntroducciónActualmente y ante las afectaciones fisiológicas provocadas por el cambio climático, los seres humanos desarrollan su capacidad para la invención de nuevas terapias fisiológicas que realicen un efecto terapéutico y rehabilitatorio. Dentro de estas nuevas tecnologías se encuentran las soluciones oftálmicas estériles (colirios), que son suspensiones utilizadas para incrementar el tiempo de contacto entre la cornea y un medicamento proporcionando una acción más eficaz. Se requieren suspensiones micronizadas para evitar irritación o rascado de la cornea. Este tipo de suspensión se formula dispersando el polvo micronizado de fármaco en un vehículo acuoso adecuado. El tamaño de partícula en suspensiones para la administración del fármaco ocular es importante, si se aumenta el tamaño de partícula del fármaco mejora la biodisponibilidad ocular, teniendo como máximo un de diámetro de partícula de 10 µm, ya que un valor superior da lugar a una sensación de cuerpo extraño en el ojo después de la aplicación ocular, provocando reflejos de lagrimeo.

Se pretende emplear ácido ascórbico como principio activo para efectuar un tratamiento rehabilitatorio ocular, estableciendo que químicamente el ácido L-ascórbico (L-AA), también conocido como vitamina C, es un compuesto orgánico de seis carbonos con agentes reductores. Ocurre naturalmente en algunas células animales o plantas, tiene funciones biológicas como antioxidantes y ser un cofactor enzimático. La síntesis de L-AA es aprovechada en la industria de alimentos, de bebidas e industrias farmacéuticas.

El L-AA es una estructura eno-diol en los carbonos 2 y 3. Es un compuesto muy inestable y se oxida fácilmente a ácido dehidroascórbico; puede presentarse en distintas formas:

Ácido L-ascórbico que es el de más clara actividad antiescorbútica. El aspecto es el de cristales blancos, con sabor ácido, propiedades fuertemente reductoras, sensible a la luz y a ciertos metales pesados, es soluble en agua.

Ácido dihidroascórbico, también con actividad antiescorbútica. Por reducción se transforma en ácido ascórbico. Se presenta en forma de cristales blancos, solubles en agua.

Ácido 2-ceto-Lgulónico. Es un precursor del ácido ascórbico. No tiene actividad antiescorbútica. Se presenta en forma de cristales blancos.

Se ha determinado que la cantidad necesaria de L-AA que debe tomar la especie humana es de 50-75 mg diarios. Según informes de Nutrición humana, las personas necesitan hasta 75 mg diarios para que el cuerpo permanezca saturado a plenitud con vitamina C. Sin embargo, las personas parecen mantenerse saludables con consumos tan bajos como 10 mg por día, estimando que el consumo por etapa de desarrollo humano esta de 25 mg para adultos, 30 mg para adolescentes, 35 mg en el embarazo y 45 mg durante la lactancia.

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Espacialmente el ojo está dividido en tres cámaras: anterior, posterior y vítrea. A su vez, el globo ocular está formado por tres túnicas. Una externa, llamada túnica fibrosa, la cual está constituida por una capa unicelular encargada del control de hidratación conjuntamente con el epitelio. La estructura ocular que concentra marcadamente el L-AA es la córnea.

Histológicamente la córnea está constituida por: 1) epitelio pavimentoso, plano, estratificado no ratinizado y no secretor, 2) membrana basal y membrana de Bowman constituidas por colágeno tipo IV, 3) estroma, formado por glucosaminoglicanos y una gran cantidad de fibras colágenas tipo I y III dispuestas en forma ortogonal, 4) membrana de Descemet cuya función es dar soporte y adhesión a las células del endotelio, 5) endotelio constituido por una capa encargada del control de hidratación conjuntamente con el epitelio.

El rol crucial de L-AA es la protección contra RUV infiriéndose a través de múltiples investigaciones que demuestran que la concentración de L-AA es mayor en el humor acuoso y cornea; 0.20 mg/mL y 1.33 mg/g respectivamente. La córnea absorbe RUV dependiendo de la longitud de onda. Absorbe el 100% de la RUV-C (200 a 280), en el rango de RUV, absorbe el 92% de longitudes bajas (280 a 300 nm) y el 45% de 300 a 320 nm y para RUV-A absorbe solo entre el 34%-37%.

Justificación del productoEn el mercado solo se ofertan productos para protección de los rayos rayos UV, que ofrecen un dispositivo que crean una barrera física entre el ojo humano y las radiaciones solares. Sin embargo estos pueden llegar a dificultar la visión, causar molestias debido al uso continuo y el difícil manejo de estos.

Por lo tanto se decidió producir un producto que promueva la protección ocular desde otra perspectiva se diseño una solución oftálmica estéril que contenga como principio activo L-AA. Los rayos UV provocan trastornos de la vista como cataratas, pterigion (crecimiento de la zona blanca del ojo que bloquea la visión), degeneración de la mácula lútea, etc.

Otras formas de protección de los rayos UV son el uso de anteojos de sol sin embargo estos presentan un aumento que pueden llegar a afectar nuestra vista, usar sombrero el cual protege las zonas más propensas a la sobreexposición al sol, pero este es muy incomodo y puede provocar mayor sudoración.

En México, según datos del Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), 48.5 millones de personas requieren de servicios optométricos, la discapacidad visual es la segunda más numerosa en el país, solamente superada por la motriz.

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En México, se estima que entre el 10 y 25 por ciento de la población mayor de 40 años vive con diabetes, esta enfermedad daña diversos órganos y una de sus consecuencias más comunes es la afectación ocular a través de la retinopatía diabética.

La Degeneración Macular Relacionada a la Edad (DMRE) vinculada con el envejecimiento, la sufren tres millones 371 mil personas en México, y en grados avanzados alrededor de 150 mil.

En la actualidad además de esta afecciones, el número de personas con enfermedades causadas por el uso excesivo de las nuevas tecnologías así como por la radiación solar ha ido en aumento.

El ácido ascórbico también tiene uso en la industria de alimentos, bebida y farmacéutica. El ácido L-ascórbico (L-AA) tiene actividad antiescorbútica.

Descripción de la empresaNombre de la empresa: MicroVitaTech

Figura 1. A) Logotipo empresarial. B) Producto terminado.

Nombre del producto: Vita-Eye

Visión: Consolidar a MicrovitaTech como empresa farmacéutica productora de colirios, penetrando en el mercado nacional farmacéutico, favoreciendo la cultura del cuidado del órgano ocular y la visión.

Misión: Servir a las necesidades nacionales del sector farmacéutico elaborando productos de calidad que influyan en el sector económico del país, trabajando constantemente para desarrollar y realizar lo que creemos es el enfoque de mayor amplitud y más visionario de nuestra industria.

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Valores:

Respeto

Solidaridad

Puntualidad

Responsabilidad

Compromiso

Trabajo en equipo

Honestidad

Servicio

Organigrama En la figura 2 se observa el organigrama de nuestra empresa

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Figura 2.Organigrama Vitatech

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Director GeneralGerente GeneralContratación NóminaContabilidadDepartamento VentasJefe de ProducciónJefe de turnosJefe de AlmacénControl de Calidad

CONTRATACIÓN DE PERSONAL

De acuerdo al organigrama que se observa en la figura 2 y a la asignación de turnos se necesitaran para laborar en la planta como se observa en la tabla 2 el número de empleados en la planta es de 174.

Tabla 1.Descripcion de horarios y número de puestos a cubrir

Puesto Horarios Turnos

# de puestos a cubrir por turno

Total de puestos a cubrir

Director General 09:00-17:00 1 1 1Gerente General 09:00-17:00 1 1 1Gerente Administrativo 09:00-17:00 1 1 1Departamento de Recursos Humanos 09:00-17:00 1 3 3

Departamento de Finanzas 09:00-17:00 1 4 4Deparatamento de Marketing 09:00-17:00 1 4 4

Gerente de Producción 07:00-15:00, 13:00-21:00 2 2 4

Jefe de Producción 07:00-15:00, 15:00-23:00, 23:00-07:00 3 1 3

Jefe de turno 07:00-15:00, 15:00-23:00, 23:00-07:00 3 1 3

Auxiliares de Producción 07:00-15:00, 15:00-23:00, 23:00-07:00 3 10 30

Ingenieros de Producción 07:00-15:00, 15:00-23:00, 23:00-07:00 3 5 15

Jefe de almacén 07:00-15:00, 13:00-21:00 2 2 4

Almacenista de materia prima e insumos

07:00-15:00, 15:00-23:00, 23:00-07:00 3 4 12

Almacenista de producto terminado

07:00-15:00, 15:00-23:00, 23:00-07:00 3 4 12

Jefe de control de calidad 07:00-15:00, 13:00-21:00 2 2 4

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analista de calidad materia prima

07:00-15:00, 13:00-21:00 2 3 6

analista de calidad de producto terminado

07:00-15:00, 15:00-23:00, 23:00-07:00 3 3 9

analista en de calidad en el área de producción

07:00-15:00, 15:00-23:00, 23:00-07:00 3 7 21

Jefe de mantenimiento industrial

07:00-15:00, 13:00-21:00 2 2 4

Departamento de Sistemas Auxiliares

07:00-15:00, 15:00-23:00, 23:00-07:00 3 2 6

Departamento de Mantenimiento de quipos del Proceso

07:00-15:00, 15:00-23:00, 23:00-07:00 3 2 6

Departamento de Innovación 09:00-17:00 1 4 4Limpieza área administrativa y mantenimiento áreas recreativas

07:00-18:00 1 6 6

Recepcionista 09:00-17:00 1 1 1

Guardias de seguridad 07:00-19:00 19:00-07:00 2 5 10

Total de empleados 174

Para realizar el cálculo de la huella ecológica por persona se utilizó una página en internet http://www.miliarium.com/formularios/HuellaEcologicaA.asp

En la figuras 3, 4, 5 se observan las preguntas del cuestionario realizadas para el cálculo de la huella ecológica.

En la figura 3 se muestran preguntas de gran importancia pues en nuestra planta se utilizara transporte exclusivo para los trabajadores para disminuir las emisiones de gas del transporte. Así mismo en la planta se reciclaran todos los residuos generados desde los desechos generados en la sección administrativa como en la zona de producción y almacenaje

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Figura 3.Cálculo de la Huella Ecológica parte I

La mayor parte de la energía empleada será proporcionada por la CFE al principio, ya que se piensa empezar con el uso de celdas solares para el abastecimiento de energía del área administrativa y en algunos procesos , esto también es para en la mayor posibilidad reducir la huella ecológica.

Además de algunos puntos para ahorrar energía eléctrica para PyMES:

Utilizar lámparas ahorradoras de luz o en algunos casos como bombillas por bombillas LED

Utilizar una climatización zonificada, así cada área puede fijar la temperatura necesaria

Energía solar térmica para agua caliente Pintar las paredes y techos de la empresa con tonos claros y luminosos Intentar varios contactos para los aparatos

Figura 4.Cálculo de la Huella Ecológica parte II

Figura 5.Cálculo de la Huella Ecológica parte III

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Figura 6.Resultados del cálculo de la huella ecológica

En la figura 6 se muestra el resultado obtenido que indica que se necesitarían dos planetas para producir todos los recursos empleados por nuestro personal en un año.

