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FARMACOTERAPEUTICA EN COAGULACION Y TROMBOSIS
El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)
HEPARINA
La primera generación de heparinas está representada por la heparina no fraccionada (porcina, ovina, bovina), la segunda generación incluye las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y la tercera generación incluye las heparinas modificadas químicamente, derivados de la heparina, formulaciones orales de la droga y heparinomiméticos derivados de síntesis y de biotecnología. Uno de los mayores avances es la síntesis de un pentasacárido de heparina y sus derivados, que representan la porción de unión mínima de la heparina. A pesar del gran impacto de la tecnología de recombinación y de los métodos químicos avanzados, aún no se dispone de un sustituto completo de la heparina. La heparina continúa siendo el anticoagulante de elección para múltiples indicaciones terapéuticas y quirúrgicas.
Estructura química
Las heparinas son glicosaminoglicanos sulfatados con fuerte carga negativa, sintetizados en cierto tipo de células cebadas. Las heparinas son polímeros compuestos de cadenas de radicales alternantes de D-glucosamina y un ácido hexurónico: ácido glucorónico o L-irudónico. Las preparaciones comerciales de heparina no fraccionada, aisladas usualmente de mucosa intestinal porcina o pulmonar bovina, son una mezcla polidispersa de cadenas de polisacáridos que varían en forma, tamaño y densidad de carga, y de peso molecular variable entre 5.000 y 30.000 daltons, con un valor promedio de 12.000 a 15.000 daltons (aproximadamente 45 cadenas de monosacáridos).
Las heparinas comerciales contienen dos fracciones principales que se diferencian por su afinidad por la antitrombina (AT). La fracción de alta afinidad constituye aproximadamente un tercio del polisacárido, contiene la parte activa constituida por un pentasacárido (Fig. 1), y es responsable del 90% de la acción anticoagulante. Los dos tercios restantes tienen baja afinidad y prácticamente carecen de acción anticoagulante.
Fig. 1.- Estructura del pentasacárido de alta afinidad de la heparina.
Mecanismo de acción
El mecanismo de la coagulación consiste en una cascada de reacciones, cada una de las cuales genera una enzima proteolítica. Los factores XII, XI, X, IX y VII, así como la protrombina, son componentes de la coagulación que en última instancia se activan a serinoproteasas. El resultado final es la formación de trombina, la que actuando sobre el fibrinógeno origina la fibrina, base de la estructura del coágulo. Los inhibidores plasmáticos actúan inactivando a la trombina y previniendo de este modo la formación del trombo.
Se ha demostrado que una molécula plasmática específica, la antitrombina, del grupo genérico de las serpinas, neutraliza la acción de la trombina, y que la heparina actúa acelerando considerablemente su acción (Fig. 2). La actividad anticoagulante de la heparina está relacionada primariamente con su capacidad de acelerar la formación de un complejo molecular entre la AT y las serinoproteasas del sistema de coagulación, bloqueando la actividad enzimática de los factores de coagulación. La AT no sólo inhibe a la trombina, sino también a las formas activadas de numerosos factores de coagulación (XII, XI, IX y X) así como a la plasmina y a la calicreina. Sin embargo, la inhibición de la trombina y del factor Xa es particularmente importante y clínicamente relevante.
La trombina y la AT forman un complejo muy sólido, pero a una velocidad relativamente lenta. Un aspecto característico de esta interacción es la enorme aceleración que produce la heparina. Esta aceleración es debida a una alteración alostérica en la posición del residuo arginina de la AT, lo que la hace altamente disponible para la interacción con la trombina. No existe certeza respecto al sitio de la AT que se une a la heparina.
Fig. 2. La inactivación de la trombina por la AT en presencia y en ausencia de heparina.
trombina
Heparina
No heparina
minutos
Las drogas que inhiben a la trombina pueden bloquear su acción por unión a tres dominios: el sitio activo o sitio catalítico y dos exositios. Localizado próximo al sitio activo, el exositio 1 actúa como un puente para substratos tales como la fibrina, orientando al péptido apropiado para su unión al sitio activo. El exositio 2 sirve como un dominio de unión a heparina. Se forma un complejo heparina-trombina-antitrombina en el cual la heparina se une simultáneamente al exositio 2 en la trombina y a la antitrombina. Por otra parte, la heparina puede actuar como un puente entre la trombina y la fibrina por su unión tanto a la fibrina como al exositio 2. Debido a que ambos exositios de la trombina están ocupados cuando se forma un complejo fibrina-heparina-trombina, la actividad enzimática de la trombina está relativamente protegida de la inactivacion por los complejos heparina-antitrombina. Por ello, la heparina tiene una reducida capacidad de inhibición de la fibrina unida a la trombina, lo cual es desfavorable, debido a que la trombina activa puede generar el crecimiento del trombo.
Se admite que es necesario un complejo triple en el cual la heparina, la AT y la trombina se unan entre sí, para lograr una inhibición máxima de la trombina por la antitrombina (Fig. 3). Para lograr una expresión total de la capacidad potencial de la AT para inhibir a la trombina, se necesitan por lo menos 16 a 20 monosacáridos por molécula de heparina, además de la presencia del pentasacárido específico. La unión de la trombina al complejo es de tipo electrostático y depende estrechamente del tamaño de la molécula de heparina; cuanto mayor sea la molécula, mayor será la capacidad de la trombina de difundir en la molécula de AT que se encuentra unida a la heparina. Existe evidencia que el efecto inhibidor principal de la heparina sobre la coagulación es a través de la inhibición de la activación inducida por trombina de los factores V y VIII.
La inhibición del factor Xa, por su parte, es debida a la formación de un complejo binario entre la AT y el factor Xa, en el cual la heparina se une y activa a la AT sin necesidad de unirse al Xa. Las moléculas pequeñas de heparina pueden inactivar al factor Xa, ya que presentan un núcleo de unión a la AT, pero son muy pequeñas para formar el complejo triple con la AT y la trombina. Por ello, las fracciones de heparina de bajo peso molecular pueden inhibir selectivamente al factor Xa.El plasma humano normal contiene, además de la AT, otro cofactor para la acción anticoagulante de la heparina, el Cofactor II de la heparina, que tiene efecto únicamente sobre la trombina, no necesita el pentasacárido especial de alta afinidad en la molécula de heparina, y requiere al menos 24 unidades de monosacáridos para su acción.
Enzima de coagulación
Heparina
Fig. 3.- Formación del complejo entre la molécula de AT modificada por la heparina con la trombina y el factor Xa. Se observa que la heparina establece un sitio de unión específico con la molécula de trombina, el cual no es requerido con las otras enzimas del sistema de coagulación.
Antitrombina
La heparina interactúa con los componentes fibrinolíticos en los sistemas libres de plasmina e inhibe a la plasmina, aumenta la conversión del plasminógeno en plasmina, y retarda la activación del plasminógeno por el tPA. No modifica la trombolisis inducida por tPA in vivo, pero previene la retrombosis clínica luego de la fibrinólisis.
La heparina se une a las plaquetas in vitro, y dependiendo de las condiciones experimentales, puede inducir o inhibir la agregación plaquetaria. La interacción con las plaquetas y con las células endoteliales puede contribuir a la hemorragia inducida por heparina por un mecanismo que es independiente de sus efectos anticoagulantes.
Farmacocinética
La heparina es mal absorbida en el aparato digestivo, debiendo ser utilizada por vía intravenosa o subcutánea. Luego de la inyección, la droga circula unida a varias proteínas del plasma.
La heparina es eliminada mediante una combinación de un mecanismo rápido saturable y un mecanismo mucho más lento de primer orden. La fase saturable del clearance de heparina es debida a la unión a receptores de las células endoteliales y de los macrófagos, donde es despolimerizada. El mecanismo lento no saturable de clearance es fundamentalmente renal. A dosis terapéuticas, una considerable proporción de la heparina es eliminada a través del primer mecanismo.
En el rango de concentración de heparina utilizado en clínica, la implicancia de la cinética descrita es que la relación dosis-respuesta no es lineal; en efecto, la respuesta anticoagulante aumenta desproporcionadamente en intensidad y duración en la medida en que aumenta la dosis. Bjornsson y col. confirmaron el aumento dosis dependiente en la T 1/2 biológica aparente de la droga, y reportaron una T 1/2 de aproximadamente 30 minutos luego de una dosis endovenosa en bolo de 25 U/kg, de aproximadamente 60 minutos luego de una dosis de 100 U/kg, y de 150 minutos con un bolo de 400 U/kg. El volumen de distribución aparente fue entre 40 y 60 ml/kg.
La heparina se difunde parcialmente en los espacios extravasculares, pero a causa de su peso molecular no atraviesa las serosas (pleura, peritoneo, meninges) ni la placenta, lo cual explica que se la pueda administrar a embarazadas sin riesgo de modificar la coagulabilidad del feto. Tampoco pasa a la leche materna, de modo que es posible su empleo durante la lactancia.
Técnica de administración
La vía intravenosa es la más fisiológica y permite obtener de la heparina su mayor eficacia. La presentación disponible es el heparinato de sodio en solución de 50 mg=5.000 U por mililitro.
La perfusión continua realizada a través de una bomba de infusión es el único método que asegura una heparinoterapia efectiva sin picos de hipocoagulabilidad o hipercoagulabilidad. Los estudios actuales demuestran la superioridad de la técnica de perfusión continua sobre las inyecciones discontinuas.
En caso de utilizar la técnica discontinua, las inyecciones deben ser realizadas teniendo presente la vida media de la heparina, que en pacientes sin insuficiencia renal es de 60 a 90 minutos. Se recomienda administrar una dosis cada cuatro horas.
La heparina se puede utilizar por vía subcutánea, en forma de heparinato de calcio concentrado al 25% (1 ml=250 mg). La información disponible permite reconocer la difusión regular de la droga, que determina una impregnación precoz, constante y duradera, lo cual hace posible realizar una terapéutica eficaz con dosis espaciadas cada 8 a 12 horas.
La dosis de mantenimiento diaria en 11 estudios que utilizaron la infusión intravenosa continua de heparina fue de 30.516 U/24 horas; en cinco estudios que utilizaron heparina subcutánea fue de 33.459 U/24 horas; y en seis estudios que utilizaron inyecciones endovenosas intermitentes fue de 36.062 U/24 horas. Con los tres métodos de administración la dosis inicial de heparina es crítica para repleccionar los receptores vasculares, pero lo es especialmente si la droga es administrada por vía subcutánea, puesto que no se logra un buen nivel de anticoagulación en las primeras 24 horas si no se utiliza una dosis inicial de carga, que habitualmente es de 5.000 U por vía endovenosa.
Control de la heparinoterapia
Los efectos anticoagulantes de la heparina habitualmente son monitorizados siguiendo los resultados del aPTT, un test sensible a los efectos inhibitorios de la heparina sobre la trombina, factor Xa, y factor IXa.
La respuesta anticoagulante a la heparina varía ampliamente entre pacientes con enfermedad tromboembólica, posiblemente debido a variaciones en las concentraciones plasmáticas de proteínas de unión a heparina. Existe la evidencia, en estudios de análisis de subgrupos, de la presencia de una relación entre los efectos de la heparina sobre el aPTT y su efectividad clínica en la prevención de la trombosis recurrente en pacientes con trombosis de venas proximales; de trombosis mural en pacientes con infarto agudo de miocardio; de isquemia recurrente en pacientes luego de terapéutica con fibrinolíticos por infarto agudo de miocardio; y de la reoclusión de arterias coronarias luego de la fibrinólisis con tPA. En todos los estudios, el riesgo relativo de eventos aumenta cuando el aPTT se encuentra por debajo del rango terapéutico. Por esta razón, la dosis administrada de heparina debe ser monitorizada y ajustada a fin de obtener niveles terapéuticos; este efecto anticoagulante se define como rango terapéutico, habiéndose establecido en un valor de aPTT entre 1,5 y 2,5 del valor basal. Por el contrario, no se ha demostrado la existencia de una relación entre las complicaciones hemorrágicas y la presencia de niveles supraterapéuticos de la droga.
El tiempo parcial de tromboplastina-caolín (KPTT) es una prueba simple, reproducible y exacta para controlar la heparinoterapia. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que existen diferencias considerables entre las cefalinas comerciales, lo cual es la mayor causa de la falta de uniformidad de la prueba. Utilizando el valor de aumento en 1,5 a 2,5 del valor basal, es probable que en muchos casos se utilicen niveles subterapéuticos de la droga. Hasta que se puedan desarrollar métodos alternativos, se aconseja establecer el rango terapéutico para cada laboratorio, mediante la titulación de la heparina con protamina, a los fines de que dicho rango corresponda a una concentración de heparina terapéutica, equivalente a 0,3 a 0,7 UI/ml para la inhibición del factor Xa
para el tratamiento del tromboembolismo venoso. El rango terapéutico para las indicaciones coronarias no es conocido, pero es posible que tenga un límite superior de 0,6 UI/ml.
El aPTT es sensible en un rango de heparina entre 0,1 y 1,0 U/ml y por tanto, es un test útil para monitorizar la terapéutica con heparina en pacientes con tromboembolismo venoso, angina inestable e infarto de miocardio. Sin embargo, el aPTT generalmente se prolonga más allá de los niveles mensurables si la concentración de heparina es mayor de 1 U/ml. Por lo tanto, el aPTT no es útil para establecer la dosis de heparina en pacientes con angioplastía de alto riesgo que requieren niveles de heparina mayores de 1 U/ml. En adición, el aPTT no puede ser utilizado para monitorizar la heparina en pacientes con cirugía cardíaca con circulación extracorporea, la que requiere niveles de heparina mayores de 5 U/ml para prevenir la coagulación de la sangre en el circuito. En estos procedimientos, el monitoraje de la heparina se realizará con el tiempo de coagulación activado, puesto que este test muestra una respuesta gradual a concentraciones de heparina en el rango de 1 a 5 U/ml.
Relación entre dosis, efecto terapéutico y riesgo hemorrágico
La relación entre la dosis de heparina y su eficacia y seguridad es compleja. De los datos disponibles se concluye que para obtener un efecto terapéutico satisfactorio, se requiere utilizar dosis adecuadas de heparina; al menos un bolo de 5.000 UI seguido de una infusión de 30.000 UI por 24 horas. También es importante ajustar las dosis de heparina en respuesta a los valores del aPTT, o niveles de heparinemia, en especial en pacientes que reciben dosis bajas, aunque terapéuticas, de la droga.
