COMPLEJO HIPERPLASIA ENDOMETRIAL QUISTICA - PIOMETRA CANINA, TRATAMIENTOS QUE SE CORRELACIONA CON EL ESTADO DEL PACIENTE

(REPORTE DE CASOS)

1Albert Raúl Ávila Rodríguez 1Estudiante X semestre, Facultad De Medicina Veterinaria Y Zootecnia

1Estudiante asociado a grupo de investigación en Medicina y Cirugía de Pequeños Animales1Universidad Del Tolima

albert_slap@yahoo.es

RESUMEN

El complejo hiperplasia endometrial quística (HEQ) - piómetra, es una enfermedad hormonal dependiente de progesterona en el útero de perras y gatas, por lo general se ha visto un curso infeccioso donde prevalece agentes foráneos como la E. coli durante la fase lútea (Diestro) del ciclo estral, se ha reconocido el papel de la progesterona en el curso de la enfermedad donde los niveles altos puede llegar a ser la principal causa que desencadena la proliferación de bacterias en el útero, dentro de estas causas se reconoce el papel inmunosupresor de la misma sobre el microambiente y mecanismos que normalmente eliminarían el cuadro infeccioso. Esta afección compromete no sólo el potencial reproductivo de la paciente, sino que puede también conducir a la muerte. Este complejo presenta una elevada prevalencia y se observa frecuentemente en hembras de edad media y viejas, o bien en hembras jóvenes que han recibido tratamientos hormonales o nunca han presentado partos. El objetivo de la siguiente revisión de caso, es el de poder comprender el estado actual de la enfermedad de manera profunda y poder correlacionar estos datos con las dos presentaciones clásicas de la enfermedad con sus correspondientes tratamientos de acuerdo al estado actual de los pacientes.

Palabras Claves: Hiperplasia Endometrial Quística (HEQ), Progesterona (P4), Piometra, Ciclo estral, Estrógenos (E2)

ABSTRACT

The complex cystic endometrial hyperplasia (CEH) - pyometra is a disease dependent hormone progesterone in the uterus of female dogs and cats, usually a course has been prevalent infectious where foreign agents such as E. coli during the luteal phase (diestre) of the estrous cycle, is to recognize the role of progesterone in the course of the disease where high levels can be the main cause that triggers the growth of bacteria in the uterus, within these recognizes the role causes thereof on immunosuppressive microenvironment and mechanisms that would normally kill the infectious. Although this condition not only compromises the reproductive potential of the patient, but can also lead them to death. This complex has a high prevalence and is often seen in middle-aged females and old or young females who received hormonal treatments are nulliparous. The aim of the following review of case is to be able to understand the current status of the disease in depth and to correlate these data with the two classic presentations of the disease with their treatments according to the current state of the patients.

Keywords: Cystic Endometrial Hyperplasia (CEH), progesterone (P4), pyometra, estrous cycle, estrogen (E2)

INTRODUCCION

La hiperplasia endometrial quística (HEQ) y piometra puede ser considerada como la combinación de una enfermedad hormono dependiente de progesterona en pequeños animales, que cursa con infección de bacterias comensales de la vagina ( E. coli generalmente) que migran al útero durante la fase lútea del ciclo estral (diestro), comprometiendo no solo la función reproductiva sino la vida del paciente. Se reporta que la casuística tiene presentación en hembras viejas o jóvenes que han recibido tratamientos hormonales (Silvia et al 2007); parece existir una mayor incidencia de piometra en ambos tipos de perras que sean nulíparas y mayores de 4 años de edad (Chastain,1999). Estudios anteriores indican que las hembras nulíparas representan aproximadamente el 75% de los casos de las perras con piometra (Dow,1958). Según la literatura las terapias hormonales que incluyen ya sea progestina para la supresión del estro o estrógenos para la inducción del estro o la interrupción del embarazo, pueden explicar la patogénesis de la enfermedad en perras jóvenes (Sutton,1997).

La mayoría de las perras con piometra presentan signos clínicos desde 12 días después de la aparición del estro hasta 5 a 7 semanas después de este, sin embargo, puede ocurrir en cualquier etapa del ciclo estral o durante el embarazo en el caso de presentarse abortos espontáneos (Johnston, 2001).

Presentación Clínica De Piometra

En la HEQ se presenta un cambio patológico progresivo en el que se produce una alteración en el revestimiento uterino (Root,1998) por la acción de hormonas como la progesterona que conllevan a que se creen receptores específicos para sí misma, además se cree que esta juega un papel importante en la expresión de factores de crecimiento parecidos a insulina ( IGF ) con alto poder mitogénico que encamina a que la secreción abundante de esta capa cree un ambiente propicio para el desarrollo de bacterias (Silva et al., 2007) que pueden traslocarse desde la vagina o indirectamente por infecciones del tracto urinario alto o bajo (De Bosschere, 2001).

Etiología

Se observa directamente en la enfermedad la relación que existe en la acumulación de pus en útero en la fase del diestro (9 - 15 semanas después del sangrado), donde los niveles de progesterona están acrecentados en sangre y que comprometen seriamente unas reacciones que sistémicamente predisponen a que el animal sufra una translocación bacteriana (Felmand, 2000).

El ciclo estral de los caninos comprende etapas como el anestro, proestro, estro y diestro las cuales tienen una serie de implicaciones hormonales en cada caso que ayudan a que cada fase se desarrolle normalmente; en la fase de anestro común en perras, es de notar que las concentraciones basales de progesterona estén por valores menores de 0.5 ng/ml, elevándose en el proestro a 1ng/ml, donde comienzan a elevarse trascendentalmente en el estro a 2 ng/ml llegando a su punto más alto en el diestro a 40 ng/ml alrededor de la 9-12 semana; esto no significa que en perras con piometra las concentraciones séricas de progesterona estén en niveles más altos reportados a diferencia de una hembra completamente sana, sino que las concentraciones de progesterona inducen a la proliferación bacteriana por el papel

inmunosupresor de la progesterona y que en asociación a la HEQ permite que las secreciones glandulares estén exacerbadas permitiendo crear el inicio del cuadro clínico (Heiene, 2004). Otros autores mencionan que una de las complicaciones frecuentes en las cirugías de ovario histerectomía es debido a la infección posquirúrgica al dejar remanentes de ovarios que pueden tener actividad fisiológica, actuando sobre el muñón uterino con el que se puede desarrollar la distención abdominal debido al cuadro clínico (Musal Et Al., 2005 ).

Algunos factores exógenos a los mencionados están implicados en la patogenia, como es el papel de factor de crecimiento insulinico I (IGF 1) con propiedades mitogénicas sobre las células glandulares en el útero exactamente en el endometrio , comprobándose de esta forma como en perras con HEQ se puede inducir al piometra (Decock, 2002).