Esta es una cifra elevada ya que un estudio realizado por la Global Footprint Network indica que actualmente la huella ecológica de la población mundial en promedio es de 1.4 planetas.

Una medida importante en nuestra planta será implementar la mayor cantidad de áreas verdes en la planta, que también se les podrá dar uso para la recreación de los empleados. También se conseguirán la mayor cantidad de proveedores cercanos a nuestra planta que cumplan tanto con los estándares de calidad como con el compromiso con el medio ambiente.

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Estudio de mercadoEste producto se comercializara dentro de las áreas con mayor densidad de población como lo son la Ciudad de México, Guadalajara, Monterey, etc. Para todos aquellos que requieran productos para el cuidado de los ojos.

Este producto también presenta un beneficio, ya que el principio activo del colirio es ácido ascórbico, el cual puede ser vendido como materia prima en otras empresas ya mencionadas.

DemandaEn el ámbito internacional la demanda de ácido L-ascórbico en el mundo aumenta, la presente demanda por año en el mundo de vitamina C es de 70,000 toneladas por año. Para los productos oftálmicos la Secretaria de Economía estimo que para el 2012, los productos para el cuidado del ojo representaron ventas de 34 millones de dólares con un aumento del 3.7% del 2013-2017, siendo las empresas Merck and Co. Y Bayer las principales productoras de soluciones oftálmicas en el territorio mexicano.

Datos recopilados de la Secretaria de Economía en la sección de Tarifa de Ley de Impuestos Generales de Importación y Exportación al impuesto de arancel otorgado para la importación de ácido L-ascórbico es del 16% por Kg de ácido ascórbico y para su exportación es del 0% de impuesto, aplicando restricciones, tomando en cuenta que la exportación hecha corresponde a un producto ya procesado no elaborado en el país. Este impuesto disminuiría el costo del producto final, ya que el ácido L-ascórbico se produciría en México, disminuyendo así el costo de consumo del mismo para su empleo para el colirio, siendo un precio más accesible para la población, así como el precio de producción de L-AA se comparan los precios con empresas como Nutra Green Life empresa china que oferta ácido ascórbico con un 99% de pureza entre 1-100 dólares por kilogramo, Suntran Industrial Group Ltd. empresa que vende ácido ascórbico con 99% de pureza a 3.25-3.28 dólares por kilogramo, Zhejiang NHU Co. vende ácido ascórbico con 99.5% de pureza entre 3-6 dólares por kilogramo. .

La producción anual mundial de L-AA sintético es de aproximadamente 110,000 toneladas con un valor por kg de 10 dólares, siendo el 50% utilizado en las industrias farmacéuticas y parafarmacéuticas, un 25% en la industria agroalimentaria como conservante, un 15% en la fabricación de bebidas, y el resto para nutrición de animales. China posee sólo alrededor de cinco productores que contribuyen significativamente a las exportaciones de L-AA cuya capacidad promedio de estas es de 7000-10200 toneladas por año. El costo de inversión de estas empresas es no más de 80 millones de Yuan RMB (12,789,972.80 US Dollar); por lo tanto el costo por Kg de L-AA es de 1.2789 US Dollar. El consumo anual de ácido ascórbico para la solución oftálmica es 4,094.64 Kg, esta masa nos

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ayuda a estimar el valor total de inversión por parte de la empresa para la realización del colirio.

Este producto va dirigido a niños, jóvenes y adultos que quieran mejorar la calidad de su visión ocular y aquellas que quieran prevenir enfermedades ópticas.

Para determinar la concentración de L-ácido ascórbico en la solución se realizaron las siguientes consideraciones:

El epitelio corneal contiene la mayor concentración de vitamina C encontrada en el cuerpo humano, 110umol/100g de peso húmedo, este representa el 10% del tejido en el ojo, con esto podemos decir que el ojo humano contiene 0.75g de epitelio corneal en peso húmedo, se multiplica por la relación que 110umol/100g de peso húmedo se obtiene que en el epitelio corneal hay 0.825 umol.

El peso molecular del L-AA es de 176.2g/mol:

( 176.12gmol )(8.25 x 10−7moles)=1.45299 x10−4=0.145299mg

El gotero oficial para preparaciones líquidas tiene un diámetro exterior de 3 mm, con lo que 20 gotas de agua destilada pesan un gramo y un volumen de 1ml. Se emprearán 8.7 mg de L-AA por cada 10 ml de solución oftálmica estéril, estableciendo la dosis para un mes de aplicación (30 días) y con efecto terapéutico (periodo de tratamiento) de 2 meses.

Se obtendrá un promedio de 170 mg/L de L-AA a partir del sustrato compuesto por pectina, se trabajara con 3500L por biorreactor, se cuentan con 3 biorreacotes y se propuso un tiempo de limpieza, mantenimiento, etc. Por lo que tendremos un tentativo de 3 lotes por mes: tendremos 5,355g de ácido ascórbico.

La capacidad instalada de la empresa Microvitatech ® será de 7,386,206 millones de unidades/año de solución oftálmica estéril con L-AA.

La solución fisiológica estará compuesta por 0.9 g de cloruro de sodio por cada 100 ml de solución, siendo el único excipiente agua. Las especificaciones físico quuímicas requeridas para la elaboración del colirio serán conforme a las indicaciones por la USP y Farmacopea Europea (Ph. Eur.).

Cuando se ha obtenido el agua para inyectable, esta se mezclará con cloruro de sodio conforme a la formulación obteniéndose una solución transparente incolora, sin partículas visibles y estériles. El producto cumplirá con los requerimientos y métodos de análisis de “Inyectable de cloruro de sodio” dispuesto por la USP

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A quién va dirigido

El colirio con L-AA va dirigido a niños, jóvenes y adultos que quieran mejorar la calidad de su visión ocular, protegiendo este órgano (el ojo) de las radiaciones UV, así como una acción terapéutica.

Formulación del colirio

La solución oftálmica constará de ácido ascórbico (p.a) y solución fisiológica.

La concentración de p.a en la solución se realizó a partir de las siguientes consideraciones:

El epitelio corneal contiene la mayor concentración de vitamina C encontrada en el cuerpo humano, 110 µmol/100g de peso húmedo, o aproximadamente 300 veces la concentración de L-AA encontrado en el plasma. Las concentraciones de L-AA en el humor acuoso son cerca de 20-25 veces mayor en el humor acuoso que en el plasma.

El epitelio corneal representa cerca del 10% del tejido en el ojo, el cual tiene un peso aproximado de 7.5 g (Institute, 2013).

Con base en la información anterior se procede a realizar el cálculo de la dosis por persona diario:

En el ojo humano contiene 0.75 g de epitelio corneal en peso húmedo, multiplicando por la relación que 110 µmol/100g de peso húmedo se obtiene que en el epitelio corneal hay 0.825 µmol (Semba, 2007).

El peso molecular del L-AA es de 176.2g/mol:

( 176.12gmol )(8.25 x 10−7moles)=1.45299 x10−4=0.145299mg

Algunas preparaciones líquidas se prescriben en gotas, el gotero oficial tiene un diámetro exterior de 3mm, con lo que 20 gotas (gt) de agua destilada pesan un gramo y tienen un volumen de 1mL. Una gota equivale a 0.05 ml (Campos, 1993) con base en lo anterior se procede a realizar el cálculo de la dosis diaria.

Se emplearán 8.7 mg de L-AA por cada 10 mL de solución oftálmica estéril, estableciendo la dosis para un mes de aplicación (30 días) y con efecto terapéutico (periodo de tratamiento) de 2 meses.

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La solución fisiológica estará compuesta por 0.9 g de cloruro de sodio por cada 100 mL de solución, siendo el único excipiente agua.

La composición iónica:Sodio 154 mmol/L (154 meq/L)Cloruro 154 mmol/L (154 meq/L)Osmolaridad teórica: 308 mosm/L.pH: 4.5-7

Propiedades de la materia prima a emplear

Las especificaciones físico químicas requeridas para la elaboración del colirio serán conforme a las indicadas por la USP y Farmacopea Europea (Ph. Eur.) para el ácido ascórbico y agua grado inyectable siendo estas las siguientes.

Ácido Ascórbico grado inyectable

Descripción

El L-AA es un cristal o polvo, blanco o ligeramente amarillo, en la exposición a la luz oscurece gradualmente. En estado seco, es razonablemente estable en aire, pero en solución oxidada rápidamente. Se funde entre los 190 a 192°C. Es totalmente soluble en el agua, escasamente soluble en alcohol, insoluble en cloroformo, en éter y en benceno. Es un antioxidante.

Químicamente tiene un peso molecular de 176.1 g/mol con fórmula molecular C6H8O6 y estructura molecular como la presentada en la siguiente figura 2.

Figura 7.Disposición química de los átomos en la molécula de L-AA.

EspecificacionesEn la tabla 2 se muestran las especificaciones de nuestro producto final

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Tabla 2.Especificaciones del producto

Ensayo 99.0 a 100.5%Rotación molecular (10% en agua) +20.5° a +21.5°Cenizas sulfatadas Máx. 0.1%Metales pesados Máx. 10 mg/KgArsénico Máx. 3 mg/KgPlomo (FCC) Máx. 2 mg/KgCobre Máx. 5 mg/KgHierro Máx. 2 mg/KgImpurezas volátiles orgánicas (USP) Ajustarse (conforms)En solución acuosa Estable en pH 4-6Otras características Agente reductor, descompuesto en

presencia de agua. El proceso de oxidación es catalizado por la presencia de luz y iones metálicos.

Los métodos de análisis se pueden encontrar en la USP y Ph. Eur.

El producto cumplirá con los requerimientos de “Ácido Ascórbico” Ph. Eur. y “Ácido Ascórbico” USP como producto grado inyectable.

EstabilidadEl L-AA micro polvo es estable durante al menos 24 meses.

AlmacenajeEl producto debe ser almacenado y transportado en el envase herméticamente cerrado a temperatura máxima de 25°C, protegido de la luz y la humedad.

Suero Fisiológico

El agua destinada para la elaboración del colirio es de grado inyectable, debido a que se administrará a una vía parenteral, la cantidad de agua empleada será regulada a través de las leyes de la Secretaria del Medio Ambiente y Recursos Naturales, así como las normas establecidas por la Comisión Nacional del Agua, además del protocolo para la esterilización y eliminación de agentes químicos acorde a la metodología de “Agua para propósito farmacéutico” establecido por

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USP, de acuerdo a las regulaciones de la U.S. EnvironmentalProtection Agency NationalPrimaryDrinkingWaterRegulations, Unión Europea, Japón y la Organización Mundial de la Salud, en la figura 8 se muestra el árbol de decisión establecido por la USP para el tipo de agua a emplear de acuerdo a su uso.

Figura 8.Agua para propósito farmacéutico.

Una vez realizado el tratamiento de esterilización y eliminación de residuos con forme a los procesos de la USP, el agua se mezclará con cloruro de sodio conforme a la formulación obteniéndose una solución transparente e incolora, sin partículas visibles, estéril y apirógena; contendrá no menos del 95.0% y no más del 105.0% de la cantidad declarada de NaCl.

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El producto cumplirá con los requerimientos y métodos de análisis de “Inyecctable de Cloruro de Sodio” dispuestos por la USP.