El ajuste apropiado de la dosis de la heparina intravenosa puede ser problemático. Para ello, se han recomendado diversos nomogramas de ajuste de dosis, de los cuales el más utilizado es el de Raschke y col. (Tabla 1).
Tabla 1.- Nomograma de ajuste de dosis de heparina (Modificado de Raschke y col.)
Dosis de carga: 80 U/kg en dosis en bolo.
Infusión de mantenimiento inicial: 18 U/kg por hora (20.000 U en 500 ml = 40 U/ml)Ajuste de la infusión de mantenimiento: Medir el aPTT 6 horas después de iniciar la infusión de mantenimiento y ajustar como sigue:
aPTT, segundos Bolo, U Detener la infusión por ... minutos
Cambio de dosis de infusión a 40/ml/h en
ml/h
Repetir el aPTT a las...
< 50 5.000 0 +3 6 horas50-59 0 0 +3 6 horas60-87 0 0 0 Mañana siguiente88-95 0 0 -2 Mañana siguiente
96-120 0 30 -2 6 horas>120 0 60 -4 6 horas
Hull y Raskob, por su parte, han propuesto una conducta similar, pero utilizando dosis mayores (infusión inicial de 1.680 U/hora) con ajustes basados en los resultados del aPTT a partir de las cuatro horas del inicio de la infusión.
También es posible lograr niveles terapéuticos con la administración subcutánea de heparina en una dosis de 35.000 U por 24 horas en dos dosis divididas. El efecto anticoagulante de la heparina por vía subcutánea se retarda en aproximadamente una hora y los niveles pico se obtienen a las tres horas. Si se requiere un efecto rápido, la inyección subcutánea debe ser precedida por un bolo intravenoso de 5.000 U. El monitoraje debe ser realizado seis horas después de la inyección, a fin de mantener el aPTT en el rango terapéutico en tal momento.
Los niveles terapéuticos de heparina y los valores adecuados de aPTT se logran a las 24 horas en sólo el 37% de los pacientes que reciben inyecciones subcutáneas de heparina, en comparación con el 71% de aquellos que reciben la misma dosis total por infusión intravenosa continua.
No se ha comprobado que exista una relación entre la prolongación excesiva del aPTT y las complicaciones hemorrágicas, al menos durante el tratamiento de la trombosis venosa profunda. Existen en cambio evidencias en el sentido que factores relacionados con el paciente, tales como una cirugía reciente, anormalidades hemostáticas y lesiones locales, tales como una úlcera péptica o neoplasias, y el uso de otras medicaciones antitrombóticas, son importantes en la determinación del riesgo hemorrágico. En estos pacientes, es conveniente mantener un aPTT en niveles que se correlacionen con valores de heparina circulante por debajo de 0,4 UI/ml, por titulación con protamina.
Resistencia a la heparina
El término resistencia a la heparina se utiliza para definir a los pacientes que requieren dosis inusualmente elevadas de heparina a fin de prolongar el aPTT en rangos terapéuticos. Se han identificado varios mecanismos para la resistencia heparínica, incluyendo el déficit de AT, aumento del clearance de heparina, elevaciones en las proteínas de unión a heparina, y elevaciones en los niveles de factor VIII y fibrinógeno. Se ha informado que la aprotinina y la nitroglicerina pueden inducir una resistencia a la heparina. Todo ello se asocia con una disociación de los efectos anticoagulantes de la heparina, en cuanto a la medida de los niveles de heparina a través del aPTT en comparación con la medición de la actividad anti-factor Xa. Estudios realizados en pacientes con tromboembolismo venoso han mostrado que los pacientes con resistencia a la heparina presentan una evolución clínica similar con dosis menores de heparina cuando la actividad de la misma se ajusta para obtener una concentración de heparina anti-factor Xa de 0,35 a 0,7 UI/ml. Este es un método adecuado para utilizar en pacientes con tromboembolismo venoso que requieren dosis muy elevadas (>40.000 U por 24 horas) para lograr un nivel terapéutico de aPTT.
Empleo clínico
La heparina es efectiva en la prevención y tratamiento de la trombosis venosa y del embolismo pulmonar, en la prevención de la trombosis mural luego del infarto agudo de miocardio, en el tratamiento de pacientes con angina inestable e infarto agudo de miocardio, y en la prevención de la retrombosis de las arterias coronarias luego de la trombolisis. La heparina también se utiliza
para prevenir la trombosis en los circuitos extracorporeos durante la cirugía cardiovascular y la hemodiálisis, para tratar casos seleccionados de coagulación intravascular diseminada y para tratar el retardo de crecimiento intrauterino.
La heparina es el anticoagulante de elección durante el embarazo debido a que no atraviesa la placenta y no produce efectos indeseables en el feto ni en el recién nacido cuando se administra a la gestante. La droga se debe administrar en dosis terapéutica de aproximadamente 15.000 U SC cada 12 horas para tratar mujeres embarazadas con válvulas protésicas o trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar.
En los capítulos respectivos se analizan en detalle las características del empleo clínico de la heparina en las indicaciones precitadas.
Complicaciones
Complicaciones hemorrágicas. Como en el curso de cualquier tratamiento anticoagulante, la complicación hemorrágica es la más frecuente y riesgosa, alcanzando a un 8 a 10% de los pacientes tratados.
La experiencia general ha demostrado que los episodios hemorrágicos son raros durante los dos primeros días de heparinización y que su frecuencia aumenta a partir de allí a razón del 1% por día para hemorragias graves y del 3% para episodios menores. Si bien no se ha establecido una relación entre los niveles supraterapéuticos de heparina y la incidencia de sangrado, Salzman y colaboradores han comprobado que con la técnica continua intravenosa con controles periódicos de laboratorio la incidencia de sangrado mayor se reduce al 1%, mientras que con la dosis en bolo es mayor del 8%. El riesgo de la hemorragia asociada con heparina aumenta cuando se utilizan además drogas trombolíticas o inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa. El riesgo de sangrado también aumenta si el paciente ha sido sometido recientemente a cirugía, trauma, o procedimientos invasivos, o presenta defectos hemostáticos concomitantes.
Lenegre ha establecido la conducta que debe seguirse en presencia de una hemorragia durante el tratamiento anticoagulante:
a.- Suspensión de la droga.
b.- Transfusión de sangre para reponer el déficit globular si se produce compromiso hemodinámico.
c.- Exploración eventual del órgano afectado por la hemorragia.
d.- Reanudación del tratamiento una vez superado el accidente, si la hemorragia ha sido benigna o si la terapéutica anticoagulante es imperativa.
Osteoporosis. Aunque no existen estudios de nivel de evidencia I que establezcan la relación entre la exposición a la heparina y la osteoporosis, existe una evidencia creciente que la terapéutica prolongada con heparina produce osteoporosis en menos del 5% de los pacientes. El grupo más estudiado es el de las mujeres embarazadas que reciben heparina durante el curso del embarazo. La
evidencia existente sugiere que existe un efecto de dosis. La terapéutica de corto tiempo (<14 días) es improbable que se asocie con osteoporosis clínicamente importante. La mayoría de los informes de osteoporosis asociada con heparina se refieren a pacientes tratados con al menos 15.000 U/día durante más de seis meses.
La osteopenia es causada por la unión de la heparina a los osteoblastos, que liberan factores que activan a su vez a los osteoclastos. En el caso de las heparinas de bajo peso molecular, el proceso estaría determinado por un cambio en la deposición de hueso nuevo. Existen evidencias que el riesgo es menor con las heparinas de bajo peso molecular que con la heparina no fraccionada.
Trombocitopenia. La trombocitopenia es una complicación bien conocida de la terapéutica con heparina. Se han descripto dos formas de trombocitopenia: una forma precoz y una forma tardía. La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) de rápido comienzo, o TIH tipo I hace referencia a pacientes que presentan una disminución significativa en el recuento plaquetario atribuible a anticuerpos antiplaquetarios dentro de las 24 horas del inicio de la heparina. Contrariamente a la asunción habitual, este fenómeno no es causado por una respuesta inmune anamnésica, sino que resulta de la administración de heparina a pacientes que presentan anticuerpos circulantes que son consecuencia de una exposición reciente a la heparina. Como regla general, la exposición dentro de los 100 días previos, y especialmente en el último mes, se asocia con el fenómeno de TIH precoz. Es importante destacar que la transitoriedad de los anticuerpos TIH permite la reexposición a la heparina en pacientes seleccionados (por ejemplo, para cirugía cardiaca) a pesar de una historia de TIH.
La forma inmunológica de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) o TIH tipo II es la que tiene mayor importancia clínica. Visentin y col. han brindado una adecuada explicación fisiopatológica de la TIH. En el primer paso, la heparina inyectada se une al factor plaquetario 4 (PF4) formando un neoepítope. En el segundo paso se produce una respuesta inmune contra los complejos PF4/heparina, con formación de anticuerpos. En el tercer paso, el complejo de PF4/heparina y el anticuerpo específico se unen a las plaquetas, interaccionando la parte Fc del anticuerpo con el receptor de inmunoglobulina de la plaqueta FcγRIIa, constituyendo este el paso principal en la activación plaquetaria. En el próximo paso, las plaquetas activadas liberan gran cantidad de micro partículas procoagulantes que activan la generación de trombina. A continuación, la asociación del PF4 con el heparan sulfato unido a las células endoteliales y la subsiguiente unión de anticuerpos resulta en la activación directa de las células endoteliales, acelerando la capacidad procoagulante. En el próximo paso, la activación de las células endoteliales conduce a la expresión del factor tisular, con mayor aumento en la generación de trombina. Por último, los monocitos activados por el complejo PF4/heparina/anticuerpos se unen al factor tisular.
La activación plaquetaria desempeña un rol central en la TIH; sin embargo, la activación plaquetaria no se produce como un evento fisiológico aislado. También se produce activación leucocitaria, unión de leucocitos a plaquetas, unión de leucocitos a células endoteliales, y activación de la cascada inflamatoria en presencia de anticuerpos dependientes de heparina.
Los pacientes con anticuerpos heparina-PF4 que no presentan TIH pueden presentar patología vascular. En pacientes con síndromes coronarios agudos y recuento plaquetario normal, la presencia de estos anticuerpos se asocia con una incidencia significativamente alta de infarto de miocardio a los 30 días y eventos trombóticos al año.
Dependiendo del ensayo utilizado y el tipo de heparina utilizado, los anticuerpos heparina-PF4 se reconocen en el 20 al 61% de los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular en el posoperatorio, 0 a 12% de pacientes sometidos a hemodiálisis, y 2 a 8% de los pacientes con enfermedades cardiovasculares. La incidencia de TIH es incierta, aunque en un estudio reciente se ha estimado que aproximadamente 1% a los siete días y 3% a los 14 días de los pacientes que reciben heparina no fraccionada pueden estar afectados por esta patología. La TIH comienza entre cuatro y catorce días después del inicio de la terapéutica, pero se ha informado luego de horas del inicio de la misma en pacientes que previamente han estado expuestos a la droga. En el 5% de los pacientes, el comienzo de la trombocitopenia comienza varios días después de la suspensión de la heparina (TIH de inicio retardado). Este síndrome tardío es consistente con una naturaleza autoinmune transitoria de la TIH, habiéndose demostrado en estos pacientes anticuerpos reactivos PF4/heparina que pueden activar a las plaquetas aun en ausencia de heparina.
La frecuencia de TIH en pacientes expuestos a heparina es muy variable, siendo influenciada por la preparación de heparina (heparina bovina > heparina porcina > heparina de bajo peso molecular) y la población de pacientes expuesta (luego de cirugía > médicas > embarazo). Los pacientes con mayor riesgo de TIH (1 a 5%) son aquellos que se encuentran en el posoperatorio de cirugía ortopédica, cardiaca y vascular que han recibido heparina no fraccionada por una o dos semanas. Por lo tanto, cuando realizar recuentos plaquetarios y con que frecuencia dependerá de estas consideraciones.
La TIH es un diagnóstico clínico que se debe confirmar con exámenes de laboratorio. Las manifestaciones que permiten la sospecha de TIH incluyen: a) disminución progresiva e inexplicable en el recuento plaquetario durante los primeros 10 días de tratamiento (entre 30 y 50% del valor basal o por debajo de 150.000/mm3), b) el inicio de fenómenos trombóticos nuevos con o sin disminución del recuento plaquetario, c) extensión de los procesos trombóticos previos, d) necrosis de la piel, e) amnesia global transitoria y f) CID sin causa aparente.
En forma característica, el nadir de recuento plaquetario se encuentra entre 20.000 y 150.000/mm3 , aunque se han referido casos con recuentos plaquetarios tan bajos como 5.000/mm3. Luego de la discontinuación de la heparina, el tiempo medio de recuperación es de alrededor de cuatro días, recuperándose el 90% de los pacientes dentro de la semana. En los pacientes que reciben profilaxis posoperatoria antitrombótica con heparinas no fraccionadas, se ha sugerido un recuento plaquetario cada dos días entre los días 4 y 14 del posoperatorio, o hasta la suspensión de la droga.
A pesar de la trombocitopenia, el sangrado es raro. Sin embargo, Wester y col. observaron una remarcable incidencia de complicaciones hemorrágicas en pacientes críticos con falla multiorgánica y TIH comprobada por laboratorio, con o sin trombosis.
La TIH es un proceso altamente protrombótico, y cuando aparecen las trombosis el proceso se define como síndrome trombótico asociado con TIH (STTIH). Las trombosis clínicamente aparentes pueden ocurrir en hasta el 35% de los pacientes afectados dentro de los 30 días del comienzo de la trombocitopenia, con una elevada morbilidad (7-54% de incidencia de amputación) y mortalidad (9-36%).
La TIH es una condición protrombótica que se asocia con un aumento de la generación de trombina in vivo, como se evidencia por la presencia de elevados niveles de complejos trombina-antitrombina; y como tal debe ser considerado como un síndrome de hipercoagulabilidad adquirido. A diferencia de otros síndromes similares, la TIH es transitoria, con recuperación del recuento plaquetario a lo normal dentro de días o semanas, y la desaparición de los anticuerpos patogénicos en semanas o pocos meses. El mecanismo de este estado hipercoagulable es multifactorial, incluyendo: 1) activación in vivo de las plaquetas, con formación de micropartículas plaquetarias procoagulantes, 2) expresión del factor tisular en las células endoteliales que se activan debido a que los anticuerpos TIH reconocen al PF4 unido al heparan sulfato endotelial, y 3) expresión del factor tisular por los monocitos activados por anticuerpos TIH. El marcado aumento en la generación in vivo de trombina explica varios aspectos de la TIH, incluyendo su asociación con trombosis arterial y venosa, la ocurrencia de coagulación intravascular en 5 a 10% de los pacientes con TIH, y el riesgo de la progresión de una trombosis venosa a una gangrena del miembro en pacientes tratados con warfarina u otro antagonista de la vitamina K.