Las translocaciones bacterianas por E. Coli son comunes en la etapa del proestro y estro, en donde se puede inducir en animales sanos patologías propias como la endometritis, aunque en estos casos la neutrofilia contrarresta la enfermedad, según Hagman, 2004 menciona que en el 62-90% de los casos, estas bacterias son aisladas después de cirugía de piometra por razones antes mencionadas, debido a que son bacterias que normalmente hacen parte de la flora vaginal y que no son una amenaza para el animal. Si bien cepas como la O4-O6- O75 en E. Coli son comunes en la presencia antigénica por parte de la bacteria, otro factor de virulencia en esta bacteria está asociado con su antígeno capsular K que no permite procesos de fagocitosis por los macrófagos (Dhaliwal, 1998).

Recientemente se ha demostrado la existencia de receptores endometriales específicos para E.Coli estimulados por las concentraciones séricas de P4 que conlleva a la proliferación bacteriana, es por ello que la patogenicidad depende de la expresión de sitios antigénicos específicos para la P4 (Debosschere, 2001). Algunas de las bacterias que han sido asilados en frotis de piometra se muestran en la siguiente tabla tomada de Silva Et Al, 2007

Casuística

Es común el diagnóstico de piometra en perras enteras, reportando un 6% de casos en clínicas veterinarias del país (universidad de Caldas), este porcentajes ha disminuido drásticamente en los últimos años debido al diagnóstico precoz de la enfermedad y su rápido manejo médico. No obstante reportes en nuestro país según silva Et Al, 2007 reportan que en la Universidad de

Caldas el diagnóstico de piometra es del 4.8% de la casuística total, lo que corrobora con los datos expuestos anteriormente. Por otra parte, se ha podido demostrar que algunas razas suelen estar predispuestas a la enfermedad como el Pastor Collie, Pastor Belga, Chow Chow, Bull Dog Francés, Pointer, Dogo Aleman, Rottweiller, Skye Terrier y San Bernardo (Niskanen & Thrusfield, 1998).

Patocinesis

La P4 estimula la actividad mitótica y secretora de las glándulas endometriales induciendo la hiperplasia endometrial quística, la inducción exagerada de crecimiento tisular glandular que se torna quístico, edematoso y engrosado originando la acumulación de líquido en las glándulas y en el lumen uterino, no obstante, la función de la progesterona al ser un inhibidor cinético del miometrio y promotor del cierre temporal del cérvix, hace que las secreciones no puedan eliminarse y empiezan a acumularse progresando desde un simple hidrómetra hasta un mucómetra, esta condición más la translocación de bacterias de la vagina hasta el útero en los periodos donde el cérvix está abierto como en el proestro y estro hace que las condiciones sean propicias para la enfermedad (Debosschere, 2001).

Se puede plantear que en perras que nunca han sido preñadas el tejido glandular se renueva poco o si lo hace, se regenera levemente, en estas condiciones perras que han quedado gestantes hacen que su proceso de renovación glandular se lleve a cabo de manera rápida. Algunos autores reportan piometras que no cursan con el desarrollo de HEQ que conllevan a la muerte del animal, como el caso de infecciones en gestación que conlleva a la muerte perinatal (Feldmand, 2000). En la fase del diestro la inmovilidad uterina y el cierre fuerte del cérvix hacen que las secreciones sean un ambiente adecuado para el desarrollo bacteriano que migra directamente en la fase del estro y es detenido por neutrófilos para que no induzcan la infección (Purswell ,1997). Este modelo puede tomarse en cuenta a la hora de determinar si son piometras de cuello cerrado o abierto según el grado de lesión en que se encuentra la HEQ, dando como resultados al desarrollo acelerado de la patología mucho más rápido, esto hace que el tiempo de acumulación de pus sea mucho mayor a los que se puedan ver en un piometra abierto. Si la lesión de HEQ es leve la producción de pus es menor al tiempo de exposición llevando a que en el final del diestro las concentraciones de P4 disminuyan ayudando al animal a que estas secreciones salgan debido a que para esta fase el cérvix este dilatado. Se cree que en los felinos por tener un tiempo fisiológico de exposición a la P4 mucho menor que en las perras los piometras no son tan severos o no se desarrollan tan rápidamente a menos que sea inducido por tratamientos con fármacos exógenos como el uso de progestágenos como tratamiento para una enfermedad cutánea o para control poblacional (Felmand ,2000).

Un cuello uterino cerrado induce a que sea mucho mas grave la enfermedad debido a problemas de deshidratación, desarrollo de endotoxemia por endotoxinas que pueden pasar directamente a la sangre por disrupción epitelial del útero, si esto no es tratado a tiempo se produce una sobre distensión uterina que causa una ruptura con su posterior peritonitis (Hedlund, 1999). Las endotoxinas por lipopolisacarido (LPS) son componente celular de las Gram negativas que son liberadas al momento de la lisis bacteriana, se describe por lo general que el metabolismo normal de las endotoxinas como el LPS se lleva a cabo en el hígado, en los casos en que la infección es intestinal y los LPS son llevados por circulación portal, en estos casos las células de kupper los atrapan y modifican para ser metabolizados por los hepatocitos, los cuales los detoxifican; en los piometras cerrados los choques hipovolémicos son comunes e inducen

cardiopatías dilatadas que inducen una disfunción hepática por una congestión derecha del corazón. Otra vía de eliminación de LPS es por medio de pulmones donde macrófagos los trasportan a los espacios alveolares y bronquiales (Fransson,2003).

Tratamientos bactericidas fuertes e inespecíficos pueden conllevar a que se exacerbe la enfermedad, debido a que no solo aumentan las concentraciones séricas de endotoxinas sino que a su vez hace que mecanismos inmunes sean activados impropiamente. Además, se reporta la unión de LPS sobre inmunoglobulinas E que inducen en el animal un cuadro de liberación de aminas vaso activas por parte de mastocitos que provocan un cuadro de hipotensión marcada favoreciendo la muerte del animal (Rogeles,2004). Se reporta que los cambios hemodinámicos descritos conllevan a una hipertensión portal y congestión hepatoesplénica con caída de la presión venosa central por congestión y no retorno venoso al corazón derecho en los casos donde no hay un tratamiento temprano para la hipotensión, esta a su vez se convierte en refractaria cuando los mecanismos compensadores fallan en el animal (Fransson,2003).