Etiqueta del Colirio

Envase primario

Envase primario son los elementos del sistema contenedor-cierre que están en contacto con el fármaco o el medicamento, considerando lo anterior, la empresa José Mestre S. A. nos ofrece un frasco de acuerdo a las necesidades para nuestro colirio.

La presentación farmacéutica estará compuesta por un frasco gotero ocular de PET, siendo este un polímero lineal, con un alto grado de cristalinidad y termoplástico en su comportamiento.

Características: Buen comportamiento frente a esfuerzos permanentes. Alta resistencia al desgaste. Buena resistencia química. Buenas propiedades térmicas. Totalmente reciclable. Cumple los requisitos establecidos para los materiales polímeros usados en

la fabricación de envases destinados medicamentos parenterales. No se utilizan ni incorporan en el proceso de fabricación del producto

metales pesados como cadmio, cromo (hexavalente), plomo y mercurio. Cabezal gotero con orificio muy pequeño, con tapa roscada de protección. Color blanco para soluciones fotosensibles.

Propiedades FísicasDureza: 40 grados Peso específico: 1.30 g/cm3 Pegajosidad autoclave: nula

Propiedades químicasAnálisis del extracto con H2O en autoclave durante 30 minutos a 120°C, según Norma DIN 58367 TEIL.

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BFormulación:8.7 mg de vitamina C por cada 10 mL

Posología:2 gotas tres veces al día.

Mantener en un lugar fresco, libre de humedad.

Vitamina C10 mL

A

Figura 9.A) Frasco gotero ocular. B) Etiqueta del envase primario.

Envase secundario

Envase secundario, elementos que forman parte del empaque en el cual se comercializa el fármaco o el medicamento y no están en contacto directo con él.

En la siguiente figura se observa la etiqueta propuesta para la caja que contendrá el colirio. En esta se muestran las especificaciones de las Normas Mexicanas para el etiquetado como son No. de Lote, fecha de caducidad, concentración, formulación química, posología, estabilidad química, así como la cantidad neto de producto. Dimensiones: 3.5x3.5x8

Figura 10.Etiqueta del envase secundario (caja) del colirio.

Estabilidad y Almacenamiento del colirio

Estabilidad

El almacenamiento del colirio será conforme a las disposiciones de la NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos.

Debido a que Vita-Eye posee como p.a. ácido ascórbico, los estudios de estabilidad se llevarán a cabo en al menos tres lotes piloto del fármaco fabricados

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por la misma ruta de síntesis y aplicando el método de manufactura que simule el proceso que será usado en la manufactura de producción.

El sistema contenedor-cierre aplicará estudios en el mismo sistema contenedor-cierre.

Las condiciones de estudio de la estabilidad serán conforme a las marcadas en la Norma, cubriendo el almacenamiento, distribución y uso del fármaco; mostrados en la siguiente tabla.

Tabla 3.Condiciones del estudio.

Tipo de Estudio Condiciones de Almacenamiento

Periodo Mínimo Frecuencia de Análisis

Estabilidad acelerada

40°C ± 2°C/75% ± 5% HR

6 meses 0, 3 y 6 meses

Estabilidad a condición intermedia

30°C ± 2°C/65% ± 5% HR

6 meses 0, 3 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo.

25°C ± 2°C/60% ± 5% HRó30°C ± 2°C/65% ± 5% HR

12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

El estudio de estabilidad del colirio incluirá las pruebas para las características mencionadas a continuación, siendo esta una forma farmacéutica líquida; además si el medicamento no requiere de alguna de las pruebas indicadas, se deberá sustentar técnicamente su eliminación.Tabla 4.Estudio de estabilidad de medicamento líquido.

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1 Cuando aplique. 2 Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable. 3 Cuando sea de uso parenteral. 4 Sólo para medicamentos multidosis.

Almacenamiento

La vigilancia de la calidad del producto será conforme a las disposiciones presentadas por la Organización Mundial de la Salud.

Los daños que se presentan en los productos pueden ser de diferente índole. Los indicadores a usarse, detectando daños para Vita-Eye son:

*El recipiente está roto o rasgado.*Falta la etiqueta o está incompleta o ilegible.*El precinto del frasco está roto.*Se observan rajaduras en las ampollas, frascos o ampollas.*Se observa humedad o condensación en el paquete.*Faltan partes.*Se observan partes rotas o dobladas.*El envase está manchado.

Daños Físicos.

Para evitar posibles daños físicos ocasionados por el almacenamiento a granel, los productos no se apilarán a más de 2.5 m (8 pies) de altura, se recubrirán los bordes o las esquinas cortantes del depósito con cinta adhesiva.

Proceso ProducciónEn la siguiente figura se muestra el diagrama de flujo de las operaciones a seguir para la producción de los colirios de ácido ascórbico, desde la recepción de materia prima hasta su embalaje final.

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Figura 11.Diagrama de producción

BioconversiónSe empleará una cepa de A. NigerAgaaB (suprimido L-GalA gen deshidratasaagaaB) modificada genéticamente para redirigir la vía D-galUA a la síntesis de L-AA. La vía catabólica natural de D-galUA fue interrumpida y se introdujo la biosíntesis de L-AA a partir de D-galUA, encontrada en la pectina; se obtendrá un promedio de 170 mg/L de L-AA a partir del sustrato compuesto por pectina.

Figura 12.. Cepa de Aspergillus Niger

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Recepción de materia primaAlamacenamiento y analisis de materia primaProcesamiento materia primaFermentación en rector semillaFermentación en reactor produccionFiltración (eliminación biomasa)Precipitación de SalesEvaporaciónCromatografia de intercambio iónicoCristalización ácido ascórbicoCentrifugación(obtención de cristales de ác. ascorbico)Formulación de coliriosDosificación en vialesEtiquetadoEmbalaje

Sustrato

La pectina es obtenida por métodos de purificación a partir de carbohidratos, esto mediante procesos de separación líquida en algunas plantas, puede encontrarse fácilmente en frutos cítricos. La pectina está formada por varios carbohidratos que son:

Xilosa Ramnosa Arabinosa Galactosa

Los cuales se unen para formar estructuras de más de dos polisacáridos. Algunas de sus las características son:

Su peso molecular esta un intervalo muy grande de 2,500 a 1,000,000 gr/mol.

Su viscosidad varía dependiendo de la calidad del producto y del tipo de proceso para el cual se necesita, ya que a viscosidades altas se utiliza para producir mermeladas

Su solubilidad en agua se puede llevar a cabo fácilmente en agua caliente, para no formar cúmulos de pectina al agitar se agrega azúcar para una mezcla más homogénea.

La acidez que presenta es ácida, esto ya que a pH mayores a 4.5 empiezan a ser menos estables.

La estabilidad en solución, casi siempre se degradan, esta es estable a un pH de 4, sin embargo a pH bajos menores a 3.2, la degradación es más rápida, ya que se hidrolizan las uniones glicosídicas (Acevedo y Marcela, 2011).

Agua empleada en el proceso.

El agua se utilizara para la preparación del medio de cultivo de los biorreactores a emplear, cubriendo la producción por mes, es el solvente de pectina (fuente de carbono), reduciendo la viscosidad y optimizando la transferencia de masa, necesario para un mejor rendimiento de producción. Esta agua debe sé esterilizará previamente o será tratada para su uso, aumentando la calidad del producto terminado, siguiendo los estándares de las Normas Mexicanas de producción para soluciones estériles e inyectables.

Parte del agua se usara como base de nuestra forma farmacéutica, teniendo como principio activo (ácido ascórbico) en los colirios, el agua se hará pasar por el proceso de purificación.

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También en el proceso de separación por centrifugación en tambor rotatorio se empleará agua, esto para obtener un primer filtrado, eliminando la mayor cantidad de productos sólidos, como son células, miscelios, restos celulares. Además de presentarse en los servicios comunes como servicios auxiliares de limpieza, monitoreo, control y producción.

Para poder tener siempre un caudal constante de agua en los procesos se tendrán tanques de almacenamiento de agua.

Aireación de los biorreactores

Para este proyecto el aire no solo es necesario para que el microorganismo lleve a cabo su metabolismo y para transformar la materia prima en producto, ya que dentro de la célula se llevará a cabo para la biotransformación de pectina a ácido ascórbico en una reacción que requiere oxígeno.

Sin embargo la aireación no solo se usa como fuente de oxígeno, si no que se utilizara para llevar a cabo la agitación dentro del sistema, el cual se ingresara al sistema por medio de un compresor y por medio de tuberías alimentado a los fermentadores.

Para esto se necesita tener un control del suministro de aire no solo en el volumen a suministrar, también en el uso de filtros para evitar cualquier tipo de contaminación.

Durante el proceso se hace uso del aire durante la generación de biomasa en tanque semilla y Airlift. Se empleará Aire comprimido de clase 1 según la norma ISO 8573-1:2001:

Tabla 5.Pureza del aire comprimido respecto al contenido de partículas

23

Tabla 6.Pureza en el contenido de humedad y agua líquida para aire comprimido

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Tabla 7.Pureza de aceite total en el aire comprimido

Cultivo en caja Petri

Se generarán esporas de la cepa A. Nigermodificada en agar papa dextrosa hasta obtener una cantidad de 1x109 esporas. Las esporas se recolectarán a los 7 días de cultivo resuspendiéndolas en solución 0.1% Tween 80 estéril.

Cultivo en tanque semilla

Los micelios obtenidos serán introducidos en un tanque de 1.5m3 con medio YP conteniendo 10 g de levadura, 20 g de peptona y 30 g de gelatina; se cultivará durante 12 horas a las condiciones de 27°C, con agitación. Una vez terminado el tiempo de incubación se procede a obtener el inoculo para el birreactor (tanque de produccion) por medio de filtración al vació y lavado con agua destilada (Kuivanen y col., 2015).

Cultivo en tanque de Producción

El micelio de cepas A. nigermodificada se cultivará en un biorreactor tipo Airlift teniendo como concentraciones del medio de cultivo indicado en la tabla. El pH inicial del medio será de 3.6. La adición de sales inorgánicas se requiere para el crecimiento de hongos y alcanzar un alto rendimiento de L-AA. Temperatura de incubación 30°C con flujo de aire de 0.5 vvm. El pH de 5.5 será controlado con la adición de 1 mol/L de NaOH para mejorar el rendimiento de producción de L-AA.

Tabla 8.Composicion del meio de cultivo

Compuesto ConcentraciónPectina 20%

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Amoniaco 0.3%KH2P04 0.15%MgSO4 0.1%Agua desionizada c.b.p

Dimensionamiento

Tanque semilla

El biorreactor semilla Airlift tendrá un volumen total de 1.5 m3 con un volumen de operación del 70% (1.05 m3), será de circuito interno con un cilindro externo de diámetro 0.86 m y una altura de 2.58 m; un cilindro interno de diámetro de 0.516 m y altura de 1.54 m. Se considerará que el biorreactor semilla contiene un inóculo de 1.05 m3, volumen que será repartido a los tres biorreactores de producción en la misma proporción, cubriendo así el 10% de inóculo para cada biorreactor.