En un estudio prospectivo sobre el empleo de heparina luego de cirugía electiva de cadera, el riesgo de trombosis se incrementó dramáticamente en los pacientes con TIH en comparación con los que no desarrollaron esta complicación. Aunque la mayoría de las series han enfatizado la asociación con trombosis arterial (síndrome de coágulo blanco), también se asocia frecuentemente con trombosis venosa, en particular de las venas profundas de los miembros y tromboembolismo pulmonar, así como flebotrombosis sobre catéteres endovenosos. No son infrecuentes trombosis en sitios inusuales, incluyendo isquemia mesentérica, trombosis de las arterias espinales, infartos viscerales, infarto cerebral e infarto de miocardio.
En pacientes que reciben heparina o que han recibido heparina dentro de las dos semanas previas, se recomienda excluir el diagnóstico de TIH si el recuento de plaquetas disminuye ≥ 50%, y/o se produce un evento trombótico, entre los días 4 a 14 del inicio de la heparina, aun si el paciente ya no se encuentra recibiendo la droga cuando se produce la trombosis o la trombocitopenia. La nemotecnia de las cuatro T puede ser útil para evaluar pacientes con sospecha de TIH (Tabla 2).
Tabla 2.- Sistema de puntaje de las cuatro T para pacientes con sospecha de TIH.Categoría 2 puntos 1 punto 0 puntosTrombocitopenia descenso de >50%, o nadir
de 20 a 10x109/LDescenso de 30 a 50%, o nadir de 10 a 19x109/L
Descenso de <30% o nadir <10x109/L
Tiempo del descenso plaquetario
Día 5 a 10, o ≤1 día si la exposición de heparina fue dentro de los últimos 30 días
>10 días o no claro, o ≤1 día si la exposición de heparina fue dentro de los últimos 30 a 100 días
≤1 día (no heparina reciente)
Trombosis u otras secuelas Trombosis probada, necrosis de la piel, o reacción sistémica aguda luego de la administración en bolo
Trombosis progresiva, recurrente o silente, lesiones eritematosas en piel
Ninguna
Otras causas de trombocitopenia
Ninguna evidente Posible Definitiva
Puntaje y posibilidades: 6 a 8: alta; 4 a 5: intermedia; 0 a 3: baja
Los exámenes de laboratorio para el diagnóstico de la TIH se basan en la detección inmunológica de anticuerpos dirigidos contra el complejo PF4/heparina o en el potencial funcional de activar las plaquetas de los imunocomplejos neoformados. Los exámenes de laboratorio, si bien son importantes, no deben guiar las medidas terapéuticas iniciales que incluyen la suspensión de la heparina. Los resultados de los exámenes de laboratorio habitualmente no están disponibles de inmediato, y deben ser realizados en laboratorios especializados.
Pueden ser utilizados distintos tests para el diagnóstico de la TIH. Con cualquiera de los dos exámenes funcionales basados en la activación plaquetaria (test de agregación plaquetaria y ensayo de liberación de serotonina) un resultado positivo confirma el diagnóstico. El tercer método es el ELISA, del cual existen dos kits comerciales disponibles. Este inmunoensayo detecta anticuerpos contra el complejo de PF4 unido a la heparina o a moléculas de polivinilsulfonato. Se debe ser precavido en la interpretación de los resultados de laboratorio en la PIH, ya que ningún test es óptimo (Tabla 3). No es recomendable la realización de rutina del test de anticuerpos TIH en ausencia de plaquetopenia, trombosis, lesiones cutáneas inducidas por heparina, u otras secuelas de la TIH.
Tabla 3.- Comparación de los exámenes de laboratorio para detectar anticuerpos TIH.Examen Ventajas Desventajas
EIA comercial PF4/polianión Ampliamente disponible; alta sensibilidad
Detecta muchos complejos IgM no patogénicos, y anticuerpos IgG (moderada especificidad)
EIA PF4/heparina que sólo detecta IgG
La detección de sólo IgG mejora la especificidad
Sólo disponible para investigación
Test de agregación plaquetaria (plasma rico en plaquetas)
Disponible en muchos laboratorios (agregómetro)
Poca sensibilidad y especificidad; requiere donación de plaquetas
Ensayo de activación de plaquetas activadas (liberación de serotonina)
Alta relación sensibilidad/ especificidad
Difícil técnicamente; limitada disponibilidad, requiere donación de plaquetas
Se han descripto distintos protocolos de tratamiento para la trombocitopenia asociada con heparina, tal como se indica en la Tabla 3.
Para la mayoría de los pacientes, la suspensión de la heparina y la institución de una terapéutica sustitutiva, es la aproximación básica para el tratamiento de la trombosis inducida por heparina. La heparina debe ser completamente eliminada para asegurar la restauración de las plaquetas circulantes. Aún las pequeñas cantidades de heparina utilizadas en los catéteres para mantener la permeabilidad pueden perpetuar el efecto trombocitopénico. La suspensión de la heparina no parece afectar la incidencia de eventos trombóticos en forma significativa, aunque el reconocimiento precoz de la complicación puede mejorar la sobrevida. En el estudio de Wallis y colaboradores, se presentaron trombosis en el 18,6% de los pacientes luego de la suspensión de la heparina, con un riesgo total de trombosis del 38%; en el de Warkentin y colaboradores, la incidencia fue del 51,6% y del 76,4%, respectivamente, y en el de Lewis y colaboradores, del 23% y
del 42,2%, respectivamente. Por ello es que resulta imprescindible iniciar un tratamiento antitrombótico en forma inmediata.
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) están contraindicadas en el tratamiento de la TIH aguda. Aunque es menos probable que causen la formación de anticuerpos, presentan reacción cruzada con los anticuerpos preexistentes y producen trombocitopenia o trombosis recurrente.
La transfusión de concentrados de plaquetas debe ser evitada, puesto que pueden inducir o agravar las complicaciones tromboembólicas. A esto se agrega que las complicaciones hemorrágicas son eventos raros en la mayoría de los casos de TIH a pesar del bajo recuento plaquetario.
La warfarina predispone a la trombosis microvascular en pacientes con TIH aguda, produciendo la gangrena venosa de los miembros inducida por warfarina y el síndrome de necrosis de la piel. Los pacientes afectados presentan un nivel supraterapéutico de INR (>4,0) que corresponde a una severa depleción de proteína C y factor VII. Se recomienda no iniciar warfarina hasta que se ha recuperado totalmente la trombocitopenia. A su vez, se recomienda revertir los efectos anticoagulantes de la warfarina con vitamina K, lo cual minimiza el riesgo de necrosis inducida por cumarínicos.
El daparinato es una mezcla de glicosaminoglicanos polisulfatados no heparínicos. Aunque relacionado en su estructura con la heparina, el danaparoide difiere de ésta en el grado de sulfatación y en el peso molecular. El danaparoide ha sido utilizado en numerosos pacientes con TIH y en otras situaciones clínicas como hemodiálisis, plasmaferesis, tratamiento de la embolia pulmonar, trombosis venosa o arterial y durante la angina inestable. Aunque la droga es útil, tiene una serie de limitaciones, que incluyen reacciones positivas con las plaquetas en alrededor del 15% de los pacientes con PIH, una vida media larga, de alrededor de 25 horas, ausencia de pruebas para su control, falta de antagonistas, y carencia de guías de dosajes bien establecidas. La droga ha sido retirada de la venta recientemente.
Estudios clínicos bien designados han demostrado que la anticoagulación con los inhibidores de la trombina argatroban y lepirudina reduce significativamente el riesgo de trombosis y complicaciones tromboembólicas asociadas con la PIH. Este beneficio se obtiene con un margen aceptable de seguridad.
El argatroban es un inhibidor sintético de la trombina derivado de la L-arginina. Se une en forma reversible a la trombina. Las concentraciones plasmáticas del argatroban aumentan en forma proporcional con dosis de hasta 40 µg/kg/min. La curva de dosis respuesta es predecible, permitiendo un gran margen de seguridad durante la titulación de la dosis. Los niveles estables de la droga se obtienen en una a tres horas. Al suspender la infusión, los niveles de argatroban en plasma revierten rápidamente, y los parámetros de coagulación retornan a valores pre-tratamiento en dos a cuatro horas. La droga se metaboliza en el hígado, debiendo realizarse ajustes de dosis en presencia de deterioro hepático. No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La interacción de drogas con trombolíticos y derivados de la warfarina puede afectar el riesgo de sangrado. Los pacientes tratados con argatroban deben recibir una dosis contínua intravenosa de la droga, comenzando con 2 µg/kg/min, hasta un máximo de 10 µg/kg/min. El aPTT debe ser medido
en forma diaria, y mantenido entre 1,5 y 3 veces el valor normal, sin superar los 100 segundos. Los pacientes pueden recibir hasta 14 días de tratamiento.
La terapéutica con argatroban ha sido evaluada en pacientes con diagnóstico clínico de PIH en dos ensayos multicéntricos con buenos resultados. En base a los datos obtenidos, el argatroban ha sido aprobado como anticoagulante para la profilaxis o el tratamiento de la trombosis en pacientes con PIH. El argatroban es el único anticoagulante alternativo aprobado en EE.UU. para el uso en pacientes con o en riesgo de TIH que deben ser sometidos a angioplastia coronaria.
La lepirudina es una hirudina recombinanate, derivada de la hirudina natural proveniente de la sanguijuela Hirudo medicinales. La lepirudina es un inhibidor bivalente de la trombina, uniéndose a la trombina soluble y a la presente en el coágulo. La vida media de la lepirudina es de 1,3 horas, se excreta por vía renal debiendo utilizándose con precaución en pacientes con insuficiencia renal o en hemodiálisis. La vida media en estos casos puede llegar a 150 horas. No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. La lepirudina ha sido aprobada para la profilaxis y el tratamiento de pacientes con PIH a fin de prevenir y tratar complicaciones tromboembólicas, en las dosis establecidas en la Tabla 4. Existen dos problemas mayores con el empleo de lepirudina. Uno es la tendencia a desarrollar anticuerpos antihirudina, que aumentan la actividad anticoagulante de la droga debido a la prologada eliminación de los complejos droga-anticuerpo. Segundo, la falta de un antídoto hace necesario un control estricto, puesto que la sobredosis puede causar un sangrado excesivo. Recientemente, en Europa se han descrito casos fatales de shock anafiláctico con el empleo de esta droga.
En ausencia de los productos citados, se puede recurrir al empleo de dextrán o warfarina, pero la eficacia de estos es incierta. La warfarina está contraindicada como tratamiento único debido a su efecto depletor de la proteína C, que puede agravar el estado protrombótico. El dextran, por su parte, puede presentar reacciones cruzadas con los anticuerpos de la heparina.
Tabla 4.- Protocolos de tratamiento con hirudina y argatrobanHirudina recombinante Para anticoagulación terapéutica rápida (infusión IV): Dosis de carga: 0,4 mg/kg en bolo IV Dosis de mantenimiento: 0,15 mg/kg/h IV, con ajuste para mantener el aPTT 1,5x a 2,5x el basal Droga de excreción renal, no se recomienda su empleo en presencia de insuficiencia renalArgatroban Para anticoagulación terapéutica rápida (infusión IV): Dosis de carga: no es necesaria Dosis de mantenimiento: 2-10 µg/kg/min; ajustar la dosis para mantener el aPTT 1,5 a 3,0 de lo Normal Droga de metabolismo hepático y excreción biliar. No se recomienda su empleo en pacientes con disfunción hepática
La duración del tratamiento no ha sido bien definida. El riesgo de trombosis en pacientes con TIH puede persistir por al menos seis semanas luego de la cesación de la heparina. Por lo tanto, los anticoagulantes deben ser continuados por al menos dos o tres meses. La warfarina debe ser iniciada en dosis bajas mientras el paciente aun se encuentra recibiendo lepirudina o argatroban en un momento en que el recuento plaquetario es casi normal, debido al riesgo de trombosis persistente. Se deben superponen al menos durante cinco días los antitrombínicos con la warfarina.
Los estudios realizados con tratamiento antitrombótico en pacientes con TIH y STTIH han demostrado que éste es un proceso grave que se asocia con una elevada frecuencia de morbilidad y mortalidad. Aun cuando se trate con inhibidores directos de la trombina, el 9% al 22% de los pacientes mueren, y un adicional 6% a 18% requieren amputación o experimentan un nuevo evento tromboembólico.
Lesiones cutáneas. La heparina produce tres tipos diferentes de lesiones cutáneas. La más común se observa en pacientes tratados con heparina subcutánea. Se trata de pequeñas lesiones equimóticas, papulares o nodulares, muy dolorosas, y de menos de un centímetro de diámetro. Se producen en los sitios de inyección. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de producción, se admite que podrían ser consecuencia de la liberación local de citoquinas.
Una segunda reacción cutánea se manifiesta por lesiones urticarianas, pruriginosas, en los sitios de inyección subcutánea. Se trata de reacciones alérgicas, habitualmente asociadas al vehículo de la heparina, pudiendo evitarse con el cambio del producto utilizado.
Las lesiones más graves son las necrosis de la piel inducidas por la heparina. Estas lesiones son similares a la necrosis producida por el coumadin, pero su mecanismo fisiopatológico es distinto. No se relacionan con el sitio ni la forma de administración de la heparina. Aparecen entre cinco y diez días del inicio del tratamiento y se localizan en las extremidades, pared abdominal o nariz. Es habitual que estos pacientes tengan los mismos anticuerpos que los portadores de TIH, por lo que la aparición de estas lesiones hace necesaria la inmediata suspensión de la droga.
Otras complicaciones. Con el uso cada vez más extendido de las distintas formas de heparina, se han descrito múltiples complicaciones, aunque con una limitada frecuencia. Entre ellas se destacan: shock anafiláctico, hiperkalemia con hipoaldosteronismo, priapismo, alopecía, eosinofilia y alteración de las pruebas de función hepática.