Las endotoxinas como los LPS interactúan en la respuesta inmune para la producción de mediadores inflamatorios(citoquinas, factor de necrosis tumoral, interleucinas, tromboxanos, prostaglandinas, factor activador de plaquetas) y radicales libres de oxígenos que actúan sobre las membranas bacterianas desestabilizándolas induciendo la muerte celular (Fransson, 2003), la severidad del caso depende de los grados de inmunosupresión, reflejado en una leucopenia destacando el papel inmunosupresor de la P4. Igualmente, se sabe que la respuesta inflamatoria sistémica induce una respuesta severa ante el estímulo inflamatorio como cuadros de sepsis que inducen a posterior un síndrome de disfunción multiorgánica responsable de la mortalidad en caninos y felinos principalmente. Se sabe que pacientes con piómetra, presentan hipoglucemia, disfunción renal y hepática, arritmias cardíacas y anormalidades de la coagulación (Hedlund,1999). La hipoglucemia se debe a la depleción de los depósitos de glucógeno y el incremento de consumo de glucosa por la periferia disminuyendo la gluconeogénesis. La poliuria signo clínico abundante se da por una hiperglicemia transitoria por inhibir la actividad de receptores de insulina y aldosterona debido a que la progesterona endógena es diabetogénica y por falla renal debido a que bacterias como la E. coli ocupa los receptores de la aldosterona a nivel renal (Jubb.1992).

La falla renal aguda se debe a la azoemia (hipo perfusión debido a la deshidratación y al estado de choque), la enfermedad glomerular primaria y enfermedad renal concurrente que empieza a ser evidente al evaluar un perfil renal en los animales que padecen esta enfermedad. Se conoce que los inmunocomplejos de antígeno y anticuerpo sobre endotelios glomerulares son los responsable de la glomerulonefritis en las fases iniciales (WykesEt Al 1996), se sabe que una vez realizado el tratamiento quirúrgico del piometra se debe reanudar rápidamente la perfusión glomerular ya que en caso contrario puede ser fatal en el animal.

El daño hepatocelular está asociado a la hipertensión portal y cardiopatías congestivas, también es el producto de toxicidad por sepsis o hipo perfusión, los procesos de anemia son comunes debido al daño renal que daña por completo la secreción de eritropoyetina, además puede ser causada por la pérdida de sangre en la hemorragia en el lumen uterino; cuadros de coagulopatia se deben al efecto de desequilibrios metabólicos. Se explican la patogénesis de las arritmias por el daño renal al retener sodio en cantidades elevadas y por la toxicidad de los LPS a nivel cardiaco específicamente.

Tratamiento:

Se debe tener cuidado a las endotoxinas y la septicemia debido a que son de difícil tratamiento dejando graves consecuencias en el animal, la fluidoterapia está asociada a mejorar la función renal y la volemia en casos graves sin diagnóstico previo. Se debe recurrir a la antibioterapia especifica lo más pronto posible con el ánimo de reducir la colonización bacteriana, debe evitarse el uso de antibióticos nefrotoxicos debido a su acción en acúmulos de túbulos proximales que empeora el tratamiento.

El uso de prostaglandinas (PGE2) ayuda a mantener la perfusión renal, la tasa de filtración glomerular, el transporte de iones a escala tubular y el metabolismo del agua; se conoce que es una prostaglandina vasodilatadora que modula el tono de la arteriola aferente y eferente atenuando el efecto vasoconstrictor de los nervios renales y de la angiotensina II; por tanto, el uso de AINE’s en pacientes en estado crítico o con enfermedad renal preexistente ocasiona una disminución desfavorable en la síntesis de PG’s renales, lo que conlleva a la hipertensión arterial y sistémica ocasionando una insuficiencia renal aguda, hipercalemia y nefritis intersticial o síndrome nefrótico, además que inhibe la producción de prostaglandinas luteolíticas permitiendo que los niveles de progesterona en el animal no desciendan rápidamente, para el manejo del dolor es preferible el uso de agentes como el Tramadol que no tiene efecto sobre las prostaglandinas endógenas (Felmand, 2000).

Las prostaglandinas (PGF2A ) actúan de dos maneras consecutivamente, como vasoconstrictores locales sobre el cuerpo lúteo degenerando rápidamente las células del cuerpo lúteo e interfieren en la esteroidogenesis reduciendo de esta forma la producción de P4 que a su vez induce la relajación del cérvix con aumento del tono miometrio. Para este fin se usa productos sintéticos y no se recurre a los naturales debido a que los primeros tienen una rápida acción útil para el tratamiento; se ha demostrado mediante estudios una DL 50 de 5.13 mg/kg, con este dato se conseja que para reducir la toxicidad se recomienda la dosis efectiva lo más baja posible (Felmand , 2000).

Se recomienda el uso de dosis progresivas diarias Sc de 0.1 mg/kg el día 1 hasta 0.25 mg/kg el día 7 del tratamiento. Los efectos secundarios desfavorables en canino son transitorios debido al rápido metabolismo pulmonar y hepático de estas sustancias, se pueden reducir estos efectos con una dilución de solución salina 1:1 y hacer caminar el animal por 30 minutos mostrándose como los efectos van disminuyendo, puede usarcé además de lo anterior atropina para evitar la sialorrea y diarrea que se producen al aplicar la dosis de prostaglandinas (PGF2A)(Purswell, 1997).

El tratamiento puede demorar algunas horas en producir efecto, pasadas horas se observa claramente aumento de las secreciones vulvares en caso de piometras tanto abiertos como cerrados. Para mejorar la inmunosupresión transitoria se aconseja el uso de levamisol como inmunoestimulante, se aconseja tratar los pacientes con estabilizadores de membrana como la dexametasona a 0.5 mg/kg debido a que frena los efectos indeseables en los procesos de isquemia ya que evita la degranulacion de mastocitos y demás células granulociticas. En pacientes con hiperglicemia se puede considerar el uso de insulina para disminuir los daños que pueden llegar a producir en el animal. Se han reportado el uso de antibioticoterapia sistémica y duchas vaginales con catéteres que ayudan a liberar las secreciones purulentas del útero, aunque este tratamiento es limitante en piometras de cuello cerrado. Actualmente se recomienda el uso

de anti progestágenos como el aglepristone 10 mg/kg ya que estos compiten por los receptores (RP4 ) uterinos, se ha verificado que la combinación con PGF2a puede ser una nueva alternativa terapéutica debido a los rápidos efectos que tienen sinérgicamente (Gobello, 2003).

Un tratamiento exitoso se estudió para el caso de piometra, la aplicación de agliprestone 10 mg/kg SC en los días 1 - 2 y 8 combinándose con una dosis de 1 mg /kg de cloprostenol el día 3-7, se sabe que poco después de la aplicación de agliprestone se produce dilatación completa a las 48 horas mejorando los signos clínicos, además después del siguiente estro no disminuyeron las tasas de fertilidad, de esta forma se demuestra que el tratamiento para piometra no siempre es quirúrgico, si se decide a hacerlo puede ser útil emplear este protocolo para disminuir el riesgo anestésico; en ese mismo estudio se determinó que hembras con una progesterona de baja concentración fueron curadas después de la administración de aglepristone, esto parece confirmar que en la patogénesis de la piometra en perras, la acción de progesterona sobre el útero es dependiente del número de receptores de progesterona o su sensibilidad específica y no en la concentración plasmática de progesterona (Gobello, 2003).