Calculo de potencia

En los reactores con agitación neumáticos, se puede determinar la potencia ya sea por expansión isotérmica del gas o por la energía cinética del gas insertado (Chisti, 1989). En este caso se determinara la potencia mediante el uso de expansión isotérmica del gas que se mueve a través del reactor mediante la fórmula:

PG

V L=ρLguG

De acuerdo don Chisti, 1989, lo valores que ajustan al modelo pueden ser los siguientes:

Sabiendo:

PG=potenciatiempo

V L=1.5m3

ρl=890Kg /m3

uG=0.3m /sPor lo cual la potencia necesaria para el difusor se determina de la siguiente manera:

PG=ρL guGV L

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PG=(890 Kgm3 )(9.81

ms2

)0.3m /s ¿(1.5m3)=3928.905W

Biorreactor de producción

Se emplearán tres biorreactores tipo Airlift de 5000 L, utilizando un volumen de operación del 70% (3500L), el rendimiento de producción de la cepa es de 170 mg/L, se obtendrá 595 g de L-AA por cada 3500 L. Por solución oftálmica se requieren 8.7 mg, se producirán 68,390 unidades por biorreactor (205172.4 unidades por lote), estableciendo un tiempo de fermentación de 48 h, así como estimando el tiempo de limpieza, esterilización y empaquetado. Se realizarán 3 lotes por mes, produciendo de esa forma 615,517 unidades mensuales (7,386,207 unidades/año).

El diseño de los biorreactores tipo Airlift, será de circuito interno, compuesto por un cilindro externo con 3.85 m de altura y 1.28 m de diámetro; un cilindro interno con 2.34 m de altura y 0.9 m de diámetro.

En este caso se determinara la potencia mediante el uso de expansión isotérmica del gas que se mueve a través del reactor mediante la fórmula:

PG

V L=ρLguG

De acuerdo don Chisti, 1989, lo valores que ajustan al modelo pueden ser los siguientes:

Sabiendo:

PG=potenciatiempo

V L=5m3

ρl=890Kg /m3

uG=0.3m /sPor lo cual la potencia necesaria para el difusor se determina de la siguiente manera:

PG=ρL guGV L

PG=(890 Kgm3 )(9.81

ms2

)0.3m /s ¿(5m3)=13096.35W

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Instrumentación del sistema de control para el biorreactor

Para cuando el volumen es mayor de 1000 L se utiliza una agitación por levantamiento por aire y debido a que se utilizan volúmenes grandes, el calor generado será mayor por lo que se debe aumentar la eficiencia de refrigeración, por ende no es conveniente para este volumen una camisa como intercambiador de calor será necesario un serpentín en contra flujo o con circulación adyacente en el interior del tanque.

Para el filtro del aire para el biorreactor se utilizara un filtro micro poro de diámetro de poro inferior a los 0.45 micrones (0.2 µm-0.1µm) que impide el paso de microorganismos contaminantes.

Para poder determinar la cantidad de Oxigeno necesario se necesitara el siguiente calculo:

RO2=Kla(C*-C) donde KLa es el coeficiente volumétrico de transferencia de oxígeno; C la concentración de O2 disuelto en el seno del líquido y C* la concentración de O2 disuelto en equilibrio con la presión parcial de oxígeno de la fase gaseosa. El KLa y por lo tanto el grado de transferencia de oxígeno desde el seno del líquido hasta las células o microorganismos en cultivo, este también depende del caudal de aire, volumen del líquido, régimen de agitación, área de transferencia y viscosidad del cultivo.

El sistema de aireación comprende las líneas de entrada y salida de aire, un sistema de aireación consta de cuatro partes mecánicas: fuente de aire; tubería y filtros de entrada; boquilla y difusor de aire; tubería y filtros de salida. Y tres controles de flujo de aire, de presión de aire y difusión de oxígeno disuelto.

El ph se medirá con un par de electrodos, uno de colomel y otro de vidrio sumergidos dentro del biorreactor y otro de vidrio, Se fabrica el electrodo de vidrio sellando un bulbo de vidrio delgado y sensible al pH al extremo de un tubo de vidrio de paredes gruesas se llena el bulbo resultante con una solución de ácido clorhídrico saturada con cloruro de plata. Se sumerge un alambre de plata en la solución, que se conecta a través de un cable externo a una terminal de un dispositivo para la medida del potencial, se observa el potenciómetro en la siguiente imagen:

28

Figura 13.Electrodos para determinar el pH

Para la presión, se mide mediante un manómetro bourdon se utilizara un manómetro de acero inoxidable de la empresa termokew modelo KEW M3 el cual cuenta con una conexión inferior de ¼ con caratula de 2”, el cual maneja un rango de 0 a 11oz/in2 se muestra un ejemplo en la siguiente imagen:

Figura 14.Manómetro de Bourdon

La tubería como ya se ha mencionado será de acero inoxidable, para esterilizarla se utilizara un calentamiento de la línea de aire y luego se enfriara. Se utilizara un domo cilíndrico de acero inoxidable finamente perforado, sin embargo se tiene que tener un manómetro para presión para la tubería de aire de entrada ya que la presión puede romper el filtro.

En la misma empresa del manómetro se comprara el termopar estos cuentan con un modelo de termopar con ojillo de acero inoxidable en diámetro interior de 3/16” o ¼” como se muestra en la siguiente figura:

Figura 15.Termopares

Para la instalación en los biorreactores se utilizará un ensamble completo de sensor tipo clamp sanitario de acero inoxidable, el cual nos proporciona un sistema limpio y sin contaminación se puede observar en la siguiente imagen:

29

Figura 16.Sensor tipo clamp

Esto será como inicio sin embargo de acuerdo a Rodríguez y colaboradores en 2003 diseñaron un biorreactorairlift y muestran que la instrumentación es:

Figura 17.Intrumentación del biorreactorAirlift

Con esto veremos que mas instrumentación puede añadirse al biorreactor.

Sistema de Aireación

Para esto se utilizara un compresor para cada uno de los biorreactores utilizados, después del compresor se encuentran filtros para limpiar las partículas extrañas y microorganismos, y por ende un sistema de tuberías para transportar todo el aire.

30

Para esto se calculó el flujo de aire para un fermentador de 0.1333maire3

seg, para esto

se utiliza un filtro profundo con una constante de 9.8. El número de filtros según la literatura para el flujo que nosotros usaremos será de 4 filtros de 1.2 metros de longitud, los cálculos para el flujo de aireación se encuentran en la parte cinco de la memoria de cálculo.

Filtración en Tambor Rotatorio al vacío

Se eliminara el micelio que consiste por medio de un filtro el cual será de tambor rotatorio la recuperación de L-ácido ascórbico y mediante una banda se transportara a bolsas de desecho el micelio para su posterior manejo.

Después del filtrar las células, estas se tendrán como células muertas y ya que presentan una gran cantidad de proteínas y vitaminas, estas células muertas pueden secarse y venderse posteriormente como suplemento alimenticio.

Tabla 9.Carcateristicas del Filtro rotatorio al vacío

Equipo: Filtro de Tambor Rotatorio al Vacío.Etapa delproceso en el que se involucra

Downstream Fabricante TEFSA

No. de equipos

3

Material De acero inoxidableA-316y de hierro fundido.

Dimensiones Ancho:850mmAlto: 1000mmLargo 1900mm

Características Flujo máximo: 10t/h Potenciaeléctricarequerida:0.5KW. Altura1m. Flujo de trabajo: 0.3-8toneladasporhora. Velocidad de rotación(r/min):0.066-0.662. Poco espacio requerido. Área filtrante: 0.25m2 Nº de celdas: 24. Diámetro del tambor: 3.140mm. Anchura de tambor: 5500 mm. Peso: 39 toneladas. Medio filtrante: Eficiencia:98%.

Imagen

31

Precipitación de sales En esta etapa del proceso se procederá a eliminar las sales utilizadas en el proceso de fermentación mediante el uso de cristalizadores

Tabla 10.Carcateristicas del sedimentador empleado para la precipitación de sales

Equipo: SedimentadorEtapa delproceso en el que se involucra

Downstream Fabricante JUNYU Industrial Group

No. de equipos

2

Material acero inoxidable 304 2b placa Dimensiones:Diámetro: 3.8m

Características acero inoxidable 304 2b placa

de boca arriba

temperatura de control de válvulas de solenoide

con respiradero de la válvula

el espesor del aislamiento: 80mm

con mecánica de presión ajustable de la válvula

Imagen

Evaporación Con el uso de esta operación unitaria se elimina una gran cantidad de agua para concentrar el ácido ascórbico presente en el líquido, y así facilitar el posterior proceso de la cromatografía en gel para la purificación de nuestro producto.

Tabla 11.Caracteristicas del evaporador.

Equipo: EvaporadorEtapa delproceso en el que se involucra

Downstream Fabricante HUIHE

No. de equipos

2

32

Material acero inoxidable 304 2b placa Dimensiones:L=1.9mW=1.11mH=2.3m

Características.Buen efecto para concentrarseUso amplio Alta evaporación Presión inferior

Imagen

Cromatografía de intercambio iónico

Es un proceso que ayuda a separar los componentes de una mezcla dependiendo de la carga eléctrica, en este se presentan dos fases:

Fase estacionaria: Esta es insoluble, presenta cargas electrostáticas fijas las cuales ayudan a detener iones contrarios que están en movimiento, los cuales pueden cambiarse por los iones presentes en la otra fase (fase móvil).

Fase móvil: Esta presenta un compuesto que funge como disolvente, para esto se utiliza un disolvente orgánico el cual debe ser fácilmente miscible por el agua que tiene especies iónicas (Álvarez, 2010).

Tabla 12.Caracteristicas del equipo de intercambio iónico

Equipo: Intercambio IónicoEtapa delProceso en el que se involucra

Downstream Fabricante PROSAG

No. de equipos

1

Material Tubería de pvc y conexiones pvc Dimensiones Diámetro interno: 8 cmAlto: 3 m

Costo Clave AmberpackCaracterísticas Imagen

33

Flujo de Lecho empacado con resina Trabaja en flujo ascendente y regeneración

descendente Requiere 8 a 15% de agua para su

regeneración

Cristalización

La solución casi pura de L-AA después del lecho con carbón activado se llevara a un cristalizador, para obtener un producto sólido que presente las propiedades requeridas.

Para este proceso se debe de tener en consideración la pureza de los cristales y la cantidad de estos mismos al finalizar. Esto ya que si no se tiene un control del tamaño de los cristales entonces se puede aglomerar el producto y ya que el producto final todavía pasara por transportes, secados y almacenamiento, se debe cuidar la uniformidad de los cristales.

Para que se pueda generar el proceso de cristalización se producirá una sobresaturación del ácido ascórbico provocada por un descenso en la presión o en su defecto por la temperatura, lo que provocará la nucleación y la formación de cristales.

Para la alimentación al proceso de cristalización se utilizara un flujo conocido como magma circulante, este es el más eficiente para nuestro proceso y el que se usa casi siempre en procesos industriales, este flujo debe su nombre a que la mezcla bifásica formada. En este caso ya que se debe de tener un control sobre los tamaños obtenidos durante todo el proceso se debe de retener cristales pequeños para que estos no formen aglomerados, para nuestro caso se necesitara un estándar para el tamaño de los cristales, esto se consigue teniendo varias mallas que vayan del No. 30 al No. 60.