Antagonismo
La heparina presenta la ventaja de que su acción puede ser suprimida rápidamente suspendiendo la administración y utilizando su antagonista fisiológico, el sulfato de protamina en dosis de 1-1,5 mg por cada 100 U de heparina. La administración intravenosa rápida del sulfato de protamina puede producir hipotensión arterial, por lo cual es aconsejable administrarlo en forma lenta (1 a 3 minutos). Puesto que la vida media de la heparina es corta, una inyección de 50 mg de protamina es suficiente para revertir el efecto de 10.000 U de heparina administrada 30 a 60 minutos antes. Es conveniente un seguimiento secuencial de los efectos de la protamina con aPTT, ya que puede ocurrir un rebote del efecto de la heparina, probablemente por la disociación secundaria del complejo heparina-protamina. En esta circunstancia debe administrarse más protamina. Por su parte, la administración de una dosis excesiva de protamina, mayor de 100 mg, se
asocia con un efecto anticoagulante por la unión a la trombina y la interferencia con su actividad proteolítica.
Los pacientes que han recibido previamente insulina con protamina, han sido sometidos a una vasectomía, o tienen una sensibilidad conocida al pescado, presentan un riesgo aumentado de desarrollar anticuerpos antiprotamina y experimentar reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia. Los pacientes que se encuentran en riesgo de alergia a la protamina deben ser pretratados con corticosteroides y antihistamínicos.
Contraindicaciones
Las contraindicaciones del tratamiento anticoagulante no son habitualmente absolutas, y siempre debe evaluarse el riesgo del tratamiento en función del riesgo de la enfermedad que lo impone.
La existencia de lesiones digestivas susceptibles de sangrar: hernia hiatal, diverticulosis colónica y sobre todo úlcera duodenal, es un problema frecuente. La úlcera activa es una contraindicación formal del tratamiento, pero el antecedente de úlcera no representa una contraindicación.
La hipertensión arterial es una contraindicación clásica, pero se debe distinguir la hipertensión arterial grave, con valores de presión diastólica mayores de 130 mm Hg, donde el riesgo de hemorragia intracerebral es elevado, de la hipertensión sistólica trivial del anciano.
La insuficiencia hepática y la renal son contraindicaciones relativas, y deben ser consideradas para realizar el ajuste posológico.
El antecedente de accidente cerebrovascular reciente fue considerado como una contraindicación, por el riesgo potencial de trasformar un infarto blanco en un infarto rojo, y por la gravedad de las complicaciones hemorrágicas cerebrales. En el momento actual, con el empleo de la tomografía computada de cráneo, es posible diferenciar morfológicamente y sin dificultad ambas patologías, y se pueden utilizar los anticoagulantes sin riesgo en aquellas circunstancias en que están indicados, tales como la embolia cerebral.
Las lesiones oculares graves, tales como la retinitis diabética y, en principio, la retinopatía hipertensiva, pueden representar una contraindicación, ya que exponen a complicaciones hemorrágicas susceptibles de dejar secuelas visuales graves.
La asociación de medicamentos, si bien no representa una contraindicación, debe inducir a una vigilancia más estricta, clínica y biológica del tratamiento.
La existencia de una lesión vascular disecante, en particular el aneurisma disecante de aorta, es una contraindicación formal al empleo de heparina.
Como ya se citó, el antecedente de una TIH es una contraindicación absoluta para su empleo.
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Estructura química
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se obtienen a partir del fraccionamiento de la heparina, habitualmente de origen porcina, por depolimerización controlada ya sea utilizando medios químicos (óxido nitroso, hidrólisis alcalina o clivaje peroxidativo) o técnicas enzimáticas (heparinasa).
Las HBPM tienen un peso molecular entre 2.000 y 8.000 daltons. Existen varios productos disponibles para el uso clínico. Las distintas HBPM difieren en su perfil farmacológico en términos de biodisponibilidad, clearance plasmático, y liberación del inhibidor de la vía del factor tisular; y en modelos experimentales tienen distintas propiedades antitrombóticas y hemorragíparas.
A pesar de las variadas diferencias entre las HBPM, los resultados clínicos en distintos ensayos son similares, particularmente en los estudio profilácticos que utilizan dosis bajas. Con el empleo de altas dosis para el tratamiento de los fenómenos trombóticos, es posible que existan diferencias importantes entre los distintos compuestos.
Existen varias preparaciones de HBPM disponibles en el mercado. En nuestro país, los productos más utilizados son la nadroparina cálcica (Fraxiparina) y la enoxaparina sódica (Clexane). La mayoría de las mismas han sido aprobadas para la profilaxis postquirúrgica de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar. También se utilizan para la profilaxis de la trombosis en indicaciones médicas, y a partir de los últimos años se ha aceptado ampliamente su empleo terapéutico en la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar instalados.
Comparadas con la heparina no fraccionada, las HBPM presentan las siguientes características:
1. Reducida capacidad para catalizar la inactivación de la trombina debido a que los pequeños fragmentos no pueden unirse a la trombina, pero retienen su capacidad de inactivar al factor Xa. Las HBPM comerciales tienen una relación anti-factor Xa/anti-IIa entre 2:1 y 4:1, dependiendo de su distribución de peso molecular;
2. Reducción de la unión no específica a las proteínas plasmáticas, con la correspondiente mejoría en la predictibilidad de sus relaciones dosis/respuestas;
3. Reducida unión a los macrófagos y células endoteliales, con el aumento asociado en la vida media plasmática;
4. Reducida unión a las plaquetas y al PF4, lo que puede explicar la menor incidencia de trombocitopenia;
5. Posiblemente reducida unión a los osteoblastos, lo que resulta en menor activación de los osteoclastos y una reducción en la pérdida ósea.
De todas estas ventajas potenciales, sólo las propiedades farmacocinéticas superiores son de clara importancia clínica.
Mecanismo de acción
Las HBPM, así como la heparina no fraccionada, ejercen su efecto anticoagulante principalmente a través de su afinidad con la antitrombina y el Cofactor de heparina II. La antitrombina inhibe a los factores de coagulación activados, incluyendo la trombina, Xa, IXa, XIa, y XIIa, pero específicamente la inhibición de la trombina y del factor Xa es la responsable de su efecto anticoagulante. Tanto las HBPM como la heparina no fraccionada aumentan en más de 1.000 veces la velocidad de formación de complejos entre trombina y antitrombina, así como entre el factor Xa y la antitrombina. La actividad específica de estos agentes en los ensayos de anticoagulación varía entre 35 y 45 anti-IIA U/mg, mientras que la actividad específica en términos de anti Xa unidades está establecido entre 80 y 120 anti Xa U/mg.
Se ha demostrado que la inhibición del factor Xa por la antitrombina aumenta en una forma dosis dependiente en presencia de cadenas pequeñas de heparina de 8 a 16 unidades de monosacáridos, mientras que la inhibición de la trombina por la antitrombina no es catalizada por moléculas de heparina conteniendo menos de 18 unidades de monosacáridos, debido a que no se puede formar el complejo terciario necesario para inhibir a la trombina (Fig. 3). Por lo tanto, con la disminución del peso molecular, la influencia sobre el aPTT disminuye significativamente, mientras que la actividad anti-Xa continúa elevada. La pequeña fracción de la molécula de heparina que interactúa con la antitrombina es un pentasacárido de alrededor de 1.700 daltons, el cual exhibe solamente actividad anti-Xa. Se ha observado una correlación positiva entre la actividad anti-Xa en vivo y la acción antitrombótica, en dependencia del peso molecular de las fracciones de heparina utilizadas. En contraste, se ha demostrado una falta de actividad antitrombótica con fracciones ultralivianas de heparina, de menos de 3.000 daltons, aunque se puede determinar una alta actividad anti-Xa en plasma. Esto indica que las HBPM no sólo actúan por inhibición del factor Xa.
Los intentos iniciales destinados a estandarizar las HBPM en base a sus acciones biológicas tales como la potencia anti-Xa, han fracasado. La designación de la potencia en base a la actividad anti-Xa representa solamente una de varias propiedades de estos agentes. Muchas de las acciones farmacológicas de las HBPM están basadas en acciones distintas de su efecto anti-Xa. Estas incluyen la liberación del TFPI, del t-PA, la inhibición de la liberación de moléculas de adhesión, la disminución en el factor von Willebrand circulante, y en la modulación del flujo sanguíneo. Debido a que las HBPM son drogas policomponentes con múltiples sitios de acción, estos agentes son capaces de controlar la trombogénesis en varios sitios blanco.
Metabolismo
Luego de la inyección subcutánea de HBPM, se alcanzan niveles plasmáticos máximos dentro de las dos a tres horas. En comparación con la heparina no fraccionada, la vida media de las HBPM es de alrededor de cuatro horas, el doble de la de aquélla. En adición, la biodisponibilidad de las HBPM es de alrededor del 90%, mientras que la de la heparina no fraccionada es de alrededor del 20%. El pico de actividad anti-factor Xa se produce tres a cinco horas luego de la inyección subcutánea, con una relación dosis respuesta más predecible. También la vida media de eliminación de las HBPM es más larga (tres a seis horas luego de la inyección subcutánea) y no es dosis
dependiente como es la vida media de la heparina no fraccionada. Estas mejores propiedades farmacocinéticas de las HBPM administradas por vía subcutánea permiten que la utilización profiláctica de las mismas se pueda realizar con una sola inyección subcutánea por día. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que las HBPM producidas por distintos métodos deben ser consideradas como compuestos farmacológicos individuales, y por lo tanto se deben establecer las características farmacocinéticas para cada una de ellas.
Las HBPM no cruzan la placenta y no son detectadas en la leche de las mujeres que se encuentran amamantando.
Las HBPM son eliminadas principalmente por vía renal, y su vida media biológica aumenta en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de recomendaciones respecto al ajuste de dosis en estos casos, por lo que se aconseja monitorizar la actividad antifactor Xa, y realizar ajustes apropiados de dosis en función de ello.
Empleo clínico
Durante los últimos años fueron investigados los efectos antitrombóticos de diferentes fracciones de HBPM comparados con placebo o heparina no fraccionada en numerosos ensayos clínicos.
La mayor parte de los estudios estuvieron destinados a establecer la utilidad de estas drogas en la profilaxis de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar en distintas situaciones clínicas y quirúrgicas. Dos grandes estudios examinaron los beneficios de las HBPM en la prevención de la TVP y del TEP en pacientes médicos con patología aguda (estudios MEDENOX y ARTEMIX). Por su parte, tres ensayos clínicos evaluaron las HBPM en comparación con la heparina no fraccionada (PRIME, PRINCE y Hilborm y col.). Utilizando la incidencia de trombosis venosa profunda como criterio de eficacia en la mayoría de los estudios, las HBPM se demostraron superiores al placebo y equipotenciales cuando se compararon con la heparina no fraccionada en pacientes sometidos a cirugía general, y se demostraron superiores en pacientes ortopédicos, en particular en aquéllos sometidos a reemplazo de cadera o de rodilla, y en los politraumatizados. Dos metaanálisis confirmaron la superioridad de las HBPM en los pacientes de alto riesgo. En nuevos estudios utilizando como punto de eficacia la incidencia de tromboembolismo pulmonar o muerte, las HBPM también presentaron una tendencia a una mayor eficacia.
Las HBPM también han sido evaluadas en pacientes médicos, incluyendo pacientes con ACV isquémicos y pacientes mayores de 65 años con alto riesgo de trombosis venosa profunda. Los hallazgos indican que las HBPM producen una reducción relativa del riesgo entre el 60 y el 90% cuando se comparan con placebo, y también parecen ser más efectivas que las dosis bajas de heparina no fraccionada.
Los pacientes con trombosis venosa profunda establecida de los miembros inferiores se encuentran en alto riesgo de desarrollo de embolismo pulmonar y síndrome postflebítico. Varios estudios clínicos han probado que el tratamiento con HBPM administradas en forma subcutánea es tan seguro y posiblemente más eficaz que los regímenes de administración intravenosa de heparina no fraccionada. También se ha aconsejado el empleo de las HBPM en pacientes con tromboembolismo pulmonar sin deterioro hemodinámico.
La combinación de heparina y aspirina es el tratamiento antitrombótico de elección en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio no-Q. Aunque la nadroparina en el síndrome isquémico (FRAXIS) y la dalteparina en el estudio de angina inestable (FRIC) y durante la inestabilidad en la enfermedad coronaria (FRISC) no mostraron ninguna superioridad sobre la heparina en el manejo de estos síndromes coronarios agudos, estos estudios mostraron claramente un beneficio sobre el placebo. Los estudios ESSENCE y TIMI 11B compararon la heparina no fraccionada con la enoxaparina en síndromes coronarios agudos, en un periodo en el cual se utilizaron estrategias predominantemente conservadoras, y ambos estudios demostraron una significativa reducción en los puntos finales de muerte e infarto de miocardio en pacientes tratados con enoxaparina. El ensayo FRISC II demostró un beneficio con el tratamiento prolongado con HBPM en pacientes de alto riesgo con síndromes coronarios agudos. La terapéutica prolongada con dalteparina, en adición a aspirina y medicación antiisquémica, reduce significativamente el riesgo de muerte y de infarto de miocardio agudo durante los primeros 45 días y el riesgo combinado de muerte, infarto agudo y necesidad de revascularización a los 90 días.
Eikelboom y col., realizaron un metaanálisis de los ensayos destinados a evaluar el rol de la heparina no fraccionada y de las HBPM como adyuvantes de la trombolisis en pacientes tratados con aspirina con IAM con elevación del ST. Comprobaron que la heparina no fraccionada no previene el reinfarto o la muerte, pero las HBPM administradas por cuatro a ocho días en comparación con placebo reducen el reinfarto en aproximadamente un cuarto y la muerte en un 10% y cuando se comparan directamente con la heparina no fraccionada reducen el reinfarto a la mitad. Estos datos sugieren que las HBPM serían las drogas antitrombóticas preferidas en este contexto.
Los estudios siguientes se realizaron en el contexto de una aproximación más agresiva hacia la revascularización precoz y el empleo más frecuente de clopidogrel y antagonistas de las glicoproteínas IIb/IIIa. Los ensayos más recientes A to Z (Aggrastat to Zocor) y SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparina, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) demostraron una tendencia estadísticamente no significativa hacia una mayor reducción en la muerte y el infarto de miocardio con la enoxaparina, asociado a un sangrado más excesivo. Las diferencias en los hallazgos en los distintos estudios han generado dudas respecto a la utilidad y beneficio entre ambas terapéuticas antitrombóticas. Petersen y col., evaluaron en forma conjunta los seis ensayos controlados que comparan enoxaparina y heparina no fraccionada en el infarto no Q, y comprobaron que la enoxaparina es más efectiva que la heparina no fraccionada en la prevención de los efectos combinados de muerte e infarto de miocardio.