Después del tratamiento la tasa de recurrencia de 12 a 14 meses después del tratamiento fue del 18,9% (4/37) para Trasch et al 2003 9% (1/11) para Hoffmann et al. 2001 y el 21,4% (3/14) para Gobello 2003

CASOS CLÍNICOS

Los presentes casos clínicos describen las historias de dos pacientes caninos que cursaron con piómetra. Aunque una de estas pacientes cursaba con piómetra abierto y la otra con piómetra cerrado, ambas mostraron una sintomatología similar y compatible con la patología en cuestión. Se quiere resaltar además en el presente caso, la variación que se le dio a cada tratamiento y la evolución de cada paciente respectivamente.

A la Clínica Veterinaria el Poblado ingresó paciente hembra de nombre Cruela Castaño, raza American Bully de 2 años de edad, peso de 26.5 kilogramos. La paciente se presentó para ecografía gestacional debido a que empezó a expulsar un flujo verdoso, el cual según las fechas de monta (5 y 7 de marzo de 2013) no coincide con un posible final de gestación y parto. Al examen clínico se evidenciaron mucosas hiperémicas, ganglios linfáticos poplíteos levemente aumentados , signos de deshidratación leve, normocardia, normopnea, temperatura de 39.5°C, dolor abdominal severo a la palpación, reflejos tusígeno y palmopercutor negativos y una secreción vulvar purulenta y fétida abundante

Como ayuda diagnóstica se tomó ecografía abdominal la cual reflejó acumulo de líquido a nivel de cuernos y cuerpo uterinos. Se le sugirió al propietario la realización de ovario histerectomía como tratamiento quirúrgico definitivo para la enfermedad. Sin embargo , él se negó a la realización del mismo debido que la paciente tiene fines reproductivos. Se le dio la opción entonces de iniciar un tratamiento médico hormonal para buscar la resolución de la patología, el propietario accedió a dicho tratamiento.

Se instauró medicación de enrofloxacina a 10 mg/kg día, cloprostenol a 0.7 ml SC durante 7 días consecutivos, Para luego instaurar medicación cada 48 horas, manejo de hidratación a 60 ml/kg/día (1.6 Litros). Como tratamiento sintomático para los posibles efectos adversos de la medicación anterior (vómito, sialorrea, jadeo) se instaura ranitidina 2 mg/kg, atropina a 0.02

mg/kg, ondansetron 0.5 mg/kg. En las horas posteriores a la medicación mencionada, la temperatura de la paciente se mantuvo en 37.5°C, comenzó con signos de hipotensión y con una descarga vaginal purulenta marcada.

A la medición de glicemia que se le practicó se observó un resultado de 54 mg/dl (VR 67 - 125 mg/dL), por lo cual se instauró solución de dextrosa a 5% como fluido y se aumenta la hidratación a 80ml/kg/día.

Como resultados de los exámenes de laboratorio iniciales se evidenciaron los siguientes datos (Tabla 1):

EXAMENES LABORATORIORBC 72500

00PLAQUETAS

197000

HGB 12.4 PROTEINAS

7.3

HCT 41.5 WBC 17900

ALT 24 U/L

CREATININA

0.92

(Tabla 1)Cuadro hemático, prueba de estructura hepática y prueba de función renal

Al el extendido sanguíneo se evidenció: serie plaquetaria con trombocitopenia leve; macro plaquetas escasas; línea blanca con leucocitosis moderada; monocitosis marcada, desviación a la izquierda, signos de toxicidad en morfología de neutrófilos (cuerpos de Dohle, citoplasma vacuolado y punteado basófilo en citoplasma).

Se realizó la segunda medicación con cloprostenol después de la cual se evidenció la consiguiente descarga vaginal en una cantidad mayor a la reportada en la primera dosis. Posteriormente se realizó ecografía abdominal con mediciones del cuerpo uterino 2.8 x 2.1 cm, con contenido hiperecoico y paredes engrosadas. Cuernos uterinos de tamaño promedio de 1.5 cm.

La aplicación de cloprostenol se continuó durante una semana, mostrando cada vez mejores resultados en cuanto a la disminución evidente del volumen de la descarga vaginal. Como efecto adverso al cloprostenol se evidenció una marcada edematización de las glándulas mamarias y galactorrea, por lo cual se realizaron aplicaciones tópicas de sulfato de magnesio como tratamiento sintomático. Se notó una respuesta favorable y de forma inmediata al mismo.

En los días siguientes el tamaño del útero según ecografía abdominal disminuyó considerablemente. El tratamiento con enrofloxacina se extendió durante 20 días más hasta que se determinó que no había presencia de material purulento a nivel uterino no obstante siempre se manejó la fluido terapia para evitar los efectos adversos de las quinolonas . Durante los días siguientes la paciente mostró signos de polidipsia y poliuria con densidad urinaria de 1009 al refractómetro y cese de las secreciones vulvares.

Se tomaron exámenes de control para determinar el estado de la paciente en ese momento arrojando los siguientes resultados (tabla 2).

(Tabla 2) Cuadro hemático, prueba de estructura hepática y prueba de función renal

EXAMENES LABORATORIORBC 69500

00PLAQUETAS

508.000

HGB 12.4 PROTEINAS

6.7

HCT 40 WBC 17600ALT 56 U/L CREATINI

NA0.97

BUN 12.6

Al extendido sanguíneo se evidenció: anisocitosis +; microcitosis ++; serie plaquetaria en rango.

Se realizó además citoquímico de orina arrojando los siguientes parámetros (Tabla 3):

(Tabla 3) Analisis de citoquimico tomado del paciente

CITOQUIMICO

DENSIDAD URINARIA POR REFRACTOMETRIA: 1.021GLUCOSA: NEGATIVO

BILIRRUBINA: NEGATIVO

CETONAS: NEGATIVO

SANGRE: NEGATIVO

PH: 6.5

PROTEINAS: TRAZAS

UROBILINOGENO: NORMAL

NITRITOS: NEGATIVO

LEUCOCITOS: NEGATIVO

SEDIMENTO: ESCASO, CELULAS EPITELIALES TRANSICIONALES:

0-3 AP

CELULAS EPITELIALES ESCAMOSAS: 0-3 AP

CRISTALES DE FOSFATO TRIPLE ESCASOS

La evolución de la paciente fue suficientemente satisfactoria para darla de alta, por lo cual se receta con enrofloxacina (Baytril® 150 mg) durante 6 días más y multivitamínicos como el Hemolitán® suspensión 2 ml dos veces al día por 8 días para dar en la casa.

Para contrastar el tratamiento anterior se describe el caso de una paciente canino hembra, de nombre Pamela Loaiza, raza Schnauzer miniatura de 10 años de edad, peso de 7.2 kg remitida para ecografía abdominal de otra clínica veterinaria. A la anamnesis se evidenció paciente que repite calor hace 20 días, inapetente y con polidipsia poliuria, El tiempo de llenado capilar es de 3 segundos, paciente hipodinámica, hipovolémica sin pulsos metatarsianos ni metacarpianos, olor urémico marcado, mucosas hiperémicas y distención y dolor a la palpación abdominal.