El cristalizador a usar creara un vacío por medio de una bomba esto para que la mezcla sobresaturada, al entrar al sistema este a una temperatura mayor que la de ebullición para la presión de vacío, después se genera un enfriamiento lo que

34

provoca la formación de núcleos y provocando la formación de cristales de ácido ascórbico.Tabla 13.Caracteristicas del cristalizador

Equipo: Cristalizador CR4+

3823 l/hFuente de energía: electrica o gas naturalCircuite de aire: lazo abierto o cerrado

Altura total= 7139.9 mmAncho= 825.5mm

Centrifugación

Mediante una banda se envía de la cristalización a una centrifugación continua en específico la BMA modelo K330, el cual separara los cristales de ácido ascórbico de otras impurezas que van a estar completamente secas debido al proceso anterior, lo que facilita su remoción.

Este equipo tiene la propiedad de tener un tambor giratorio para la alimentación del licor y cristales, este tiene una cesta en la cual presenta una serie de mallas, las cuales serán selectivas para el líquido y retener los cristales, para esto el estándar de la malla es No.100, esto para atrapar los cristales.

El hecho de usar una centrifuga continua y no discontinua, es porque las primeras tienen una velocidad (rpm) que es constante, lo cual provoca que debamos tener menos control y mantenimiento del proceso. Además de que el coste de operación es menor.

Tabla 14.Caracteristicas de la centrifuga continua

Equipo: Centrifuga continuaEtapa del proceso en el quese involucra

Downstream Fabricant

BMANo. de equipos

1

Material Acero al carbón, SA-283 grado C.

DimensionesClave K 3300

Costo Imagen

35

Características Distribuidor de producto dispuesto en

el centro Transmisión por correa trapezoidal Sensor de tensión de bandas como

equipo estándar El sensor de vibración Tablero de control Medidor magnético de flujo de agua Canasta con dos etapas de purgado Velocidad máxima: 2000 rpm

FormulaciónPara la obtención el colirio se usará un tanque con agitador para que mezcle el ácido ascórbico con el agua grado inyectable, este se ubicará ya dentro del cuarto limpio

Tabla 15.Características del tanque agitado

Equipo: Tanque agitadoEtapa del proceso en el quese involucra

Downstream Fabricante Lianhe

No. de equipos

1

Material Acero al carbón, SA-283 grado C.

DimensionesL=1.8mW=1.1mH=2m

Características1, de alta velocidad Dispersor. Podría mezclar y dispersar viscoso, sólido y líquido etc diversos tipos de crudo  2, principal adopta sincronización stepless dispositivo que reducir balbuceo ocurrir en condiciones de baja temperatura y alta viscosidad condiciones menos burbuja de aire se formará3, los productos terminados pueden ser descargados por válvula de disco o adecuado para todos los productos de lavado de líquido.

36

 

Dosificaciónla cantidad de colirios será de poco más de 13 millones por ende se utilizara una máquina que puede producir cerca de doble de unidades al año, esta máquina llenadora SYX-E-OR/S, nos asegurara que no la producción de colirios necesarios por año, las especificaciones se observa en la hoja del equipo.

Tabla 16.Caracteristicas del equipo de dosificación del colirio

Equipo: DosificadorEtapa delProceso en el que se involucra

Downstream Fabricante Dara PharmaceuticalPackaging

No. de equipos

1

Material Acero inoxidable Dimensiones Alto: 1.6 mAncho 1m

Características Dosificación de 0.1-250ml Rendimiento de 3,600 Uph Sistema integrado de CIP y SIP Panel de mando electrónico Cerrado automático de tapones Diferentes unidades de flujo laminar para

asegurar extracción continua y eficaz de partículas y microorganismos

Imagen

EtiquetadoPara el proceso final se tendrá una maquina especial para etiquetar los colirios, el equipo elegido es específico para el tamaño manejado de botella para los colirios y la velocidad a la que trabaja, asegurara que esta parte del proceso no sufrirá retrasos aun si la producción se detiene por un tiempo determinado.

Tabla 17.Características del equipo de etiquetado

Equipo: Etiquetador

37

Etapa delProceso en el queseinvolucra

Downstream Fabricante SquarestarMachinery Co., Ltd.

No. de equipos

1

Material Acero inoxidable Dimensiones Largo: 2mAncho: 1mAlto: 1.5m

Costo $161,700.00 Clave EdlCaracterísticas

Altura de botella 20- 80mm Capacidad de 1 unidad por segundo Este ayuda a que si es una solución

sensible, la etiqueta la rodea completamente

Puede almacenar hasta 100 unidades a la vez

Imagen

Instrumentación

Rangos aceptables para los controladores en varios equipos utilizados.

El tanque de preparación del medio se controlara:

VARIABLE RANGO ACEPTABLE (Controlador)Nivel 65%-85% de volumen total

Temperatura 117°C-125°C

Biorreactor airlift

En el biorreactor se controlaran mas variables, como:

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VARIABLE RANGO ACEPTABLE (Controlador)Aire 0.120-0.140m3/segpH 5-6

Nivel de medio 65%-75%Temperatura 28°C-32°C

La cantidad máxima permitida de partículas para el aire comprimido para el biorreactor se seguirá de acuerdo a la siguiente tabla:

Tambor Rotatorio

En este se controlaran el nivel de la torta y la presión por la bomba de vacio con ayuda de un tubo de pitot y para el flujo un flujometro:

VARIABLE RANGO ACEPTABLEFlujo 950cm3-1050cm3

Presión 5.8bar-6.2barEspesor de la torta 3cm-5cm

Evaporador

En este equipo se controlara el nivel del fluido la temperatura y la presión en el tanque:

VARIABLE RANGO ACEPTABLETemperatura 85°C- 100°C

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Nivel 45-55%Presión Por definir

UBICACIÓNLa ubicación de la empresa será, en el parque industrial Cerritos, la ubicación de esta es en Santa Teresa, Silao, Guanajuato, México, C.P. 36700. Gracias a su ubicación, a 2 minutos de la carretera Panamericana, a 10 minutos de GTO Puerto Interior del Bajío. A menos de 3 horas de ciudades principales de México.

Figura 18.Ubicación de la empresa la flecha indica hacia donde sale el sol.

En la figura 18 se observa la ubicación de la empresa, esta no cuenta con empresas colindantes todavía, solo otros terrenos y ranchos, tiene acceso directo a la carretera Silao-Guanajuato.

Este terreno cuenta con los siguientes servicios:

• Agua potable.

• Línea de drenaje (conectada al colector sanitario de SAPAS).

• Electrificación de baja y media tensión.

• Instalaciones para telefonía.

• Alumbrado en vialidades y acceso a Internet.

• Acceso a Internet (Fibra Óptica).

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• Instalación Subterránea.

El lote del terreno en donde se establecerá la planta de producción del acido ascórbico es de 1920 m2 :

Tabla 18.Dimensiones del terreno

Norte 40.0 mSur 40.0 mEste 48 mOeste 48 m

Figura 19.Distribución de la empresa en el terreno seleccionado

Para realizar el trámite de uso de suelo se necesitan los documentos mostrados en la Figura 20:

Figura 20.Documentación para tramite de permiso de uso de suelo en Silao

Requisitos DOCUMENTO REQUERIDO

ORIGINAL COPIA OBSERVACIONES

41

1.-Copia de la identificación oficial del propietario

1 1

2.-Escritura o título de propiedad 1

3.-Recibo de pago de impuesto predial del año en curso

1

4.-Plano o croquis de ubicación del predio

1

5.-Copia de constancia de alineamiento y No. Oficial

1

6.-Contrato de arrendamiento según sea el caso

1

7.-Acta constitutiva 1 Si es el caso

8.-Poder acreditación jurídica del representante legal

1 Si es el caso

9.-Indicar si el uso de suelo solicitado es previo a la construcción o movimiento de tierras

OBSERVACIONES

*Si el predio es arrendado anexar copia del contrato de arrendamiento

*Si el predio es ejido anexar copia de Título Parcelario

*Costo industrial: $1087.123

*Costo comercial: $1236.4

Para poder tramitar el permiso de construcción se necesita la documentación señalada en la tabla 16:

Figura 21.Documentación requerida para el trámite de permiso de construcción

42

Requisitos DOCUMENTO REQUERIDO

ORIGINAL COPIA OBSERVACIONES

1.-Formato FS-DU/CIM/PC 1 0

2.-Copia de la identificación oficial del propietario

1

3.-Escritura o título de propiedad

1

4.-Constancia de alineamiento y No. Oficial del recibo de SAPAS

1

5.-Permiso de Uso de Suelo 1 Excepto el uso habitacional

6.-Copia del impuesto Predial 1 Actualizado

7.-Proyectro arquitectónico acotado y con superficies

3

8.Proyectro Estructural acotado y con superficies

3

9.-contrato de Prestación de Servicios de D.R.O.

1

10.-Lona con los datos del D.R.O.

1

11.-bitácora de obra 1

OBSERVACIONES

*Si la construcción es mayor de 150 metros cuadrados deberán ser firmados los planos por un Director Responsable de Obra (DRO) registrado en el Padrón del Municipio como D.R.O.

*Deberá tramitar Certificación de Uso de Suelo, en caso de que sea para usos diferentes a los habitacionales

* Si la construcción es casa habitación menor a los 150 metros cuadrados, podrá presentar un croquis de la construcción proyectada

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* Los planos deberán presentarse en tres tantos de cada uno

* Croquis (hasta 90 m2) o 2 juegos de planos arquitectónicos (más de 90 m2)

* Para ampliación de tiempo, presentar permisos anteriores con copia del impuesto predial

* En caso de ser nueva construcción presentar copia de escritura o recibo de Compra- Venta.

*Bodegas, talleres y naves industriales $1.40 por m2

LayoutEn el documento anexo titulado layout se muestra la distribución de los espacios de nuestra planta de producción

LEYES Y NORMATIVA APLICABLE AL PROCESO DE PRODUCCIÓNTomando como dosis diaria la sugerida por la OMS de 75 mg diarios para un adulto, con forme a esto realizar un suspensión que contenga un mes de tratamiento. Este será fabricado y sintetizado bajo las normas:

NOM-220-SSA1-2002, Instalación y operación de la Farmacovigilancia, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 15 de noviembre de 2004.

NOM-087-SEMARNAT-SSA1-2002, Protección ambiental-Salud ambiental-Residuos peligrosos biológico-infecciosos-Clasificación y especificaciones de manejo, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 17 de febrero de 2003.

Norma Oficial Mexicana NOM-087-ECOL-SSA1-2002, Protección ambiental – Salud ambiental – Residuos peligrosos biológico-infecciosos, Clasificación y especificaciones de manejo.

Norma Oficial Mexicana NOM-050-SCFI-2004, Información Comercial-Etiquetado General de Productos.

Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos.

NOM-059-SSA1-2006, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos (modifica a la NOM-059-SSA1-1993, publicada el 31 de julio de 1998).

NOM-052-SEMARNAT-2005, Que establece las características, el procedimiento de identificación, clasificación y los listados de los residuos peligrosos, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 23 de junio de 2006.