En adición a los usos aprobados, estas drogas están utilizadas para otras indicaciones. Las HBPM se encuentran en evaluación para el manejo de la fibrilación auricular, ACV isquémico y trombótico, trasplante de órganos, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer y sepsis, y para el uso como antitrombótico en intervenciones percutaneas y procedimientos quirúrgicos. Las HBPM son seguras en el embarazo, ya que no cruzan la barrera placentaria.
Vías de administración y dosis
Debido a que el perfil farmacológico para cada una de estas drogas es diferente y algunos de los estudios han demostrado diferencias en la performance clínica, es probable que la dosis óptima de cada agente pueda ser significativamente diferente de la de los otros y pueda requerir una dosificación individual. Por lo tanto, es importante considerar a cada uno de estos productos como
una droga diferente y elegir cual de las distintas HBPM es la indicada para una indicación específica.
Para la profilaxis de la trombosis venosa profunda, las HBPM se administran por vía subcutánea una o dos veces por día, en una dosis fija sin ajuste en función del peso, excepto en situaciones particulares como la prevención en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla, o en pacientes de alto riesgo. En todos estos casos no es necesario realizar monitoraje de coagulación.
El empleo profiláctico de HBPM en pacientes con insuficiencia renal requiere una consideración separada. Aunque se ha observado un aumento de la actividad anti-factor Xa en pacientes con insuficiencia renal que reciben múltiples dosis de enoxaparina (ej. 40 mg/día), el pico medio de valor anti-factor Xa sólo fue de 0,6 UI/ml y el valle fue menor de 0,2 UI/ml. Si se elige la enoxaparina para la tromboprofilaxis en pacientes con insuficiencia renal, la dosis de 40 mg día parece ser preferible a la de 30 mg dos veces por día.
Para el tratamiento de la trombosis venosa instalada y del tromboembolismo pulmonar, las HBPM pueden ser administradas por inyección subcutánea una o dos veces por día, comenzando en el momento del diagnóstico. La mayoría de las HBPM disponibles son igualmente efectivas cuando se administran una vez por día en comparación con la administración cada 12 horas. Los esquemas de dosis aprobados para las HBPM en EE.UU. son: tinzaparin 175 Xa µ/kg una vez por día, dalteparina 200 Xa µ/kg una vez por día, y enoxaparina 1 mg/kg dos veces por día.
Se debe realizar un recuento plaquetario antes del comienzo de la terapéutica y luego cada dos días mientras se administra la HBPM. La terapéutica con anticoagulantes orales puede iniciarse en el día 1, y la HBPM debe continuarse por cinco días o hasta que el INR se encuentre en rango terapéutico (2,0 a 3,0) por dos días consecutivos.
Control del efecto antitrombotico
Habitualmente las heparinas de bajo peso molecular se administran en dosis fijas para la tromboprofilaxis, o en dosis ajustadas por peso corporal total para obtener efectos terapéuticos. En pacientes con insuficiencia renal y en obesos severos, se sugiere un monitoraje de la acción farmacológica de la droga. El test actualmente recomendable es el monitoraje de la actividad anti-factor Xa por método cromogénico.
Luego de la administración de una dosis ajustada por peso de HBPM por vía subcutánea, la actividad anti-factor Xa alcanza su pico aproximadamente cuatro horas después, y este es el momento en el que se recomienda realizar el control. Se debe tener en cuenta que el valor obtenido varía con las distintas preparaciones de HBPM debido a las variaciones en la farmacocinética. Un rango terapéutico conservador para el efecto pico con dos dosis de enoxaparina o nadroparina se encontraría entre 0,6 y 1,0 UI/ml para pacientes tratados por tromboembolismo venoso. Se deben evitar niveles superiores a 1,0 UI/ml para disminuir el riesgo de hemorragia.
Efectos adversos
Se ha comprobado que las HBPM tienen menos complicaciones graves tales como sangrado, osteoporosis y plaquetopenia inducida por heparina que la heparina no fraccionada. Se ha acumulado una evidencia adecuada en el sentido de que estas complicaciones son menos serias y menos frecuentes con el empleo de HBPM. Un informe de la FDA alerta sobre el empleo de enoxaparina en pacientes con válvulas cardiacas protésicas, en los cuales se han reportado casos de trombosis valvulares, en particular en mujeres que recibieron la droga durante el embarazo.
Estas drogas no cruzan la placenta, y en pequeñas series de casos se han demostrado seguras y efectivas en el embarazo. Un informe reciente, sin embargo, reconoce la existencia de problemas potenciales en el embarazo con el empleo de HBPM, habiéndose descripto anomalías congénitas en infantes nacidos de mujeres que recibieron enoxaparina durante el embarazo, incluyendo anomalías cerebrales, de los miembros, hipospadias, malformaciones vasculares periféricas y defectos cardiacos.
Se han descripto más de 80 casos de formación de hematomas epidurales o espinales en pacientes sometidos a anestesia espinal o epidural o punción lumbar durante el tratamiento con heparinas de bajo peso molecular. En este sentido, se deben observar las recomendaciones de cada producto sobre el tiempo de administración de la droga en relación al momento de realización de la colocación o retiro del catéter.
Debido a su menor tamaño molecular, las HBPM tienen una menor capacidad de unirse a los epítopes PF4 plaquetarios, alterar su configuración y producir la generación de anticuerpos productores de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Las HBPM también se unen menos a otras proteínas de unión a heparina, reduciendo la posibilidad de formación de un complejo inmunogénico con HBPM. Sin embargo, estas drogas tienen reacción cruzada con la heparina no fraccionada, y por tanto no pueden ser utilizadas como terapéutica alternativa en pacientes que desarrollan trombocitopenia inducida por heparina.
Si se requiere revertir el efecto anticoagulante de las HBPM, se debe administrar sulfato de protamina. Este último puede neutralizar la actividad anti IIa de las HBPM rápida y completamente; sin embargo, la actividad anti Xa de las mismas sólo es neutralizada parcialmente en un 40 a 70%. No existen estudios en humanos que permitan certificar el efecto beneficioso de la protamina en el tratamiento del sangrado relacionado con el uso de HBPM. A pesar de ello, en las situaciones clínicas en las cuales se deben revertir los efectos antitrombóticos de las HBPM, se recomienda el siguiente esquema terapéutico: si la HBPM fue administrada dentro de las ocho horas, se debe administrar protamina en una dosis de 1 mg por cada 100 unidades anti-factor Xa de HBPM (1 mg de enoxaparina equivale a 100 unidades anti-factor Xa). Se debe administrar una segunda dosis de 0,5 mg de protamina por cada 100 unidades de anti-factor Xa si el sangrado continúa. Si la heparina fue inyectada más de ocho horas antes del evento que requiere neutralización, la dosis de protamina debe ser menor.
PENTASACÁRIDO SINTÉTICO DE HEPARINA
FONDAPARINUX
El pentasacárido sintético de la heparina Fondaparinux es el primero de una nueva clase de agentes antitrombóticos. Al igual que el pentasacárido de la heparina investigado originalmente, este inhibidor selectivo sintético del factor Xa (FXa) simula el sitio de la heparina que se une a la antitrombina. Debido a su estructura muy corta para actuar como puente entre la antitrombina y la trombina, el Fondaparinux no tiene actividad anti-trombina.
El Fondaparinux forma uniones covalentes transitorias con la antitrombina y cataliza un cambio conformacional que expone un residuo arginina, que se une con el factor Xa. La exposición de este sitio de unión potencia la actividad inhibitoria de la antitrombina en más de 300 veces. Luego de la unión de la antitrombina al factor Xa, el Fondaparinux es liberado y puede subsecuentemente catalizar más actividad de la antitrombina. La generación y actividad del Factor VIIa in vitro es inhibida de una manera tiempo y dosis dependiente por el Fondaparinux en presencia de antitrombina. In vitro, el Fondaparinux no inhibe la agregación plaquetaria y por lo tanto, no ejerce efecto anticoagulante a través de este mecanismo. Tampoco se une en forma significativa al factor plaquetario 4 en el plasma de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina, y por lo tanto, es improbable que provoque esta complicación.
El Fondaparinux tiene varias ventajas potenciales importantes sobre otros productos antitrombóticos, que incluyen: es sintético; no tiene contaminantes virales ni otros productos animales; tiene una estructura molecular bien definida, pura y homogénea; tiene una vida media relativamente larga; tiene una biodisponibilidad superior; tiene un efecto predecible en función de dosis; no interactúa con el PF4; y no presenta reacción cruzada con los anticuerpos de la heparina.
La actividad anti-Xa de las HBPM varía entre 140 y 160 U/mg, en contraste con la actividad específica del pentasacárido, que es de aproximadamente 650 U/mg. La actividad anti-IIa de las HBPM varía entre 59 a 26 U/mg, pero el pentasacárido no tiene ninguna actividad anti-IIa. Aunque depende de la antitrombina para inhibir al FXa y por ende la generación de trombina, el Fondaparinux es distinto de la heparina y de las HBPM, y tiene un perfil terapéutico único, aparentemente basado en su acción selectiva sobre el FXa. La unión reversible del Fondaparinux a la antitrombina resulta en un aumento en 300 veces en la magnitud de inhibición del factor Xa. Se caracteriza por una biodisponibilidad completa cuando se administra por vía subcutánea, rápido comienzo de acción, ausencia de metabolismo, y excreción renal. Consecuentemente, se deben realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal, y no debe ser utilizado en aquellos con fallo renal agudo. En base a su vida media de 14 a 20 horas, y su farmacocinética predecible en estudios en voluntarios sanos, una sola dosis diaria es suficiente, no requiriendo monitoreo para su uso clínico. Los niveles plasmáticos sólo pueden ser determinados por ensayos de factor anti-Xa. No existe un antídoto establecido para este agente. Si se produce un sangrado no controlable con Fondaparinux, se debe utilizar una sustancia procoagulante tal como el factor VIIa recombinante.
El Fondaparinux es un oligosacárido de bajo peso molecular que puede cruzar la placenta y la barrera hematoencefálica. Por ello, su empleo en la mujer embarazada y en los pacientes con compromiso de la barrera hematoencefálica es cuestionado. El uso prolongado de este agente puede producir acumulación de la droga con complicaciones hemorrágicas.
La FDA ha aprobado el Fondaparinux para la profilaxis del tromboembolismo venoso luego de la cirugía ortopédica. Se realizaron dos estudios en fase III en paciente sometidos a cirugía electiva de cadera. En el estudio EPHESUS, el Fondaparinux redujo en forma significativa la incidencia de tromboembolismo venoso en el día 11, en comparación con la enoxaparina, con una reducción relativa del riesgo del 55,9%. En el ensayo PENTATHLON, la incidencia de tromboembolismo venoso también fue reducida en comparación con la enoxaparina. Se realizó un tercer ensayo (PENTAMAKS) en pacientes sometidos a reemplazo electivo de rodilla, un tipo de cirugía particularmente refractario a la anticoagulación profiláctica. La incidencia de tromboembolismo venoso fue reducida en forma significativa del 27,8% con enoxaparina al 12,5% con Fondaparinux, una reducción relativa del riesgo del 55,2%. Su perfil farmacocinético hace que esta droga sea óptima para la profilaxis de la trombosis prolongada en domicilio, pero se requieren nuevos estudios para establecer la seguridad en forma crónica.
El Fondaparinux también ha sido evaluado para la tromboprofilaxis en pacientes médicos y de cirugía general. En estudios comparativos con heparinas de bajo peso molecular, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas. En el subgrupo de pacientes con cáncer, el Fondaparinux redujo la incidencia de fenómenos tromboembólicos de 7,7 a 4,6%.
En el ensayo MATISSE Investigators se evaluó el Fondaparinux en pacientes con tromboembolismo pulmonar, en forma comparativa con heparina no fraccionada. Se incluyeron más de 1.000 pacientes en cada grupo. En otro estudio el mismo grupo (Buller H., y colaboradores) evaluó el Fondaparinux contra HBPM para el tratamiento inicial de la TVP. Los pacientes asignados a Fondaparinux recibieron una inyección única de la droga por vía subcutánea de 5,0 mg, si el peso corporal era de menos de 50 kg, 7,5 mg si el peso corporal era de 50 a 100 kg, y de 10,0 mg si el peso superaba los 100 kg. La eficiencia y la incidencia de efectos adversos fueron similares para las dos terapéuticas. Resultados similares se obtuvieron en el estudio Rembrandt. En base a los estudios precedentes, debido a su simplicidad, la dosis única subcutánea de Fondaparinux sin necesidad de controles de anticoagulación podría reemplazar a la administración de heparina no fraccionada en la mayoría de los pacientes con trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. La incidencia de eventos adversos de sangrado fue similar con Fondaparinux, HBPM y heparina no fraccionada en los ensayos MATISSE y Rembrandt.
El Fondaparinux fue aprobado en Europa y en EE.UU. para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar cuando se administra en conjunción con warfarina. También fue aprobado en EE.UU. y Europa para la prevención del tromboembolismo venoso luego de la cirugía ortopédica mayor y, en Europa, para la prevención del tromboembolismo en pacientes médicos que se encuentran en alto riesgo. Recientemente fue aprobado en EE.UU. y Europa para el uso en pacientes sometidos a cirugía abdominal que se encuentran en riesgo de complicaciones tromboembólicas.
En pacientes con trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar sintomáticos, la dosis recomendada de Fondaparinux subcutáneo es de 5,0 mg/día en pacientes de menos de 50 kg. de peso, 7,5 mg en pacientes entre 50 y 100 kg., y 10 mg/día en pacientes de mas de 100 kg. El tratamiento se debe continuar por al menos cinco días y hasta que la terapéutica con warfarina alcance rango terapéutico. El Fondaparinux es eliminado por vía renal y no debe ser administrado en pacientes con ClCr <30 ml/min.
En el lado arterial, el Fondaparinux ha sido evaluado para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos. En base a los resultados de dos estudios de fase II, se encuentran en vías de realización o concluidos varios estudios en síndromes coronarios.