Se inició fluidoterapia para hidratación con Hartman a dosis de 90ml/kg para 24 horas. Se explicó a la propietaria de la complicación de la paciente por lo cual ella acepta realizar el procedimiento quirúrgico de ovario histerectomía y la hospitalización de la paciente en la Clínica Veterinaria el Poblado. Se instauró medicación de antibioterapia con ceftriaxona 20 mg/kg BID, metronidazol 20 mg/kg BID, dipirona 28 mg/kg BID.

Se inició procedimiento quirúrgico de manera urgente debido al estado crítico del animal. La paciente se induce a la anestesia con propofol a 6 mg/kg fraccionada en 4 partes cada 5 minutos para evitar apneas en el periodo de inducción. Fue intubada con sonda 5.5 e ingresó a quirófano donde se mantiene la anestesia con isoflurano a 3 CAM. Se conecta a máquina multiparametros arrojando FC: 68 p/m, T°34°C, FR: 39 r/m, Presión Arterial sistólica 80, Presión Arterial diastólica 60, saturación de oxigeno SPO2: 57%. Se aplicó 0.02mg/kg de atropina para tratar de aumentar la frecuencia cardiaca del animal.

Se incidió sobre línea alba, se ingresa a abdomen evidenciando un útero de gran tamaño con indicios de desgarro en el cuerno derecho y leve filtrado de material purulento a la cavidad abdominal (Fig. 1). Se evidencian múltiples quistes de aproximadamente 10 y 4 cm de diámetro en ovario derecho y en capas serosas de menor tamaño. Al examinar el lumen del útero se evidencian múltiples estructuras engrosadas compatibles con hiperplasia endometrial quística. Se procedió a hacer ovario histerectomía con la ligadura de ambos ovarios y cuerpo uterino. Se realizó lavado con SSF y posterior cierre por planos con sutura poliglactina 2-0 Vicryl ®.

La paciente salió de cirugía e ingresó a incubadora con bolsas de suero caliente para termorregulación. Se administró dosis de etamsilato, quercetol ® 10 mg/kg IV y se instauró medicación posquirúrgica meloxicam 0.2 mg/kg, tramadol 2 mg/kg. Además se continuó con medicación antibiótica anteriormente instaurada.

A B

Fig. 1 A: contenido luminal del útero de Pamela, se evidencia múltiples estructuras compatibles con hiperplasia endometrial quística, durante todo el trascurso de la luz de los cuernos se observaron las mismas estructuras. B contenido uterino extraído de Pamela, piometra cerrado, nótese los quistes que se encuentran sobre las serosas del útero (Medina, 2013).

DISCUSION

Dentro de los signos clínicos significativos que se presentan en la mayoría de los piometras se encuentra la descarga vaginal purulenta, que puede presentarse sanguinolenta en el 85 % de las perras y el 68 % de los gatos según los datos reportadas por Nelson Et Al., 2000. No obstante otro signo clínico de esta enfermedad como la sobre distensión abdominal es menos frecuente en la especie canina, sobretodo en casos de piómetra abierto, por el contrario, en casos de piómetra cerrado este signo es mucho más evidente y por lo general lleva a hipotensión severa por la distensión del útero que resulta en la oclusión de la luz de los vasos sanguíneos adyacentes. Como ejemplo de este cuadro se hace referencia al caso de Pamela en el cual se presentaban signos clínicos evidentes de hipotensión severa, quizás no solo por la compresión de los vasos sanguíneos que ejercía el tamaño del útero sobre los mismos, sino por el posible cuadro endotoxémico que cursaba la paciente durante el periodo de permanencia en la clínica; en contraste la descarga vaginal purulenta de cruela podía mostrar un curso más predecible de la enfermedad ya que este es uno de los signos más característicos de la enfermedad en caninos. (Nelson Et Al., 2000)

Reportes indican que en felinos, la etiología es diferente, ya que en esta especie, la producción de progesterona se desarrolla por un reflejo neuroendocrino por la estimulación del macho, se presume que la enfermedad inicia con hembras en actividad cíclica frecuente o después de una monta no fértil que engaña fisiológicamente al animal o por administración de P4 exógena como método anticonceptivo (Jhonson, 1994). En esta especie los estrógenos actúan ligándose específicamente a receptores de células endometriales induciendo a la transcripción de receptores intracelulares para progesterona, en una monta infértil las concentraciones del estrógeno actúan dilatando el cérvix que facilita la translocación bacteriana comensal desde la vagina hasta el útero (Kennedy, 1992 & Ververidis, 2004).

Se debe tener en cuenta que no siempre se desarrollan todos los signos clínicos de la enfermedad como la anorexia, polidipsia, poliuria o azoemia. En la mayoría de los cuadros clínicos de los pacientes como Cruela donde los niveles de las enzimas hepáticas y pruebas de perfil renal se encontraban dentro de los parámetros normales (ver caso clínico), se da un claro ejemplo de que en estos pacientes no siempre se verán involucradas las fallas renales y hepáticas que pueden llegar a presentarse en algunas ocasiones. Por el contrario, los signos de deshidratación, hipovolemia e hipotensión si fueron evidentes en ambos casos clínicos debido a que estos siempre estarán presentes durante el trascurso de la enfermedad y deben ser tomados en cuenta al momento de evaluar las hembras que cursen con sobre distención abdominal, descarga vaginal o ambas y en cuya historia se reporte la repetición del celo o una nueva etapa de sangrado días después de la última (Pretzer, 2008).Se debe hacer énfasis en que en ocasiones los signos clínicos del piometra cerrado pasan desapercibidos por el clínico como sucede en la mayoría de los casos reportados a nivel nacional, debido a que la presentación de piometras cerrados sin la ayuda diagnostica de ecografía son difícilmente diagnosticados debido a su presentación aguda y morbosa que puede cobrar con la vida del paciente de manera fulminante (Silva Et al ., 2007). Con respecto a lo anterior, en el caso de Pamela la enfermedad pudo ser diagnosticada sin la ayuda de todas las pruebas bioquímicas debido a que con las pruebas ecográficas fue suficiente

para determinar el curso de la enfermedad y la necesidad de un rápido ingreso al área de cirugía para realizar un tratamiento quirúrgico. Para este caso no se podía considerar un tratamiento hormonal debido a que generaría un cuadro de deshidratación más fuerte y unos efectos adversos que podrían comprometer la vida del paciente. Por lo anterior se hace fundamental poder tener un criterio sobre en qué casos pueden tener una resolución con un tratamiento médico hormonal.