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Norma Mexicana NMX-R-019-SCFI-2011, Sistema Armonizado de Clasificación de Comunicación de Peligros de los Productos Químicos.

NOM-072-SSA1-2012, Etiquetado de medicamentos y de remedios herbolarios. La etiqueta contendrá que el producto es un Biofármaco, Concentración, Consideraciones de uso, Vía de administración y demás información de interés al cliente.

Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación para fármacos.

NOM-176-SSA1-1998, Requisitos sanitarios que deben cumplir los fabricantes, distribuidores y proveedores de fármacos utilizados en la elaboración de medicamentos de uso humano, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 17 de diciembre de 2001.

NOM-005-STPS-1998, Relativa a las condiciones de seguridad e higiene en los centros de trabajo para el manejo, transporte y almacenamiento de sustancias químicas peligrosas, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 2 de enero de 1999.

Norma Oficial Mexicana NOM-062-ZOO-1999, Especificaciones técnicas para la producción, cuidado y uso de animales de laboratorio.

Norma Oficial Mexicana NOM-056-ZOO-1995, Especificaciones técnicas para las pruebas diagnósticas que realicen los laboratorios de pruebas aprobadas en materia zoosanitaria.

Norma Oficial Mexicana NOM-127-SSA1-1994, Salud ambiental. Agua para uso y consumo humano. Límites permisibles de calidad y tratamientos a que debe someterse el agua para su potabilización.

Norma Oficial Mexicana NOM-249-SSA1-2010, Mezclas estériles; nutricionales y medicamentos e instalaciones para su preparación.

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CostosEstablecer los costos de producción en la empresa es de suma importancia, por lo que a continuación se mostraran los costos de los equipos empleados, medio de cultivo, formulación del colirio , servicios de agua y luz principalmente

Equipos

En la tabla se muestran los costos en dólares de los equipos principales del proceso de producción:

Tabla 19.Costos de los Equipos usados en la producción de los colirios

Materia prima

46

Equipo CostoTanque de almacenamiento 562713.15 USDCaldera de vapor 13,388 USDBiorreactor semilla 15,000 USDBiorreactor de producción 225,000 USDFiltro de tambor rotatorio al vacío

145,900 USD

Tanques de sedimentación 180,000 USDCentrífuga de discos 30,500 USDEvaporador 120,000 USDCristalizador 245,000 USDCromatografía en gel 64,570 USDCentrifuga continua 25,000 USDTanques de mezclado 20,000 USDLlenadora de frascos oftálmicos

150,000 USD

Equipo de etiquetado 808,50 USDCOSTO TOTAL 1203471.11

USDollar

Pectina

Para determinar el precio de la materia primero se sabe que por cada lote se utilizaran 3,231.7 kg de pectina como materia prima, se encontraron varios proveedores, sin embargo aunque se encontró pectina con precios bajos de incluso $8 USD se utilizará pectina orgánica de calidad alimenticia de $15 USD por kilogramo del proveedor Henan Boom Gelatin Co., Ltd., se utilizan 3,231.7 Kg por los tres biorreactores y el reactor semilla.

( $15USDKg pectina ) (3,231.7Kgpectina )=$48,475.5USD /lote

Se calculara para los lotes producidos en un mes:

$48,475.5USD∗2=$96,951USD /mes

Amoniaco

El tanque semilla y los de producción ocuparán un 0.3% de amoniaco, cerca de 60L de amoniaco para todo el proceso, por ende compra HaihangIndustry (Jinan) Co., Ltd. Esta ofrece un precio de $15 USD por kilogramo de este, al sacar el volumen con la densidad del hidróxido de amonio (681.97 Kg/m3):

ρ=masaVol

→Vol=masaρ

= 1Kg681.97kg/m3=1.466 x10

−3m3∗1000 L1m3

=1.4663L

Ahora dividiremos la cantidad a usar entre la cantidad por Kg,

60L1.4663L

=40.9193Kgde hidróxidodeamonio

47

Por lo tanto la cantidad será:

40.9193 Kg * $15 USD = $613.7898 USD*2= $1,227.579 USD

Sulfato de magnesioSe hará la cotización del sulfato de magnesio por 80L de que es 10% del necesario por 2 lotes por mes. Se encontró que la densidad del sulfato de magnesio 2660 Kg/m3, con esto obtenemos la cantidad en volumen de sulfato de magnesio:

ρ=masaVol

→Vol=masaρ

= 1Kg2660 kg/m3=3.7594 x10

−3m3∗1000 L1m3

=3.7594 L

80 L3.7594 L

=21.28Kgde Sulfatode Magnesio

El valor de este en la empresa Epson, se tiene un precio de $38, entonces el precio total será:

21.28Kg*38 = $808.64 USD x 2 lotes= $1,617.28 USD/mes.

Fosfato monopotásico

El valor del fosfato monopotásico en quiminet es de $15 USD por cada kilogramo, se utilizaran 30 L de este compuesto por cada lote entonces para un mes se pedirán 60 L. Se tiene que la densidad del fosfato monopotásico es 2,340 Kg/m3, de aquí se obtiene el volumen a ocupar será:

ρ=masaVol

→Vol=masaρ

= 1Kg2340 kg/m3=4.2735 x10

−3m3∗1000 L1m3 =4.2735 L

48

60 L4.2735 L

=14.04Kgde Fosfatomonopotásico /mes

14.04Kg∗15USD=$210.6USD

En la tabla 20 se muestra el costo total en materia prima para obtener la producción de colirios de un mes

Tabla 20.Costos de materia prima

Materia prima Costo/mesPectina $9651 USDAmoniaco $1,227.579 USDSulfato de magnesio $1,617.28 USFosfátomonopotásico $210.6 USDCOSTO TOTAL $100,006.459 USD

Agua Grado Inyectable Como se ha mencionado anteriormente se producirán 470369 unidades por año de colirios teniendo una producción mensual de 39200 unidades en promedio mensuales, para obtener esta cantidad de colirios se necesitan 392 litros de agua grado inyectable, el costo por litro de esta agua es de $35, gastando mensualmente $13720. Esta gua se compara a a empresa de Agua purificada Polaris ubicada en Toluca, Edo. De México.

COSTOS Y REQUERIMIENTOS PARA LA CONTRATACIÓN DEL SERVICIO DE AGUA

Los servicios públicos de agua potable se causarán y liquidarán conforme a lo establecido por el Sistema de Agua Potable y Alcantarillado de León (SAPAL). Mensualmente para cualquier nivel de consumo, se pagará una cuota básica de $210.80 pesos por ser un nivel industrial.

Incluyendo a los de consumo cero. A la cuota básica se agregará el importe que corresponde de acuerdo al nivel de consumo con base a los datos mostrados en la tabla 8.

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Tabla 21. Costos del agua consumida por lote de producción..

Empleo Cantidad (m3) CostoMedio de cultivo (Producción)

10.5 $254.37 pesos

Medio de cultivo (Tanque semilla)

1.05 $21.6495 pesos

COSTO TOTAL POR LOTE 11.05 $276.01 pesos*El costo total es en base al total de metros cúbicos de agua consumidos por lote.

Debido a que se realizarán dos lotes por mes encontramos que los requerimientos de agua son de 11.05 m3 con un costo promedio de $276.01 pesos, considerando que el cálculo es sobre el proceso sin los requerimientos de agua por parte de los servicios. Si el consumo es superior a los 199 m3 para un servicio industria el costo por metro cúbico será de $45.24 pesos más la cuota básica.

Tabla 22.Costos de contratación

Acción CostoDerechos de agua $4,755.14 pesosDerecho de drenaje $1,961.50 pesosContrato $199.82 pesosMedido ½” $725.56 pesosInstalación de cuadro $2,184.82 pesosDescarga $3,977.46 pesosRadiofrecuencia $2,243.46 pesosCOSTO TOTAL $16,047.76 pesos

COSTOS Y REQUERIMIENTOS PARA LA CONTRATACIÓN DEL SERVICIO DE ELECTRICIDADDe acuerdo a la Comisión Federal de Electricidad (CFE) se establecen las siguientes consideraciones en base a los costos señalados por la misma empresa en su página web.

Antes de contratar un servicio eléctrico es necesario contar con lo siguiente: Cables de energía eléctrica en la calle del domicilio. El poste más cercano a no más de 35 metros del lugar donde se instalará el

medidor. La instalación eléctrica interna del domicilio deberá estar terminada. En el exterior del domicilio se habrá colocado la instalación para recibir el cable

de acometida y la base o tablero para el medidor.

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Selecciona el diagrama de instalación, de acuerdo a tus necesidades, considerando el tipo de red eléctrica en la localidad.

Requerimientos básicos de infraestructura.

Base para transformador monofásico en área no urbanizada:Costo de materiales (sin cables): $124.9 pesos.Mano de obra (Civil/Eléct): $6,241.67 pesos.Costo total: $6,396.04 pesos

Costo de acometidas de alta tensión; Trifásico AcomSubterr 3F RDS ConectMult MT 33 KV Al (CFE CS-MT 104):Materiales y equipo de instalación permanente: $13,668 pesosMano de obra: $1,032 pesosTotal: $14,700 pesos

Alimentador 138 KV:Materiales de instalación permanente: $3,170,905.36 pesosMano de obra civil: $173,091.86 pesosDiseño del proyecto: $57,759.17 pesosSupervisión: $52,124.54Pruebas para puesta en operación: $74,398.72 pesosCosto total (por equipo): $4,025,247.91 pesos.

Tarifas en Alta tensión.Se debe acudir a las oficinas de la CFE para realizar una solicitud de factibilidad, esta solicitud servirá para analizar la posibilidad de suministrar el servicio con la red actual. Previamente se debe contar con la instalación de la subestación adecuada a las necesidades de la empresa, así como la construcción de las obras necesarias para recibir la acometida y para la instalación del equipo de medición. Tramitar el certificado que acredite que las instalaciones eléctricas cumplen con las Normas Oficiales Mexicanas, que expide una unidad de verificación acreditada ante la Secretaria de Energía.

Si quien va a contratar es una persona moral, debe contar con el Acta Constitutiva del negocio y la acreditación de quien tenga poder para firmar el contrato, previsto en el artículo tercero del acuerdo por el que se dan a conocer los trámites inscritos en el Registro Federal de Trámites Empresariales.

 

Contar con la instalación para la conexión de la red a la subestación de su propiedad, de acuerdo a las necesidades del servicio como se puede observar en la tabla 22.

51

Tabla 23. Costos del KW de acuerdo a la demanda de la planta.