IDRAPARINUX
El idraparinux es un derivado más altamente sulfatado del Fondaparinux, que se une a la antitrombina con tan alta afinidad que su vida media plasmática de 130 horas es similar a la de la antitrombina. Debido a esta larga vida media, el idraparinux puede ser administrado por vía subcutánea en una sola dosis semanal. En un ensayo de fase II, la terapéutica con idraparinux fue comparada con warfarina en 659 pacientes con trombosis venosa proximal. Luego de 5 a 7 días de tratamiento inicial con enoxaparina, los pacientes fueron randomizados para recibir una sola dosis subcutánea de idraparinux (2,5, 5,0, 7,5 o 10 mg) o warfarina por 12 semanas. El punto final primario, los cambios en el estudio ultrasónico de miembros inferiores y en el centellograma pulmonar, fueron similares en todos los grupos de idraparinux y no difirieron de los del grupo heparina. No existió una clara relación dosis respuesta para el sangrado en pacientes que recibieron idraparinux, con una frecuencia inaceptablemente elevada para aquellos que recibieron la dosis de 10 mg. Los pacientes que recibieron la dosis más baja de idraparinux tuvieron menos sangrado que aquellos que recibieron warfarina. En base a estos resultados, se está llevando a cabo un ensayo en fase III de idraparinux con una sola dosis semanal de 2,5 mg.
ANTICOAGULANTES ORALES
Estructura química
Existen dos grandes grupos de anticoagulantes orales, los derivados de la 4-hidroxicumarina y los derivados de la 1,3-indandiona. El primer compuesto, descubierto por Campbell y Link, fue la bishidroxicumarina. Esta droga presenta algunos inconvenientes, tales como la larga duración de su acción y su absorción irregular, que impiden un adecuado control, por lo que se han sintetizado otros productos, entre los cuales los más utilizados son la warfarina (Coumadin) y el acenocumarol (Sintron).
Mecanismo de acción
Los anticoagulantes orales producen su efecto anticoagulante a través de la interferencia con la interconversión cíclica entre la vitamina K y su derivado 2,3 epóxido o vitamina K epóxido. La vitamina K es un cofactor para la carboxilación postraslacional de los residuos de glutamato a γ-carboxiglutamato (Gla) en las regiones N-terminales de las proteínas dependientes de vitamina K. El proceso de γ-carboxilación permite que las proteínas de la coagulación experimenten un cambio conformacional en presencia de iones calcio. Este cambio es necesario para que las proteínas vitamina K dependientes se unan a sus cofactores en las superficies de fosfolípidos y para su actividad biológica.
La carboxilación de los factores de coagulación vitamina K dependientes es catalizada por una carboxilasa que requiere de la forma reducida de la vitamina K (vitamina KH2), oxígeno
molecular y dióxido de carbono. Durante esta reacción, la vitamina KH2 es oxidada a vitamina K epóxido, la cual es reciclada a vitamina K por una epóxido reductasa, la que a su vez es reducida a vitamina KH2 por una vitamina K reductasa.
Los antagonistas de la vitamina K ejercen su efecto anticoagulante inhibiendo a la vitamina K epóxido reductasa, y posiblemente a la vitamina K reductasa. Este proceso conduce a la depleción de la vitamina KH2 y limita la γ-carboxilación de las proteínas de coagulación vitamina K-dependientes, que incluyen la protrombina, factor VII, factor IX, y factor X, además de los factores anticoagulantes proteínas S y C.
Inhibiendo la conversión cíclica de la vitamina K, los anticoagulantes orales determinan la producción y secreción hepática de proteínas parcialmente carboxiladas y descarboxiladas. La reducción del número normal de residuos Gla de 13 a 9 en la molécula de protrombina resulta en una reducción de un 30% en su capacidad coagulante, mientras que una reducción mayor se asocia con una pérdida de más del 95% de la actividad coagulante. La velocidad de decremento de la actividad de los factores depende de sus vidas medias. El factor VII tienen la vida media más corta (aproximadamente cinco a seis horas). Las otras proteínas K dependientes (IX, X y protrombina) tienen vidas medias variables entre 24 y 48 horas. La proteína C tiene una vida media similar a la del factor VII, por lo que su depleción inicial en el curso del tratamiento puede dar lugar a un período precoz de hipercoagulabilidad.
Los efectos anticoagulantes de la warfarina pueden ser contrarrestados por dosis bajas de vitamina K1, debido a que la forma oxidada de la vitamina puede ser reducida a través de una enzima reductasa resistente a la warfarina, que opera cuando existen altas concentraciones tisulares de la vitamina. Por esta razón, los pacientes desarrollan resistencia a la warfarina por más de una semana si reciben dosis elevadas de vitamina K1.
El efecto antitrombótico de los anticoagulantes orales se ha atribuido a su efecto anticoagulante, que a su vez es mediado por la reducción de los cuatro factores de coagulación dependientes de vitamina K. Recientemente, sin embargo, se ha sugerido que los efectos anticoagulantes y antitrombóticos pueden ser disociados, y que la reducción de la protrombina y posiblemente del factor X es más importantes que la reducción de los factores VII y IX para el efecto antitrombótico.
Metabolismo
Los anticoagulantes orales son rápidamente absorbidos del tracto gastrointestinal y alcanzan sus concentraciones máximas en sangre en 90 minutos. La warfarina tiene una vida media de 36 a 42 horas; circula unida a las proteínas plasmáticas y se acumula rápidamente en el hígado donde los dos isómeros son transformados metabólicamente por distintas vías.
La relación entre la dosis de anticoagulantes orales y la respuesta es modificada por factores genéticos y ambientales que pueden influenciar la absorción, la farmacocinética y la farmacodinámica de la droga utilizada.
Varios factores genéticos influyen en la relación dosis respuesta de los anticoagulantes orales: 1) Existe una mutación común en el gen que codifica el citocromo P450 2C9 hepático, que
es responsable del metabolismo oxidativa del isómero S de la warfarina. Esta mutación es responsable de los menores requerimientos de warfarina observados en individuos con polimorfismo para esta estructura genética; 2) Existe una resistencia hereditaria a la warfarina, atribuible a una alteración de la afinidad del receptor de warfarina, que resulta en un aumento de los niveles plasmáticos requeridos de la droga para lograr acción terapéutica; 3) Una mutación en el factor IX propéptido causa una reducción selectiva en el factor IX durante el tratamiento sin excesiva prolongación del tiempo de protrombina. Estos factores genéticos pueden alterar la relación dosis respuesta de los anticoagulantes orales, aumentado el riesgo de efectos colaterales.
Factores externos también pueden contribuir a la variabilidad de la respuesta, incluyendo variaciones en los resultados de los tests de laboratorio, mala compliance del paciente y mala comunicación entre el paciente y el médico.
Una serie de drogas pueden influenciar la farmacocinética de los anticoagulantes orales, ya sea reduciendo su absorción desde el intestino como alterando su clearance metabólico. Por su parte, la farmacodinamia de la droga también puede ser afectada por múltiples factores que pueden influenciar sus efectos anticoagulantes. Se han descripto casos de resistencia congénita a la droga. Los sujetos que reciben warfarina durante largos periodos de tiempo son sensibles a las fluctuaciones de los niveles de vitamina K en la dieta, la cual se obtiene predominantemente de la filoquinona de los vegetales. La disfunción hepática, así como los estados hipermetabólicos, pueden potenciar la respuesta a la warfarina.
La warfarina se metaboliza a nivel hepático. La detoxicación se lleva a cabo en la célula hepática y puede estar estimulada por ciertos medicamentos como los barbitúricos. Una vez metabolizada por el hígado, se excreta con la bilis como compuesto inactivo. En el intestino sufre una desconjugación y es reabsorbida por la mucosa intestinal y excretada por el riñón. El acenocumarol no es metabolizado por el hígado y se elimina sin cambios con la orina.
Se debe tener presente que los anticoagulantes orales atraviesan la barrera placentaria y por lo tanto pueden influir sobre el feto. Puesto que solamente aparece en la leche materna una forma inactiva de la warfarina, es posible administrar esta droga sin riesgos en la mujer durante la lactancia.
Interacciones farmacológicas
Las formas más importantes de la vitamina K son las filoquinonas (vitamina K1) y las menaquinonas (vitamina K2). Las filoquinonas se encuentran en los vegetales de hoja, tales como la espinaca, coles y brócoli. La deficiencia de estos vegetales en la dieta puede causar una deficiencia de vitamina K, mientras que la ingesta de excesiva cantidad puede revertir los efectos de los anticoagulantes orales. Las menaquinonas se encuentran en varios alimentos tales como el yogur y las carnes. También son producidas por la flora bacteriana del colon y posiblemente del intestino delgado. Los factores que interfieren con la producción o absorción de estas menaquinonas, tales como los antibióticos de amplio espectro, pueden llevar a una deficiencia de vitamina K e interferir con el control de los anticoagulantes. La mayoría de los depósitos de vitamina K en el hígado son menaquinonas, y es probable que la mayor parte de los mismos se origine en la dieta más que en la flora intestinal.
El potencial de interacción de los anticoagulantes orales con otras drogas e incluso alimentos, resulta en cambios en sus efectos anticoagulantes. Es necesario tener en cuenta que la mayoría de los informes de interacciones de drogas hacen referencia a series pequeñas de casos, reportes de casos aislados, o extrapolación de datos in vitro o datos en animales. Estos hechos hacen difícil establecer la verdadera importancia del fenómeno en la práctica clínica. Recientemente, Wells y col., realizaron una extensa investigación bibliográfica destinada a establecer con el mayor grado de aproximación la evidencia existente respecto a las interacciones posibles. Establecieron al respecto cuatro niveles de evidencia: 1: altamente probable; 2: probable; 3: posible; y 4: dudosa. A partir de allí establecieron las conclusiones que se indican en la Tabla 5.
Tabla 5.- Interacciones de drogas y alimentos con warfarina por el nivel de evidencia de soporte y el tipo de interacción (Wells P., Holbrook A.: Ann Intern Med 121:676-1994)
Nivel de evidencia
Potenciación Inhibición Sin efectos
1 alcohol (con enfermedad hepática concomitante), amiodarona, cimetidina, clofibrate, cotrimoxazol, eritromicina, fluconazole, isoniacida, metronidazol, miconazol, omeprazol, fenilbutazona, piroxican, propafenona, propranolol, sulfinpirazona
barbitúricos, carbamacepina, clordiazepóxido, colestiramina, griseofulvina, nafcilina, rifampicina, sucralfato, alimentos con alto contenido en vitamina K
alcohol, antiácidos, atenolol, bumetanida, diflunisal, exonacina, famotidina, felodipina, ketorolac, metoprolol, naproxeno, nitrazepan, ranitidina
2 acetaminofen, esteroides anabólicos, aspirina, ciprofloxacina, destropropoxifeno, disulfiram, itraconazol, quinidina, fenitoina, sinvastatina, tamoxifeno, tetraciclina, vacuna de influenza
dicloxacilina ibuprofeno, ketoconazol, ketoprofen
3 disopiramida, 5-fluorouracil, ifosfamida, lovastatin, metolazone, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, salicilatos tópicos, sulindac
azatioprina, ciclosporina, tradozone
4 cefamandole, cefazolin, heparina, indometacina
diltiazen, tabaco, vancomicina
La recomendación práctica para realizar en este sentido es que en los pacientes que reciben warfarina, cuando se inicia o se discontinúa una terapéutica farmacológica concomitante, se debe tener en cuenta la posibilidad de aparición de efectos adversos, por lo cual el monitoraje del estado de anticoagulación deberá ser intensificado.
Control del tratamiento
El método habitualmente utilizado para el control de la terapéutica anticoagulante oral es el tiempo de protrombina. La prolongación del tiempo de protrombina es consecuencia de la disminución de tres de las cuatro proteínas K dependientes de la coagulación (factores II, VII, y X). Estos productos son reducidos por la warfarina a una velocidad relacionada con sus respectivas vidas medias. Durante los primeros días de terapia, el tiempo de protrombina refleja la depresión del factor VII, cuya vida media es de aproximadamente seis horas. Subsecuentemente, el test se prolonga por la depresión asociada de los factores X y II.
Las tromboplastinas utilizadas para la realización del tiempo de protrombina varían considerablemente en su respuesta a los efectos de los anticoagulantes orales, dependiendo del tejido de origen y el método de preparación. Debido a la variable respuesta y a las diferentes maneras de informarlo, el resultado del tiempo de protrombina de un paciente tratado con anticoagulantes orales no es intercambiable entre distintos laboratorios.
La mayor variable analítica en el monitoreo del tratamiento anticoagulante es la selección del reactivo de tromboplastina. Los resultados discrepantes a partir del uso de diferentes tromboplastinas condujeron a esfuerzos para estandardizar el tiempo de protrombina, con lo cual se mejora la seguridad y eficacia del tratamiento. A través de los trabajos de Poller, la WHO reconoció una tromboplastina de referencia (British Comparative Thromboplastin/de origen en cerebro humano). Con la disponibilidad de una Tromboplastina de Referencia Internacional (IRT), se desarrolló el concepto de INR. Para obtener el INR, es necesario obtener una relación de tiempo de protrombina (TP del paciente en el numerador y una media de rango normal en el denominador) y tener un Indice de Sensibilidad Internacional (ISI) válido para la tromboplastina utilizada. El valor ISI refleja la respuesta de la tromboplastina utilizada. Cuanto menor sea el ISI, mayor será el grado de prolongación del tiempo de protrombina. Un ISI de 1,0 representa una tromboplastina que actúa similar a la IRT.
INR = ( TP del paciente)ISI
TP media normal
La seguridad y eficacia de la terapéutica con anticoagulantes orales depende críticamente del mantenimiento del INR dentro de un rango terapéutico. El impacto del mantenimiento de un buen control de anticoagulación fue reconocido en un reanálisis de la prevención primaria en la fibrilación auricular. Los resultados mostraron que la mayoría de los eventos tromboembólicos y de sangrado se produjeron cuando el tiempo de protrombina se encontraba fuera del rango terapéutico designado, y tanto la eficacia como la seguridad de la anticoagulación se aumentaron manteniendo un buen control de laboratorio.
Si bien en la actualidad, en la mayoría de los laboratorios se informa el valor del tiempo de protrombina como INR, se han reconocido una serie de problemas con esta metodología, que se indican en la Tabla 6.