En cuanto a los hallazgos clínicos relevantes en el hemograma, es muy frecuente encontrar en esta enfermedad neutrofilia con desviación a la izquierda, incremento de inmunoglobulinas, monocitos con recuentos que llegan hasta los 100000 a 200000 WC/ul en piometras cerrados y algunas veces trombocitopenias que son comunes por alteraciones intravasculares diseminadas. Por lo general, hay incremento en la alaninoaminotrasnferasa y fosfatasa alcalina debido al daño hepatocelular generado por los LPS. Se encuentra además hiperglicemia o hipoglicemia debido a la progesteronemia o por acción de catecolaminas endógenas que actúan rápidamente sobre el organismo; apoyando a lo anterior es esencial aclarar que los cambios tóxicos que reportan los extendidos de los hemogramas, pueden ser un hallazgo que nos permite predecir el curso de la enfermedad ya que en muchas ocasiones pueden aparecer por signos de endotoxemias que comprometen la vida del animal.(Hedlund, 1999)

Según Dow, 1957 quien clasificó los tipos de piometra en correlación con la HEQ por medio de muestras de biopsia uterina, es posible determinar el tipo de tratamiento (médico hormonal o quirúrgico) gracias a esta clasificación. Referente a lo anterior se tiene la oportunidad de presentar el caso de Cruela como un piometra tipo II, descrito como la presencia de un cuadro de HEQ con descarga vulvar, quizás porque se encontraba en el fin de la etapa de diestro, a diferencia el caso de Pamela se presenta como un estadio tipo 4 que se describe como permeabilidad o no del cérvix a las secreciones. Además, se evidencian signos sistémicos morbosos como la hipotensión, hipovolemia severa y cuadro séptico agudo. (Barton, 1999)

Para explicar un poco el éxito del tratamiento hormonal es importante tratar de comprender el papel de la progesterona en el sistema inmune, la inmunosupresión que esta genera hace que la traslocación de las bacterias desde la vagina hasta el útero sea mucho más fácil, incluso si los niveles de la misma en la sangre están en niveles no tan considerables como la fase del anestro o proestro, por otro lado, se es indispensable comprender que el roll de la IGF 1 sobre la capa endometrial, su actividad mitogenica sobre las células endometriales induce que las secreciones de esta capa sean más abundantes, esto en correlación a la inmunosupresión y la impermeabilidad de estas secreciones desde el útero hace que se convierta en un ambiente propicio para el establecimiento de colonias bacterianas de la flora vaginal normal. En relación a lo anterior el tratamiento hormonal con cloprostenol al ser un luteolitico, induce a que las concentraciones en sangre de la progesterona disminuyan induciendo que el cérvix se dilate mostrando permeabilidad a las secreciones, además que ya no estaría presente el cuadro inmunosupresor por lo cual sería más fácil para el organismo la eliminación de los agentes que junto a un tratamiento de antibióticos muy fuerte, puede llegar a ser útil para cumplir con dicho objetivo. No obstante este tratamiento puede ser indicado solamente en casos donde no se comprometa la vida del paciente, por lo que no se indica en casos de piometras cerrados de curso agudo y que lleve un compromiso hemodinámico de la mano.(Fieni, 2006)

Es fundamental comprender que en casos muy avanzados de piometra ya sea abierto o cerrado, los cuadros de septicemia, que por lo general cursan con endotoxemia por la liberación de lipopolisacaridos de las bacterias Gram negativas como la E. coli, llevan al animal a un cuadro

hipovolémico severo, no solo por el cuadro de deshidratación que conlleva el acumulo constante de líquido en el lumen uterino, sino por la liberación de aminas vaso activas (Histamina) que se producen por el cuadro endotoxemico severo. Es por ello que para los dos casos la fluido terapia no solo debe tratar de mejorar el cuadro de deshidratación, sino mejorar la función renal debido a las posibles fallas prerenales que se dan en los cuadros clínicos y que conllevan a alteraciones hemodinámicas severas. De esta forma se da un aumento en los niveles de compuestos de desecho nitrogenados como la urea, nitrógeno ureico en sangre y Creatinina; aunque afortunadamente para el caso de Cruela esto no se vio reflejado en los exámenes clínicos.

Para el tratamiento antibiótico, no se recomienda el uso de agentes nefrotoxicos como los aminoglucosidos, ni cefalosporinas debido a su acumulo en los túbulos proximales empeorando el cuadro renal. Por otro lado el uso de quinolonas como la enrofloxacina a las posologías utilizadas en los reportados por Tsumagari et al., 2005 ha funcionado muy bien en los casos de piometras abiertos o cerrados, incluso se ven mejores resultados cuando las concentraciones de progesterona están demasiado altas en la fase final del diestro (Nomura et al. 1988 citado por Tsumagari et al., 2005).

Para el caso de Pamela la HEQ que se evidenció pudo ser la causa predisponente para el desarrollo de una infección uterina en la primera fase del diestro, por lo cual la presentación del piometra fue cerrado y conllevo a la sobre distención abdominal. En últimos estudios se conoce cómo la respuesta inmune tiene un roll importante en la prevención de la infección intrauterina, mediante la secreción de lactoferrina por parte de los neutrófilos y que seguramente tiene correlación también con la concentración de progesterona en el paciente, de esta manera según kida et al., 2006 la expresión del gen Mrna lactoferrina está mediada por la concentración de estrógenos en la etapa de proestro y estro por lo que en esta etapa es difícil que se produzca una infección, cuando las concentraciones de estrógenos bajan por retroalimentación negativa a la progesterona la actividad de expresión disminuye sustancialmente, es por ello que para los dos casos clínicos se demuestra que la presentación del piometra cerrado se dio al inicio de la fase del diestro y el piometra abierto se dio por la presentación final de la etapa del diestro o inicio del anestro (Kida et al., 2006).

Por otro lado al tratamiento, el uso de AINE’s en pacientes en estado crítico o con enfermedad renal prexistente ocasiona una disminución desfavorable en la síntesis de PG’s renales, lo que conlleva a la hipertensión arterial y sistémica ocasionando a un cuadro de insuficiencia renal aguda, hipercalemia y nefritis intersticial o síndrome nefrótico, Incluso se a estudiado a que los AINES inhibe la producción de prostaglandinas luteoliticas permitiendo que los niveles de progesterona en el animal no desciendan rápidamente , es por ello que es muy recomendable para el manejo del dolor el uso de agentes analgesicos como el tramadol que no tiene efecto sobre las prostaglandinas endógenas y tienen poder un analgésico mayor, en contraste con nuestros casos se puede comparar muy bien el caso de Cruela en el cual no se manejó una terapia analgésica AINES sino solo cuando fue necesario , ayudando de esta manera a que la farmacodinamia de las prostaglandinas luteoliticas tuvieran un mejor efecto . (Felmand 2000)