Nivel subtransmisión; tarifa H-S para el mes de junio en zona central:Demanda Facturable ($/kW): 124.95Energía Punta ($/kW): 2.1037Energía intermedia ($/kW): 0.8051Energía Base ($/kW): 0.6846

Personal

En la tabla 23 se muestran los sueldos para cada puesto a cubrir en la empresa

Tabla 24.Suelos del personal de la empresa

Puesto Total de puestos a cubrir

Sueldo mensual

Total

Director General 1 22500 22500Gerente General 1 20150 20150Gerente Administrativo 1 19500 19500Departamento de Recursos Humanos

3 12000 36000

Departamento de Finanzas 5 12000 60000Deparatamento de Marketing 4 12000 48000Gerente de Producción 4 10000 40000

Jefe de Producción 3 9000 27000

Jefe de turno 3 8000 24000

Auxiliares de Producción 30 5000 150000

Ingenieros de Producción 15 8000 120000

Jefe de almacén 4 10000 40000

52

Almacenista de materia prima e insumos

12 5000 60000

Almacenista de producto terminado

12 5000 60000

Jefe de control de calidad 4 10000 40000

analista de calidad materia prima

6 9000 54000

analista de calidad de producto terminado

9 9000 81000

analista en de calidad en el área de producción

21 9000 189000

Jefe de mantenimiento industrial

4 10000 40000

Departamento de Sistemas Auxiliares

6 10000 60000

Departamento de Mantenimiento de equipos del Proceso

6 7000 42000

Departamento de Innovación 4 7000 28000Limpieza área administrativa y mantenimiento áreas recreativas

6 3600 21600

Guardias de seguridad 10 8000 80000

Total de empleados 174 total sueldos

1362750

Costo unitario para los coliriosSe sabe que la cantidad a producir de colirios es de 470369 unidades por año, se sabe para cubrir esta demanda serán necesarios producir dos lotes por mes del ácido ascórbico por lo que el costo unitario de producción para un frasco con colirio es calculado de la siguiente manera, deseando tener un margen de ganancia del 25%

53

Tabla 25.Costo unitario de los colirios

Costo medio de cultivo fermentación $1600000Agua inyectable $13720Agua $1250Electricidad $50336Personal $1362750Precio unitario de producción $77.25Precio unitario de venta $96.56

Instalación eléctricaPara el cálculo de la iluminación de la planta se utilizaron las siguientes tablas

Tabla 26.Cálculo altura luminarias

Tabla 27.Calculo el índice del local

Tabla 28.Factor de reflexión

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Tabla 29.Factor de utilización

Tabla 30.Factor de mantenimiento

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Para el cálculo del flujo luminoso total tenemos la formula mostrada en la figura 1:

Figura 22.Fórmula para el cálculo del flujo luminoso total

Para el cálculo del número de luminarias tenemos la formula mostrada en la figura 2

Figura 23.Fórmula para el cálculo de luminarias

Y para determinar el nuero de luminarias por ancho y largo del espacio a iluminar

Figura 24.Fórmula para el cálculo de luminarias por largo y ancho

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Tomando en cuenta los valores de iluminancia media mostrados a continuación:

Tabla 31.Valores de iluminancia media

Tabla 32.Valores de iluminancia media (continuación)

Para la iluminación se usaron dos tipos de lámparas diferentes que se muestran en la siguiente tabla

Tabla 33.Caracteristicas de las lámparas empleadas para la iluminación

SMARTLUX PRO T8 18W/840

SMARTLUX PRO T8 58W/865

Flujo luminoso 2700 lúmenes 5000 lúmenesPotencia Nominal 18 W 58 WTensión nominal 120 V 120VTono de luz 840 865

Los valores obtenidos de los cálculos para el número de luminarias se muestran en las tablas y para los diferentes espacios de la planta.

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También en las siguientes tablas se observa el voltaje bajo el que están conectados los diferentes circuitos,

Tabla 34.Cálculo de iluminación y balance de cargas para el área administrativa

Fase

Circuito

Ubicación en la planta

Descripción

Potencia(W)

Voltaje (V)

Pastilla de Protección (A)

1 1 Recibidor 9 lámparas 1962 120 206 conexiones

1 2 Sala de juntas 9 lámparas 2562 120 258 conexiones

1 3 Oficina dirección

9 lámparas 1962 120 206 conexiones

1 4 Comedor1 18 lámparas 3924 120 3512 conexiones

2 5 Cocina 1 4 lámparas 2700 120 256 conexiones

2 y 3 6 Cocina 2 6 conexiones

1800 220 10

2 7 Baños 5 lámparas 2490 120 208 conexiones

2 8 Laboratorio de investigación1

8 lámparas 2544 120 258 conexiones

1 y 3 9 Laboratorio de investigación2

8 conexiones

2400 220 15

3 10 Lockers 4 lámparas 2472 120 258 conexiones

3 11 Cambiadores 2 lámparas 1236 120 104 conexiones

3 12 Corredores 21 lámparas 378 120 53 13 Oficina 1 9 lámparas 2562 120 25

8 conexiones

58

2 14 Oficina 2 9 lámparas 2562 120 258 conexiones

2 15 Oficina 3 9 lámparas 2562 120 258 conexiones

2 16 Oficina 4 9 lámparas 2562 120 258 conexiones

3 17 Oficina 5 9 lámparas 2562 120 258 conexiones

1 18 Servicio medico 9 lámparas 2562 120 258 conexiones

3 19 Caseta 1 2 lámparas 1236 120 154 conexiones

1 y 3 20 Canchas 9 lámparas 900 220 101 y2 21 Estacionamient

o personal6 lámparas 600 220 5

2 y 3 22 Exterior empresa

15 lámparas 1500 220 10

1 y 3 23 Estacionamiento proveedores

8 lámparas 800 220 10

3 24 Luces pasillos de producción y cuartos de acceso

22 lámparas 396 120 5

Tabla 35.Calculo de iluminación y balance de cargas para el área de producción

Fase

Circuito

Ubicación en la planta

Descripción Potencia(W)

Voltaje (V)

Pastilla de Protección (A)

1 25 Laboratorio calidad

4 lámparas 1732 120 155 conexiones

1 y 2 26 Lab, calidad2Evaporador 2

11 conexiones

3300 220 15

1 27 Evaporador 4 lámparas 2032 120 206 conexiones

1 28 Cristalizador 6 lámparas 2148 120 20

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6 conexiones2 29 Biorreactor

semilla4 lámparas 2032 120 256 conexiones

2 y 3 30 B. semilla2Cistalizador2

12 conexiones

3600 220 20

2 31 Biorreactor producción 1

24 lámparas 1392 120 15

3 32 Biorreactor producción 2

18conexiones

5400 120 45

2 y 1 33 Biorreactor producción 3

18 conexiones

5400 220 20

3 34 Tanques almacenamiento

6 lámparas 2148 120 206 conexiones

3 35 Filtros rotatorios 8 lámparas 2264 120 206 conexiones

2 y 3 36 Tanques almacenamiento2Filtros rotatorios2

12 conexiones

3600 220 20

1 37 Cuarto servicios auxiliares

9 lámparas 3522 120 3010 conexiones

2 y 3 38 Cuarto servicios auxiliares 2 y

10 conexiones

3000 220 15

1 39 Cromatografía 4 lámparas 2032 120 256 conexiones

3 40 Cristalizador 6 lámparas 2148 120 356 conexiones

1 y 2 41 Cromatografía 2 cristalizador 2

12 conexiones

3600 220 20

2 42 Centrifugación 6 lámparas 2148 120 206 conexiones

1 43 Cuarto control 4 lámparas 2032 120 206 conexiones

3 y 2 44 Centrifugación 2Cuarto control2

12 conexiones

3600 220 20

1 45 Cuarto limpio 16 lámparas 3958 120 4010conexiones

3 46 Zona de cuarentena

8 lámparas 2264 120 206 conexiones

3y2 47 Cuarto limpio2 zona cuarentena2

12 conexiones

3600 220 20

3 48 Almacén materia 23 lámparas 4334 120 40

60

prima 10conexiones

2 49 Almacén producto terminado

21 lámparas 3318 120 307conexiones

3 y 1 50 almacenes 17conexiones

5100 220 25

1 51 Calderas 4 lámparas 2032 120 206 conexiones

3 52 Caseta 2 2 lámparas 1236 120 154 conexiones

Tabla 36.Balance de cagas para los equipos empleados en el proceso productivo

Fase Circuito descripción potencia Voltaje Pastilla de protección

1 y 2 51 reactor semilla

3928.905 220 20

1 y2 52 Fermentador1 13906.35 220 752 y 3 53 Fermentador2 13906.35 220 751 y 3 54 Fermentador3 13906.35 220 751 55 Filtro tambor

rotatorio1500 120 10

2 56 Filtro tambor rotatorio2

500 120 10

3 57 Filtro tambor rotatorio3

500 110 10

2 y 3 58 tanque sedimentador 1

11000 220 50

1 y 3 59 tanque sedimentador 2

11000 220 50

1 y 3 60 evaporador 3500 220 202 y 3 61 cromatografía

en gel1500 220 10

1 y 2 62 cristalizador 7000 220 353 63 Centrifuga

continua800 120 10

1 y 3 64 tanque agitador

12000 220 75

2 y 3 65 Dosificador 1500 220 10

61

1 y 3 66 Etiquetador 1500 220 103 67 caldera 5700 120 50

Infraestructura

Especificaciones de cuartos limpios

Cuarto limpio de producción de colirios

La mayoría de las plantas manufactureras farmacéuticas y médicas requieren de cuartos limpios que controlen la cantidad de partículas y de microbios para poder producir, ensamblar, y empacar sus productos. El colirio al ser un medicamento parenteral debe considerarse como un medicamento grado inyectable, a partir de esto debemos conocer las siguientes características.

Las áreas de cuarto limpio se pueden dividir en tres tipos:

1. Convencional, turbulentamente ventilados y caracterizados por la forma en que entra el aire por medio de difusores o filtros instalados en el cielo suspendido.

2. Flujo unidireccional, el aire suministrado pasa por un banco de filtros de alta eficiencia de una forma unidireccional a través del cuarto, diseñándose de las siguientes formas:

a. Un solo paso de aire. El aire filtrado entra al cuarto limpio, sale a través de “louvers” o rejillas no se recircula.

b. Recirculación de aire. El aire filtrado entra al cuarto, sale a través de paredes tipo ducto y se recircula a través de un plenum sellado con la ayuda de abanicos y filtros tipo HEPA.

c. Ducto-plenum. El aire filtrado entra al cuarto, sale a través de paredes tipo ducto y se recircula por medio de ductos directamente a los filtros HEPA.

d. Flujo Mixto. Este tipo de cuartos limpio es ventilado de una forma convencional con excepción de áreas donde el producto sea expuesto a contaminación; en este caso se utilizan cabinas con flujo unidireccional.

3. Micro ambiente. Se utilizan dentro de un cuarto limpio para garantizar la máxima protección contra la contaminación.

Existen cuatro factores importantes al momento de diseñar el cuarto limpio para la elaboración de los colirios, tomando en cuenta que el cuarto limpio diseñado será

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ISO 5 (Federal Standard 2009E) e ISO 2 Clase 100 por metro cúbico (0.1 micron) para llenado y operaciones asépticas y estériles, y manufactura de medicinas inyectables producidas de manera aséptica; siendo estos:

1. Se deben suministrar suficientes cambios de aire para evitar el asentamiento de partículas y diluir la contaminación de partículas en el cuarto a niveles aceptables. Siendo de flujo de aíre unidireccional, con velocidades de flujo-FPM de 50-90, y cambios de aire de 300 a 480 por hora y recirculación del mismo.