En los pacientes hospitalizados, el control del tiempo de protrombina se debe realizar en forma diaria luego de la segunda o tercera dosis, hasta que se obtenga el rango terapéutico y se mantenga por al menos dos días consecutivos. Luego se realizaran controles dos o tres veces por semana, luego menos frecuentemente, dependiendo de la estabilidad de los resultados del INR. Cuando la respuesta del INR es estable, la frecuencia de control puede ser reducida a un intervalo mensual. Si se requieren ajustes de dosis, el ciclo de controles más frecuentes debe ser repetido hasta obtener una nueva estabilidad.
Tabla 6.- Problemas potenciales con el INR.
1. Falta de precisión del INR cuando se utiliza en el inicio de la terapéutica anticoagulante, y para la evaluación de una coagulopatía en pacientes con enfermedad hepática.
2. Relación entre la precisión de la determinación del INR y el ISI del reactivo.3. Efecto de la instrumentación en los valores ISI.4. Falta de precisión de los valores del ISI provistos por los fabricantes.5. Cálculo incorrecto del INR resultante del empleo de plasma control inapropiado.6. Problemas con la concentración de citrato e interferencia con el anticoagulante lúpico en tromboplastinas
con valores de ISI bajos.
Dosificación
Los determinantes más importantes para lograr la eficacia y seguridad terapéutica con el empleo de anticoagulantes orales son el empleo de una correcta intensidad de anticoagulación y el mantenimiento del paciente en el rango terapéutico.
La elección del producto y de la dosis dependerá del peso del paciente, de la edad, del estado general, de la función renal y hepática, de la ingesta de otros medicamentos, etc. Habitualmente se comienza con un comprimido por día, sin dosis de carga. El primer control de laboratorio se realiza 48 horas después de la ingesta de la primera dosis. El control del tiempo de protrombina se realizará en forma diaria hasta que se logre el rango terapéutico, y se mantiene por al menos dos días consecutivos; luego se hace dos o tres veces por semana durante dos semanas; y luego, dependiendo de la estabilidad de los resultados, se puede espaciar a una vez por mes. Algunos pacientes que reciben warfarina son difíciles de manejar debido a que presentan fluctuaciones inesperadas en la respuesta a una dosis determinada. La gran variabilidad de acción de estos medicamentos entre un paciente y otro implica una posología individual. Ya se destacaron las distintas variables farmacocinéticas y farmacodinámicas que pueden influir sobre la dosificación, así como las posibles interacciones medicamentosas.
Cuando en un paciente se debe pasar de la administración de heparina a la de un anticoagulante oral, se acepta que debe recibir ambas drogas en forma conjunta por un período variable de dos a cuatro días, dado el retardo de acción de los anticoagulantes orales sobre la respuesta del tiempo de protrombina, a lo cual se debe agregar el posible efecto protrombótico inicial por la supresión de la síntesis de la proteína C.
Se ha comprobado que se requieren alrededor de cuatro días para que el INR retorne a lo normal cuando se suspende la terapéutica con warfarina en pacientes cuyo INR se encuentra entre 2,0 y 3,0.
Indicaciones
Los anticoagulantes orales han demostrado ser efectivos en la prevención primaria y secundaria del tromboembolismo venoso, en la prevención del embolismo sistémico en pacientes con válvulas cardíacas protésicas o con fibrilación auricular, en la prevención del infarto agudo de miocardio en pacientes con enfermedad arterial periférica, en la prevención del accidente cerebrovascular, infarto recurrente y muerte en pacientes con infarto agudo de miocardio, y en la prevención del infarto de miocardio en hombres con alto riesgo.
El rango terapéutico recomendado para la terapéutica con anticoagulantes orales varía con la patología. En la profilaxis de la trombosis venosa profunda en cirugías de alto riesgo, en el tratamiento de la trombosis venosa, en el tratamiento del embolismo pulmonar, en la prevención de embolismo sistémico en pacientes con válvulas protésicas tisulares, infarto de miocardio, enfermedad valvular o fibrilación auricular, el valor de INR recomendado es de 2,0 a 3,0. En pacientes con válvulas protésicas mecánicas con alto riesgo, el INR debe variar entre 2,5 y 3,5. En válvulas protésicas mecánicas bivalvas en posición aórtica, el valor debe oscilar entre 2,0 y 3,0. Para la prevención de la recurrencia del infarto de miocardio, se recomienda un INR de 2,5 a 3,5.
Tratamiento de pacientes con valores altos de INR
Diferentes aproximaciones empíricas han sido propuestas para tratar a los pacientes con niveles elevados de INR. Las recomendaciones de la 7ª ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy (2004) incluyen:
1. Si el INR está por encima del rango terapéutico pero por debajo de 5,0, y el paciente no está sangrando, ni requiere una rápida reversión por razones de intervención quirúrgica, la dosis se debe reducir o la próxima dosis se debe omitir, y la terapéutica será reinstalada a una dosis menor cuando el INR se encuentre en rango terapéutico. Si el INR se encuentra solo levemente por encima del rango, se aconseja no reducir la dosis.
2. Si el INR está por encima de 5,0 pero por debajo de 9,0 y el paciente no está sangrando, se puede elegir entre dos opciones. Si el paciente no tiene otros factores de riesgo de sangrado, se deben omitir las próximas una o dos dosis y el INR controlado más frecuentemente, siendo reinstituida la terapéutica con warfarina a dosis más bajas cuando el INR se encuentre en rango terapéutico. En forma alternativa, la próxima dosis del anticoagulante debe ser omitida y se debe administrar vitamina K1 en dosis de 1 a 2,5 mg por vía oral. Esta segunda opción es preferible si el paciente se encuentra en riesgo de sangrado.
3. Si se requiere una reversión más rápida porque el paciente debe ser sometido a una cirugía de urgencia o a una extracción dentaria, la vitamina K1 puede administrarse en dosis de 2 a 4 mg por vía intravenosa, con la expectativa de que el INR se normalice
en 24 horas. Si el INR permanece alto a las 24 horas, se puede administrar una dosis adicional de 1 a 2 mg de vitamina K1.
4. Si el IRN está por encima de 9,0 y el paciente no está sangrando, se debe administrar una dosis de vitamina K1 de 5 a 10 mg. por vía oral, con la expectativa que el INR se reduzca sustancialmente en 24 a 48 horas. Se deben realizar controles más frecuentes y se debe utilizar vitamina K1 adicional si es necesario. Se reasumirá la terapéutica con una dosis más bajas hasta alcanzar niveles terapéuticos.
5. En pacientes con sangrado intenso y INR elevado, se recomienda suspender la terapéutica anticoagulante y administrar vitamina K1 (10 mg) por infusión intravenosa lenta suplementada con plasma fresco, complejo protrombínico o factor VIIa recombinante, dependiendo de la urgencia de la situación. La administración de vitamina K1 se puede repetir cada 12 horas.
6. En pacientes con sangrado que compromete la vida y INR elevado, se debe suspender la terapéutica anticoagulante y administrar complejo protrombínico o factor VIIa recombinante suplementado con vitamina K1, 10 mg por infusión IV lenta.
Una situación particular se presenta en pacientes que se encuentran recibiendo anticoagulantes orales y deben ser sometidos a una cirugía mayor. La decisión terapéutica se debe basar en el riesgo percibido de continuar o suspender la terapéutica anticoagulante y sobre el costo de las opciones alternativas tales como la hospitalización para la administración de heparina. El concepto principal es el riesgo de trombosis cuando se discontinúa la terapéutica antitrombótica. A continuación se indican las recomendaciones actuales en función de las distintas situaciones.
1. En pacientes con bajo riesgo de tromboembolismo, suspender la terapéutica anticoagulante aproximadamente cuatro días antes de la cirugía, permitiendo que el INR retorne a valores casi normales; rápidamente utilizar profilaxis postoperatoria (si la intervención aumenta el riesgo de trombosis) con dosis bajas de heparina no fraccionada o dosis profilácticas de HBPM, y simultáneamente comenzar terapéutica con anticoagulantes orales. En forma alternativa, se pueden utilizar dosis bajas de heparina no fraccionada o dosis profilácticas de HBPM en el preoperatorio.
2. En pacientes con riesgo intermedio de tromboembolismo, suspender la anticoagulación oral aproximadamente cuatro días antes de la cirugía, permitiendo que el INR disminuya; cubrir a los pacientes comenzando dos días antes de la cirugía con dosis bajas de heparina no fraccionada o dosis profilácticas de HBPM, y luego comenzar terapéutica con dosis bajas de heparina no fraccionada o dosis profilácticas de HBPM y anticoagulantes orales en el postoperatorio.
3. En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo, suspender los anticoagulantes orales aproximadamente cuatro días antes de la cirugía para permitir que el INR retorne a lo normal en el momento de la cirugía; comenzar terapéutica con dosis plena de heparina no fraccionada o de HBPM cuando el INR comienza a
descender. La heparina debe ser suspendida aproximadamente cinco horas antes de la cirugía. Luego comenzar con dosis bajas de heparina no fraccionada o dosis profilácticas e HBPM y anticoagulación oral en el postoperatorio.
4. En pacientes con bajo riesgo de sangrado, continuar la terapéutica con anticoagulantes orales a una dosis más baja y operar con un INR de 1,3 a 1,5. La dosis de anticoagulantes orales debe ser disminuida cuatro o cinco días antes de la cirugía. Los anticoagulantes orales deben ser reinstalados en el postoperatorio, y suplementados con dosis bajas de heparina no fraccionada o dosis profilácticas de HBPM si es necesario.
Efectos adversos
El sangrado es la principal complicación de la terapéutica con anticoagulantes orales. El riesgo de sangrado está influenciado por la intensidad de la terapéutica anticoagulante, por el cuadro clínico de base, y por el empleo concomitante de aspirina que altera la función plaquetaria y produce erosiones gástricas.
Cuatro estudios randomizados han demostrado que el riesgo de sangrado clínicamente importante se reduce si el rango terapéutico se mantiene en un INR entre 2,0 y 3,0. El riesgo de sangrado mayor aumenta con edades mayores de 65 años, historia de accidente cerebrovascular o sangrado intestinal, fibrilación auricular, y la presencia de condiciones comórbidas graves como insuficiencia renal o anemia.
La terapéutica con anticoagulantes orales en los ancianos presenta problemas asociados. La mayoría de estos pacientes requieren una terapéutica prolongada debido a su enfermedad de base, y al mismo tiempo están más predispuestos a presentar causas asociadas de sangrado incluyendo cáncer, pólipos intestinales, fallo renal y accidente cerebro vascular. En adición, están más propensos a experimentar caídas. El requerimiento diario de warfarina para mantener el rango terapéutico también disminuye con la edad, presumiblemente debido a una disminución del clearance de la droga.
El efecto adverso más importante luego del sangrado de los anticoagulantes orales es la necrosis de la piel. Esta complicación rara se observa habitualmente entre el 3º y 8º día de tratamiento, y es causada por la trombosis extensa de las vénulas y capilares dentro de la grasa subcutánea. La patogenesis de esta complicación no es conocida, aunque podría estar relacionada con una deficiencia de proteína C o S.
Los anticoagulantes orales cruzan la placenta y pueden producir en el primer trimestre del embarazo una embriopatía caracterizada por la presencia de hipoplasia nasal y una alteración epifisaria similar a la condroplasia punctata; y durante el segundo y tercer trimestre anormalidades fetales del sistema nervioso, incluyendo anormalidades del sistema ventricular (malformación de Dandy-Walker, displasia dorsal de la línea media y atrofia óptica; o sangrado fetal. Por ende, el uso de anticoagulantes orales está contraindicado en cualquier momento durante el embarazo, y no deben ser utilizados en mujeres que estan planeando un embarazo.
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
En ausencia de heparina, la trombina es neutralizada en forma escasa por inhibidores endógenos, tales como el Cofactor II de la heparina y la antitrombina, y debido a su masa, estos inhibidores son incapaces de neutralizar en forma adecuada a la trombina unida al coágulo. Los inhibidores directos de la trombina (IDT) son una nueva clase de anticoagulantes que se unen directamente a la trombina y bloquean su interacción con sus substratos. Algunos IDT, tales como las hirudinas recombinantes, bivalirudina, y ximelagatran, solos o en combinación con melagatran, han sido sometidos a una extensa evaluación en ensayos de fase 3 para la prevención y el tratamiento de la trombosis arterial y venosa. La evidencia relativa a la aplicabilidad clínica de otros IDT, tales como el argatroban y el dabigatran, está limitada a estudios de fase 2. En EE.UU., la FDA ha aprobado la hirudina y el argatroban para el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina, a la bivalirudina como una alternativa de la heparina en intervenciones coronarias percutaneas, y a la desirudina como profilaxis contra el tromboembolismo venoso en el reemplazo de cadera.
Mecanismo de acción
Puesto que los IDT actúan en forma independiente de la antitrombina, pueden inhibir a la trombina unida a la fibrina o a los productos de degradación de la fibrina. Los IDT bivalentes bloquean la trombina tanto a nivel del sitio activo como del exositio 1, mientras que los IDT univalentes se unen sólo al sitio activo. El grupo de IDT bivalentes incluye la hirudina y la bivalirudina, mientras que el argatroban, melagatran, ximelagatran y dabigatran son IDT univalentes. La hirudina nativa y la lepirudina forman una unión irreversible con la trombina. En contraste con otras hirudinas, la bivalirudina produce sólo una inhibición transitoria de la trombina.
Al reducir la activación de las plaquetas mediada por la trombina, los IDT también tienen efectos antiplaquetarios. Puesto que los IDT no se unen a las proteínas plasmáticas, estos agentes producen una respuesta más predecible que la heparina no fraccionada y pueden ser más efectivos que las heparinas de bajo peso molecular debido a que inhiben a la trombina unida a la fibrina.
Clasificación
Los inhibidores directos de la trombina pueden ser clasificados de acuerdo a su origen, estructura, y tipo de interacción en endógenos, análogos de substratos naturales, recombinantes y sintéticos. Algunos de estos agentes actúan directamente contra el sitio catalítico de la trombina, mientras que otros se unen a exositios de la trombina. En adición, algunos son inhibidores reversibles, mientras que otros son irreversibles.
La hirudina es un inhibidor potente de la trombina, hallada en la saliva de la sanguijuela Hirudo medicinalis. Es un polipéptido único estabilizado en forma conformacional por tres puentes disulfido. La hirudina recombinante carece de un grupo sulfato en la tirosina 63, habiéndose denominado disulfato-hirudina (desirudina). Tanto la hirudina nativa como la desirudina se administran por vía parenteral. La vida media plasmática es de 60 minutos luego de la inyección intravenosa, y 120 minutos luego de la inyección subcutánea. La eliminación es por excreción renal, no debiendo utilizarse en pacientes con insuficiencia renal.