Se conoce que las prostaglandinas (PGF2A) actúan de dos maneras consecutivamente, como vasoconstrictores locales sobre el cuerpo lúteo degenerándolo rápidamente, e interfierendo en la esteroidogénesis. De esta forma reduce la producción de P4 que indirectamente induce la relajación del cérvix con aumento del tono del miometrio, es así como las secreciones de Cruela

fueron disminuyendo gradualmente a medida que iba trascurriendo el tiempo debido a que descendían las concentraciones plasmáticas de la progesterona. Para este fin se usan productos sintéticos y no se recurre a los naturales debido a que los primeros tienen una rápida acción útil para el tratamiento médico hormonal; Se ha demostrado mediante estudios que la dosis letal 50 de las prostaglandinas es de 5.13 mg/kg, con este dato se aconseja que para reducir la toxicidad se debe manejar la dosis más baja posible teniendo los mismo efectos luteoliticos descritos anteriormente. (Felmand, 2000)

Según Felmand recomienda el uso de dosis progresivas diarias Subcutáneas de 0.1 mg/kg el día 1 hasta 0.25 mg/kg el día 7 del tratamiento, no obstante los efectos secundarios desfavorables en caninos pueden ser transitorios debido al rápido metabolismo pulmonar y hepático de estas sustancias; se pueden reducir estos efectos con una dilución de solución salina 1:1 y hacer caminar el animal por 30 minutos mostrando de esta manera como los efectos van disminuyendo, puede usarse además de lo anterior atropina para evitar la sialorrea y la diarrea que se producen al aplicar las dosis de prostaglandinas, de esta manera se puede explicar los efectos de vómito, diarrea que presentaba cruela y que fueron manejados sintomáticamente con antagonista del receptor de serotonina 5-HT 3, antagonistas de receptores H2 y pro cinéticos dando mejores resultados. En relación a la revisión de Felmand queda la puerta abierta a nuevos protocolos de tratamientos médicos para resolver esta patología en nuestra clínica veterinaria.

Para mejorar el cuadro de inmunosupresión transitoria por el efecto de la progesterona se aconseja el uso de levamisol como inmuno estimulante, además de tratar los pacientes con estabilizadores de membrana como la dexametasona a 0.5 mg/kg debido a que frena los efectos indeseables de los procesos de isquemia reperfucion ya que evita la degranulacion de mastocitos y demás células granulociticas que inducen hipotensión. Para explicar la fisiopatología en correlación a nuestros casos se comprende que la E. coli compite por los receptores de insulina aumentando los niveles de glicemia, además de ocupar los de receptores de aldosterona a nivel renal, induciendo indirectamente un cuadro de poliuria, polidipsia compensatoria, signo clínico relevante en esta patología. Por lo tanto, se debe tomar en consideración el uso de insulina para disminuir los daños que se pueden llegar a producir en el animal los cuadros de hiperglicemia por la ocupación de los R de insulina, además de la hidratación intravenosa con soluciones alcalinizantes para tratar de disminuir el cuadro de acidosis metabólica como se realizó en la Clínica Veterinaria el Poblado con soluciones Hartman.

Actualmente se recomienda el uso de anti progestágenos como el aglepristone 10 mg/kg SC ya que estos compiten por los receptores de progesterona (RP4) uterinos inhibiendo no solo el papel inmunosupresor de la progesterona sino también disminuyendo la prevalencia de hiperplasia en animales expuestos a este tratamiento (Fieni, 2006). De la misma forma se ha corroborado que la combinación con PGF2a puede ser una nueva alternativa terapéutica debido a los rápidos efectos que tienen sinérgicamente (Gobello,2003 & Fieni, 2006). La aplicación de agliprestone en los días 1 - 2 y 8 combinándose con una dosis de 1 mg /kg de cloprostgenol el día 3-7 puede ser sinérgica, el uso de agliprestone produce dilatación completa a las 48 h, mejorando los signos clínicos, incluso pueden ser más evidentes en los piometras cerrados, además después del siguiente estro no disminuyen las tasas de fertilidad, de esta forma se demuestra como en el caso de cruela que el tratamiento para piometra no siempre es quirúrgico y que está indicado para las perras que tienen finalidad reproductiva. Se reporta que la tasa de recurrencia del mismo pueden ser de 12-14 meses después del tratamiento con probabilidad de

presentación del 18.9 % (4/37) según Trasch et al 2003, 9% (1/11) según Hoffmann et al. 2001 y el 21,4% (3/14) según Gobello , 2003 pudiendo de esta forma corroborar que la patogénesis del piometra en perras se debe más a la acción de la progesterona sobre el útero y es dependiente del número de receptores de progesterona o su sensibilidad específica, y no en la concentración plasmática de esta hormona, pudiendo ser veraz que la no renovación de la capa endometrial en hembras nulíparas inducen a que se enquisten estructuras endometriales que conlleven al aumento significativo de secreciones que pueden ser aprovechadas por agentes foráneos para su colonización y posterior infección .(Gobello,2003)

Para finalizar el uso del tratamiento quirurgico debe ser el más aconsejable debido a que disminuye por completo la recurrencia del cuadro clínico, no obstante el uso de agentes inductores anestésicos y un manejo cuidadoso en el manejo quirúrgico debe ser fundamental para evitar comprometer la vida del paciente. Por lo general la mayor complicación que se ve en animales sometidos a ovario histerectomía es el piometra de muñón debido a que se dejan remanentes ováricos con funciones hormonales normales que inducen el cuadro clínico nuevamente, en cuanto al manejo quirúrgico es esencial el manejo del útero debido a la friabilidad en que se encuentra el órgano con el fin de evitar fugas o rupturas que induzcan cuadros de peritonitis sépticas por un mal manejo quirúrgico.

CONCLUSION

El tratamiento quirúrgico del piómetra es excelente, si el animal sobrevive el periodo postoperatorio; no obstante el pronóstico para el tratamiento médico hormonal del piómetra depende de la extensión del compromiso uterino y de la duración del tratamiento para la resolución de los signos clínicos, el comprender el estado general de la enfermedad y los mecanismos que se llevan a cabo dentro del organismo del animal es clave para tratar de disminuir la mortalidad de los animales y la prevalencia de esta enfermedad a nivel mundial, el papel que juega el sistema inmune en relación con los niveles de progesterona es esencial para la interpretación de la enfermedad y los posibles nuevos tratamientos que puede llevarse a cabo en nuestra práctica clínica de rutina

BIBLIOGRAFÍA

Barton, C.; Cain, J. Complejo Hiperplasia Endometrial Quística – Piómetra. In: Morgan, R. Clínica de pequeños animales. 3.ed. Madrid: Harcourt Brace, 1999. p.595-597.

Chen, Y.M.M.; Lee, C.S.; Wright, P.J. The roles of progestagen and uterine irritant in the maintenance of cystic endometrial hyperplasia in the canine uterus. Theriogenology. v.66, p.1537–1544, 2006.

De Bosschere, H.; Ducatelle, R.; Vermeirsch, H.; et al. Cystic endometrial hyperplasia – pyometra complex in the bitch: should the two entities be disconnected Theriogenology. v.55, n.7, p.1509-1519, 2001.