2. Los filtros deben ser de alta eficiencia y estos se instalan en el suministro de aire al cuarto limpio con el fin de que no entren pequeñas partículas al mismo. Los filtros empleados serán HEPA debido a que su eficiencia al remover partículas y su pérdida de presión en un cierto flujo de aire, remueve partículas pequeñas (aproximadamente iguales a 0.3 µm) de un aire con 99.9% de pureza (solo 3 de 10000 partículas, de 0.3 µm de tamaño pueden pasar a través del filtro), adecuadas a las necesidades del cuarto limpio Clase 100. Las especificaciones de este filtro son de 2 pies x 2 pies x 12 pulgadas, con un flujo de aire de 100 pies3/min a una presión máxima de 1 pulgada de agua, la velocidad obtenida es de 250 pie/min. La velocidad provocada por este filtro es importante porque determina la eficiencia de remoción de la media filtrante y su eficiencia cambia en función de la velocidad del aire conforme esta aumenta o disminuye, además aumentando la cantidad de media filtrante en el filtro se disminuya la pérdida de presión y se aumente su eficiencia. El fundamento de no emplear filtros ULPA es que estos son más óptimos en cuartos de micro ambiente donde la eficiencia es mayor a 99.99% con partículas de 0.1-0.2 µm.

3. El aire de reposición debe ser suficiente para mantener el cuarto presurizado. El cuarto limpio se encontrará presurizado positivamente con respecto a las áreas a su alrededor, a partir de mejoras de aire inyectándose más aire que el extraído. La presión positiva en el cuarto evita que entren partículas cada vez que se debe abrir una puerta. Según la ISO 14644-4 recomienda un diferencial de presión de 0.02 a 0.08 pulgadas de agua entre aposentos adyacentes donde los cuartos más limpios deben mantener las presiones más altas, los valores empleados en nuestro diseño es 0.05 in wc (12.5 Pa) entre cuartos limpios y espacio no limpio; 0.02-0.03 in wc (5-7.5 Pa) entre cuarto limpios y cuartos menos limpios. Se minimizarán las fugas provocadas por bordes de puertas, aberturas de ventanas calculándose a través de la siguiente fórmula

Fugas en piesminuto

=(Presióndel Aposento enWG )¿∗¿0.5 x 4005¿

4. El diseño del aire acondicionado se hará con información operacional de bulbo húmedo. Las temperaturas que se manejan en los cuartos limpios anda alrededor de los 80°F; la humedad relativa por 30-65%; y el aire fresco entre un 20 y un 100%. Todo este conforme al aire húmedo encontrado en el ambiente.

63

5. El tiempo de recuperación para una zona ISO 5 es casi instantánea ya que toda la zona está cubierta por suministro de aire libre de partículas y no es un proceso de dilución, sino de desplazamiento.

6. Nivel 2 de Bioseguridad, nivel de protección adecuado para el manejo de agentes de riesgo moderado que causan enfermedades humanas de diversa gravedad por ingestión o por medio de la exposición de la membrana percutánea o mucosa.

Cuartos limpios adyacentes (Gowningroom y almacen)

La vigilancia de las demás áreas participes a la de producción serán de acuerdo a las establecidas por la NORMA Oficial Mexicana NOM-249-SSA1-2010, Mezclas estériles; nutricionales y medicamentos e instalaciones para su preparación, ver la clasificación de áreas controladas de preparación de mezclas estériles en anexos. Además de las especificaciones hechas por la Federal Standard 209E Clase 100000 (ISO 8): Partículas máximas/ft3 100000 ≥ 0.5 m, Flujo de aire no unidireccional con una velocidad entre 1-8 fpm con cambios de hora de 5-48 horas, presión de 12.5 Pa entre el cuarto limpio y espacio no limpio.

Tabla 37.Especificaciones de cuarto limpio ISO 5.

Características JustificaciónTipo de cuarto Clase 100 / ISO 5 Esto debido a que se trabaja con una

cepa recombinante utilizando como referencia ISO 34644 y la Norma Federal 209E

Cambios de aire por hora 300 a 480 Esto de acuerdo con la clasificación ISO donde se establecen los cambios de hora en base a la clasificación del cuarto limpio.

Velocidad de aire 0.3 y 0.45 m/s La velocidad adecuada del aire de salida del filtro está entre 0,3m/s y 0,6m/s, ya que por debajo de 59.05 ft/min el aire no tiene la fuerza suficiente para arrastrar

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las partículas y por encima de 118.11 ft/min se crean turbulencias.

Tipo de filtro HEPA Filtro de alta eficiencia 99.97% en la retención de partículas de 0.3 µ

Filtros para áreas de cuarto de vestidores

Filtro rígido 50% - 60% (NBS)

Retención del polvo visible

Filtros para áreas de corredor

Filtro de eficiencia media 80% – 85%

Retención de polvo atmosférico

Tipo de flujo de aire Unidireccional

En una sala limpia con flujo vertical, el aire entra a la sala a través de los filtros instalados en el techo y se expulsa mediante un piso perforado (elevado). Este flujo arrastra la contaminación que se genere en su recorrido, fuera de la habitación de manera rápida y confiable. Por lo tanto las partículas generadas en una estación de trabajo, son retiradas antes de que tengan la oportunidad de adherirse y/o contaminar.

Luces 100 pies candela Incorporadas en los filtros HEPA o en su defecto deberá ser posible cambiarlas desde fuera del cuarto limpio.

Servicio Todos empotrados al ras de la pared, así como instalación por fuera del cuarto limpio para su mantenimiento.

Esto para evitar que se acumulen partículas no deseadas dentro del cuarto.

Humedad relativa 40% Esta debe estar entre 40% y 50% esto se obtiene utilizando el diagrama de Mollier con la humedad relativa máxima que se puede obtener en el rango de temperaturas propuesto. Para evitar electricidad estática y que el desempeño sea mejor pues para los seres humanos se compromete su bienestar con humedades relativas menores al 40%.

Contaminación auditiva < 38 𝐷𝑏 Ya que si se tienen valores mayores a este, se considera dañino para los trabajadores y puede comprometer su salud y rendimiento.

Presión dentro de la cámara

Se debe mantener positiva respecto a las áreas conjuntas al cuarto limpio

Esto es realizado para evitar que se mezcle el aire filtrado y el aire exterior.

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Diseño arquitectónico del cuarto limpio

El diseño de las paredes será tipo PM458 XTRA TALL Wall System, este sistema PM458 cuenta con paredes desplegables adicionales que lo hacen ideal para extender la altura de los techos dependientes del cambio de equipo o maquinaria. La instalación es simple, rápida, minimiza la interrupción del proceso dentro de la planta, mientras que la variedad de materiales de la base y el panel acabados le permiten cumplir con los requisitos acústico, aislamiento térmico, químico, resistencia y control de estática.

Figura25.Pared tipo PM458 XTRA TALL Wall System.

Los paneles estarán compuestos por laminados de alta presión (HPL) y placas de yeso sobre núcleo de poliisocianurato proporcionando un amplio amortiguador de sonido e incendios; así como estar diseñados para crear una superficie lisa, monolítica y fácil de limpiar, superficie no porosa.

Figura 26.Panel HPL

Se empleará un sistema de recirculación similar al mostrado en la figura tal, es ideal para salas con requerimientos de temperatura o humedad. El aire es tratado a partir de los retornos bajos de la pared y en el techo. Este tipo de recirculación se emplea para aislar el medio ambiente y tener un mayor control del proceso.

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Figura 27.Recirculación de aire necesario para mantener la calidad del aire en los cuartos limpios ISO 5 e ISO 8 con filtros HEPA.

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Figura 28.Disposición externa de cuartos limpios ISO 5 e ISO 8. A) Estructura de la pared (núcleo y superficie). B) Pared de división de áreas, compuesta por paneles de 5/8” recubiertos de uPVC con terminación de marco de aluminio. C) Aberturas integradas, para s.

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Figura 29.Disposición interna de cuartos limpios ISO 5 e ISO 8. G) División de la pared y el suelo. I) Rejilla de retorno de aire. J) Ventanas Flush. K) Puerta.

En las figuras anteriores observamos un esquema representativo de la disposición de cuartos limpios ISO 5 e ISO 8 planteados para la producción de colirios, tomando en cuenta que las características proporcionadas son similares y los cambios dependen del proceso a realizar.

Se contará además con Cámaras de paso en la entrada al cuarto de batas y otra al entrar al cuarto de producción. Estas cámaras minimizan la entrada de contaminantes en la habitación, proporcionando un medio para la entrada y salida de los productos y suministros. El empleo de esta cámara se justifica porque la productividad se incremente debido a que aísla nuestras áreas.

SISTEMA DE AEREACIÓN

El sistema de aire para la zona de producción de la formulación del colirio y la zona del llenado de colirio, son áreas limpias por lo que se utiliza un filtro para poder obtener aire grado A, para esto se cuenta con exclusas que delimitan estas áreas de las otras áreas de producción.

Esta área debe cumplir con las normas y tener un área clasificada en la cual no puede contener gracias al uso de filtros una cantidad mayor a 95% de filtración.

En el caso de las oficinas y de cualquier otra habitación del edificio se cuenta con aire acondicionado, esto con el fin de mantener una temperatura en toda la

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empresa y no haya gradiente de temperaturas muy grandes entre zonas de la empresa.

REGLAMENTO DE ÁREA DE PRODUCCIÓN, ALMACENAMIENTO Y CC

Se prohíbe comer, masticar o beber cualquier alimento Se prohíbe fumar No introducir medimantos personales en el área de producción No se permite usar maquillaje, joyas, relojes, teléfonos celulares, radio

localizadores, Usar la vestimenta adecuada: Botas anti-derrapante, bata (zona de

producción de solución de colirio y llenado de colirio, casco, lentes de seguridad, cofia y cubrebocas

Se prohíbe tener barba larga o al descubierto en el área de producción de suspensión y producción de colirios

AlmacenesLa gestión de los almacenes se basara en el movimiento de la primera mercancía que entra en almacén, es la primera que es sacada de almacén. Es la modalidad más utilizada para evitar las obsolescencias. Para la recepción de la materia prima se seguirá la metodología observada en la figura 30.

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Figura 30.Recepción de materia prima

Usando tarimas tipo americano (1.2mtsx1.00mts)

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Área de materias primas

Se colocaran cintas sobre el suelo para delimitar el área restringida para la operación de dispensación. El área de transito para transporte de las materias primas se ubicara adyacente al área de las materias primas y seguir las normas para permanecer en las instalaciones.

Área de control de calidadEsta área deberá estar identificada y separada de las áreas de producción, los laboratorios de control de calidad deben:

Diseñar de acuerdo a las operaciones que se realicen, contando con las siguientes áreas: 1. Fisicoquímica 2. Instrumental3. Microbiológica4. Lavado de cristalería 5. Utensilios

Áreas auxiliaresEn este se debe delimitar un área para los vestidores y servicios sanitarios. Los vestidores y servicios sanitarios deben contener:

Un número de servicios sanitarios para hombres y para mujeres de acuerdo al número de trabajadores

Los servicios sanitarios deben estar accesibles a las áreas de trabajo y no deben comunicarse directamente con las áreas de producción

Los vestidores deben estar separados de los servicios sanitarios por una pared El área del comedor debe contar con un área para el comedor, debidamente

acondicionada e identificada, en buenas condiciones de orden y limpieza para prevenir la proliferación de insectos y roedores, la cual debe estar separada de las demás áreas.

Del área de mantenimiento y equipo sin uso

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