De Bosschere, H.; Ducatelle, R.; Vermeirsch, H.; Simoens, P.; Coryn, M. Estrogen-α and progesterone receptor expression in cystic endometrial hyperplasia and pyometra in the bitch. Animal Reproduction Science. v.70, p.251-259, 2002.

De Cock, H.; Ducatelle, R.; Tilmant, K.; De Schepper, J. Possible role for insulin-like growth factor-I in the pathogenesis of cystic endometrial hyperplasia pyometra complex in the bitch. Theriogenology. v.57, p.2271-2287, 2002

Dhaliwal, G.; Wray, C.; Noakes, D. Uterine bacterial flora and uterine lesions in bitches with cystic endometrial hyperplasia (pyometra). The Vet. rec. v.143, n.24, p.659-661, 1998.

Feldman, E.; Nelson, R. Endocrinología y reproducción en perros y gatos. México: McGraw-Hill Interamericana, 2000. p.657-671, 826-829.

Felmand, E. The Cystic Endometrial Hyperplasia / Pyometra Complex and Infertility in Female Dogs. In: Ettinger, S.; Feldman, E. Textbook of Veterinary Internal Medicine disease of the dog and cat. 5.ed. Philadelphia USA: W.B. Saunders, 2000. p.1549-1555.

Fieni, F. (2006). Clinical evaluation of the use of aglepristone, with or without cloprostenol, to treat cystic endometrial hyperplasia-pyometra complex in bitches. Theriogenology, 66(6-7), 1550–6. doi:10.1016/j.theriogenology.2006.02.009

Fransson, B. Systemic Inflammatory Response in Canine Pyometra, The Response to Bacterial Uterine Infection. Uppsala, Suecia: Swedish University of Agricultural Sciences 2003. 48p. Doctoral thesis.

Gilbert, R. Diagnosis and treatment of pyometra in bitches and queens. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian. v.14, n.6, p.777-784, 1992

Hagman, R.; Kindahl, H.; Fransson, B.A.; Bergström, A.; Ström Holst, B.; Lagerstedt, A.S. Differentiation between pyometra and cystic endometrial hyperplasia/mucometra in bitches by prostaglandin F2α metabolite analysis. Theriogenology. v.66, p.198-206, 2006

Hagman, R.; Kühn, I. Escherichia coli strains isolated from the uterus and urinary bladder of bitches suffering from pyometra: comparison by restriction enzyme digestion and pulsed-field gel electrophoresis. Veterinary Microbiology. v.84, p.143-153, 2002.

Hedlund, C. Piómetra. En: Fossum, T. Cirugía en pequeños animales. Inter-médica, Buenos Aires. República Argentina, 1999. p.588-593.

Heiene, R.; Van Vonderen, I.K.; Moe, L.; Mølmen, G.S.; Larsen, N.H.; Kooistra, N.S. Vasopressin secretion in response to osmotic stimulation and effects of desmopressin on urinary concentrating capacity in dogs with pyometra. American Journal Veterinary Research. v.65, n.4, p.404- 408, 2004.

Johnson, C. Tratamiento médico de la piómetra felina. En: Kirk, R.; Bonagura, J. Terapéutica Veterinaria de Pequeños Animales XI. España: Interamericana McGraw-Hill, 1994. p.1073- 1076.

Jubb, K. Degenerative lesions of the islets of Langerhans: diabetes mellitus. En: Jubb, K.; Kennedy, P.; Palmer, N. Patology of domestic animals. Fourth edition. San Diego, USA: Academic Press, 1992. p.421.

Kennedy, P.; Miller, R. Pyometra in the bitch and queen. En: Jubb, K.; Kennedy, P.; Palmer, N. Patology of domestic animals. Fourth edition. San Diego, USA: Academic Press, 1992, p.382

Kida, K., Baba, E., Torii, R., Kawate, N., Hatoya, S., Wijewardana, V., Sugiura, K., et al. (2006). Lactoferrin expression in the canine uterus during the estrous cycle and with pyometra. Theriogenology, 66(5), 1325–33. doi:10.1016/j.theriogenology.2006.04.028

Musal, B.; Tuna, B. Surgical therapy of complicated uterine stump pyometra in five bitches: a case report. Veterinary Medicine – Czech. v.50, n.12, p.558-562, 2005.

Nelson, R.; Couto, G. Hiperplasia Quística Endometrial (HQE) / Piómetra. En: Nelson, R., Couto G. Medicina interna de animales pequeños. 2.ed. Buenos Aires, República Argentina: Intermedica, 2000. p.525-526.

Niskanen, M.; Thrusfield, M. Associations between age, parity, hormonal therapy and breed, and pyometra in finnish dogs. Veterinary Record. v.143, n.18, p.493-498, 1998

Pretzer, S. D. (2008). Clinical presentation of canine pyometra and mucometra: a review. Theriogenology, 70(3), 359–63. doi:10.1016/j.theriogenology.2008.04.028

Purswell, B. Pyometra and Cystic Endometrial Hyperplasia. En: Leib, M.S.; Monroe, W.E. Practical Small Animal Internal Medicine. Philadelphia, USA: W.B. Saunders, 1997. p.422- 426.

Purswell, B. Pyometra and Cystic Endometrial Hyperplasia. En: Leib, M.S.; Monroe, W.E. Practical Small Animal Internal Medicine. Philadelphia, USA: W.B. Saunders, 1997. p.422- 426.

Root, M. Piómetra e Hiperplasia Endometrial Quística. En: Tilley, L.; Smith, F. La consulta veterinaria en cinco minutos. Buenos Aires, República Argentina: Inter-medica, 1998. p.984- 985.

Silva-molano, R. F., & Loaiza-echeverri, A. M. (2007). Piómetra en animales pequeños Pyometra in small animals, 1(2), 71–86.

Tsumagari, S., Ishinazaka, T., Kamata, H., Ohba, S., Tanaka, S., Ishii, M., & Memon, M. a. (2005). Induction of canine pyometra by inoculation of Escherichia coli into the uterus and its relationship to reproductive features. Animal reproduction science, 87(3-4), 301–8. doi:10.1016/j.anireprosci.2004.11.006

Uppsala, Suecia: Swedish University of Agricultural Sciencies, 2004. 55p. Doctoral thesis.

Ververidis, H.N.; Boscos, C.M.; Stefanakis, A.; Saratsis, P.; Stamou, A.I.; Krambovitis, E. Serum estradiol-17β, progesterone and respective uterine cytosol receptor concentrations in bitches with spontaneous pyometra. Theriogenology. v.62, p.614-623, 2004.

Zaragoza, C., Barrera, R., Centeno, F., Tapia, J. a, & Mañe, M. C. (2004). Canine pyometra: a study of the urinary proteins by SDS-PAGE and Western blot. Theriogenology, 61(7-8), 1259–72. doi:10.1016/j.theriogenology.2003.07.019