El Hirulog (bivalirudina) es un polipéptido de 20 aminoácidos modelado después de la hirudina, que actúa interaccionando con los sitios activos y con el exositio 1 de la trombina. La bivalirudina también se administra por vía parenteral, con una vida media de 25 minutos. La eliminación es por degradación por peptidasas endógenas.
El argatroban es un derivado sintético, de molécula pequeña que interactua sólo con los sitios activos de la trombina. El argatroban se administra por vía parenteral y se metaboliza en el hígado, con una vida media plasmática de 45 minutos.
El melagatran es un dipéptido que simula la región del fibrinopéptido A que interactúa con el sitio activo de la trombina, inhibiendo tanto la generación como la actividad de la trombina. El ximelagatran es una prodroga del melagatran que es bien absorbido por vía oral y que no interactúa con los alimentos ni con otras drogas. Luego de la absorción, el ximelagatran es rápidamente convertido a melagatran, con una vida media de aproximadamente tres horas, debiendo administrarse dos veces por día. El melagatran no es metabolizado y es eliminado por excreción renal. El clearance de melagatran se correlaciona con el clearance calculado de creatinina. Debido a su vida media corta, la mayoría de los efectos anticoagulantes del melagatran se disipan en 12 a 24 horas de la última dosis. En caso de sangrado grave con ximelagatran, la suspensión del tratamiento combinado con diuresis forzada es lo único que se requiere para manejar el evento. No existe ningún antídoto aprobado para la reversión rápida de los efectos de los inhibidores directos de la trombina, aunque se ha propuesto, en casos de sangrado significativo, el uso de factor VIIa recombinante, desmopresina o concentrados de complejo protrombínico. El efecto colateral más importante del ximelagatran es la elevación de las enzimas hepáticas. Aproximadamente el 4 al 10% de los pacientes que reciben tratamiento prolongado con la droga desarrollan un aumento en los niveles de alanina aminotransferasa. Este aumento generalmente es asintomático y reversible, aun si se continúa el tratamiento. Debido a este efecto, el producto ha sido retirado de la venta.
Farmacocinética y farmacodinámica
La ruta de administración, vida media plasmática, y sitios de clearence de los distintos IDT se indican en la Tabla 7. Los IDT con un clearance predominantemente renal tales como la hirudina, melagatran y dabigatran es probable que se acumulen en pacientes con deterioro de la función renal. Estudios en animales sugieren que las concentraciones excesivas de melagatran pueden ser manejadas por hemodiálisis o por la administración de concentrados de complejo protrombínico. La bivalirudina es sólo parcialmente excretada por el riñón, contribuyendo a su metabolismo la acción hepática y la proteolisis. El argatroban es eliminado predominantemente por metabolismo hepático y requiere de ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática.
Tabla 7.- Características farmacocinéticas de los inhibidores directos de la trombinaCaracterísticas Hirudinas
recombinantesBivalirudina Argatroban Ximelagatran y
melagatranDabigatran
Ruta de administración IV, SC IV IV IV, SC (melagatran), oral (ximelagatran)
Oral
Vida media plasmática IV: 60 min; SC: 120 min
25 min 45 min IV y SC: 2-3 hs, Oral: 3-5 hs
12 hs
Sitio de clearance Renal Riñón, hígado Hígado Riñón Riñón
Aplicaciones clínicas
Teniendo en cuenta el rol crítico de la trombina en los eventos trombóticos y cardiovasculares, se ha considerado que la inhibición de la misma sería una manera eficiente de controlar todos los procesos mediados por ella.
Lepirudina. La hirudina recombinante (lepirudina) ha sido aprobada para el tratamiento de la trombosis arterial o venosa que complica la trombocitopenia inducida por la heparina, y es una alternativa de la heparina para la cirugía con circulación extracorpórea en estos pacientes.
La hirudina es al menos tan efectiva como la heparina para el tratamiento de pacientes con angina inestable, infarto sin elevación del ST y con elevación del ST, y es más efectiva que las HBPM y la heparina no fraccionada para la prevención de la trombosis venosa en pacientes sometidos a artroplastia de cadera. Debido a su escasa ventana terapéutica y al riesgo asociado de sangrado, sin embargo, es probable que la hirudina no sea aprobada para el tratamiento de los síndromes coronarios. Aunque la droga parece ser promisoria para la prevención y el tratamiento de la trombosis venosa, el desarrollo clínico para estas indicaciones no ha sido continuado.
Bivalirudina. Con su respuesta anticoagulante predecible y su corta vida media, la bivalirudina es una droga conveniente para tratar pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutaneas. En este contexto, la bivalirudina parece ser al menos tan efectiva como la heparina y produce menos sangrado. En pacientes con un riesgo leve a moderado de sangrado que son sometidos a intervenciones coronarias percutaneas y que no reciben antagonistas GP IIb/IIIa, la bivalirudina puede ser una mejor elección que la heparina. La droga también puede ser utilizada en lugar de la heparina en forma conjunta con la estreptoquinasa para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio agudo con elevación del ST. La droga requiere control de laboratorio, y ajuste de dosis para reducir el riesgo de sangrado.
Argatroban. El argatroban se ha aprobado para el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina. Aunque se han realizado estudios en fase II para evaluar la droga en el tratamiento de la angina inestable, como adyuvante de la trombolisis y como alternativa terapéutica de la heparina en pacientes sometidos a angioplastia coronaria, los estudios son pequeños y ninguno mostró ventajas definitivas de la droga sobre la heparina.
Ximelagatran. El ximelagatran ha sido evaluado para la tromboprofilaxis en pacientes ortopédicos de alto riesgo, para el tratamiento del tromboembolismo venoso, para la prevención de eventos cardioembólicos en pacientes con fibrilación auricular, y para la prevención de la isquemia recurrente en pacientes con infarto de miocardio reciente. Se requieren nuevos estudios para establecer el verdadero nicho de empleo de esta nueva droga. Como ya se adelantó, en febrero del 2006, el laboratorio productor retiró del mercado al producto por su toxicidad hepática.
A pesar de muchos ensayos clínicos bien realizados, existen pocas indicaciones clínicas para los IDT. Para los síndromes coronarios agudos, ninguno de los IDT han mostrado una eficacia superior combinada con una seguridad similar en comparación con el tratamiento actual con heparina y agentes antiplaquetarios. Para pacientes con angina inestable que son sometidos a
intervenciones coronarias por vía percutanea, la bivalirudina puede ser superior a la heparina más los inhibidores GPIIb/IIIa, en caso de complicaciones durante el procedimiento. Ningún IDT ha demostrado convincentemente ser eficaz y seguro para el tratamiento a largo tiempo luego de un síndrome coronario agudo. En contraste, los datos de eficacia del ximelagatran en la fibrilación auricular son prometedores, pero deben ser resueltos aspectos relacionados con la toxicidad hepática con el tratamiento crónico. Cuando se inicia tromboprofilaxis luego de una cirugía ortopédica mayor, los regímenes con ximelagatran son menos efectivos que el tratamiento con heparinas de bajo peso molecular, pero son superiores a la terapéutica con warfarina con un perfil de seguridad similar. El inicio preoperatorio de desirudina es una alternativa al tratamiento estándar, pero la iniciación preoperatoria de melagatran más ximelagatran aumenta el riesgo de sangrado. Se encuentran en vías de realización estudios destinados a evaluar la utilidad del argatroban conjuntamente con la fibrinolisis con tPA en pacientes con accidentes cerebrovasculares.
DROGAS ANTIPLAQUETARIAS
Mecanismos de acción
La monolámina de células endoteliales que normalmente constituye la íntima de los vasos sanguíneos es una superficie tromboresistente que segrega una serie de productos con potente actividad inhibitoria sobre las plaquetas. Los dos inhibidores mejor conocidos son la prostaciclina (PGI2) y el óxido nítrico (NO), que inactivan a las plaquetas a través del aumento de los niveles de adenosin monofosfato cíclico (AMPc) y guanosin monofosfato cíclico (GMPc), respectivamente. Estos autacoides también se segregan en la pared vascular para relajar al músculo liso. Su efecto neto, en definitiva, será preservar la fluidez de la sangre. En los sitios de injuria vascular, el endotelio tromboresistente es interrumpido y se exponen una serie de constituyentes subendoteliales con actividad procoagulante, que producen la activación de las plaquetas.
Aspirina
Ticlopidina HeparinaClopidogrel HBPM
AbciximabEptifibatideTirofiban
Trombolíticos
Fig. 4.- Pasos de la activación plaquetaria y los posibles sitios de interferencia farmacológica.
La activación plaquetaria sigue una serie de pasos definidos (Fig. 4), cada uno de los cuales puede ser afectado por mecanismos farmacológicos particulares, lo que ha llevado al desarrollo de una serie de drogas con actividad antiplaquetaria.
ASPIRINA
La aspirina ha sido evaluada como droga antiplaquetaria y ha demostrado ser efectiva para prevenir la muerte de origen vascular en aproximadamente un 15% y los eventos vasculares no fatales en aproximadamente un 30% en metaanálisis de más de 100 ensayos de prevención secundaria.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción mejor caracterizado de la droga está relacionado con su capacidad de inactivar en forma permanente la actividad ciclooxigenasa (COX) de la prostaglandin (PG) H-sintasa-1 y de la prostaglandin H-sintasa-2, también conocidas como COX-1 y COX-2. Estas isoenzimas catalizan el primer paso en la biosíntesis de los prostanoides, es decir la conversión del ácido araquidónico en PGH2. La PGH2 es el precursor inmediato de la PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 y el tromboxano (TX)-A2. La COX-1 y la COX-2 son hemodímeros de aproximadamente 72-kd unidades monoméricas.
El mecanismo molecular de inactivación permanente de la actividad COX por la aspirina está relacionado con el bloqueo del canal COX como consecuencia de la acetilación de un residuo
Tromboxano A2 Colágeno ADP Trombina
Activación de las glicoproteínas IIb/IIIa Fibrinógeno
Factor von Willebrand
Agregación plaquetaria
Formación del trombo Fibrina
serina, lo que impide el acceso del sustrato al sitio catalítico de la enzima. Debido a que la aspirina tiene una vida media corta (15 a 20 min.) en la circulación humana y es aproximadamente 50-100 veces más potente como inhibidor de la COX-1 plaquetaria que la COX-2 de los monocitos, es ideal para actuar sobre las plaquetas anucleadas, induciendo un defecto permanente en la función plaquetaria dependiente de TXA2. Por otra parte, puesto que la aspirina probablemente también inactiva a la COX-1 en los megacariocitos relativamente maduros, y puesto que sólo el 10% del pool plaquetario es repuesto cada día, una sola dosis diaria de aspirina es suficiente para mantener una inhibición virtualmente completa de la producción de TXA2 plaquetario.
Las plaquetas y las células del endotelio vascular procesan la PGH2 para producir primariamente TXA2 y prostaciclina (PGI2), respectivamente. El TXA2 induce la agregación plaquetaria y la vasoconstricción, mientras que la PGI2 inhibe la agregación plaquetaria e induce vasodilatación. La aspirina es antitrombótica en un amplio rango de dosis. Mientras que el TXA2 es fundamentalmente un producto derivado de la COX-1 plaquetaria y por lo tanto altamente sensible a la inhibición por la aspirina en condiciones fisiológicas, la PGI2 vascular puede derivar de ambas COX, la COX-1, que es sensible a la inhibición transitoria por la aspirina; y en mayor medida, aun bajo condiciones fisiológicas, de la COX-2. No se ha establecido si la supresión más intensa de la formación de PGI2 por dosis mayores de aspirina es suficiente para iniciar o predisponer a la trombosis.
La relación entre las plaquetas y la aspirina es única. Las plaquetas son células anucleadas, por lo que son incapaces de sintetizar RNAm, por lo cual no pueden sintetizar nuevas proteínas y por tanto no pueden reemplazar una enzima inactiva tal como la ciclooxigenasa modificada por la aspirina. Por otra parte, luego de la ingesta oral, la aspirina es absorbida desde el tracto gastrointestinal superior en el mismo tiempo en que el pool total de plaquetas pasa por el hígado, por lo cual en el tiempo de absorción de la aspirina, la masa entera de plaquetas es expuesta a suficiente cantidad de aspirina como para inhibir prácticamente en forma completa la síntesis de TXA2. Luego de un tránsito a través de la circulación portal, la aspirina es parcialmente desacetilada e inactivada en el hígado. Por último, el efecto de la aspirina, si bien es permanente, es limitado a la acción agregante del TXA2, por cuanto las otras vías de activación plaquetaria no son afectadas, lo que hace que se preserve cierto grado de función plaquetaria.
Se ha informado que la aspirina tiene efectos sobre la hemostasia que no están relacionados con su capacidad de inactivar las COX. Estos incluyen una inhibición dosis dependiente de la función plaquetaria, una aceleración de la fibrinólisis, y una supresión sobre la cascada de coagulación plasmática. En contraste con la inhibición saturable y bien caracterizada de la COX-1 por la aspirina, estos mecanismos de la droga sobre la hemostasia son dosis dependientes y menos claramente definidos.
La supresión de la coagulación plasmática por la aspirina responde a varios mecanismos. El primero es causado por una acción anti-vitamina K de la droga. Requiere dosis muy altas de aspirina y no contribuye a los efectos antitrombóticos cuando la droga es utilizada en dosis menores de 1.500 mg/día. El segundo mecanismo es dependiente de plaquetas y se caracteriza por la inhibición de la generación de trombina. Una dosis única de 500 mg de aspirina deprime la generación de trombina. Por último, las dosis elevadas de aspirina pueden alterar la coagulación in vitro por acetilación directa de uno o más factores de coagulación.
Farmacocinética
La aspirina es rápidamente absorbida en el estómago y en la parte alta del intestino. Los niveles pico plasmáticos se producen entre 30 y 40 minutos después de la ingesta y la inhibición de la función plaquetaria se hace evidente al cabo de una hora. En contraste, son necesarias de tres a cuatro horas para alcanzar niveles pico en el plasma luego de la administración de aspirina con capa entérica. La concentración plasmática de aspirina sufre un decremento rápido, con una vida media de 15 a 20 minutos. A pesar de este rápido clearance de la aspirina de la circulación el efecto inhibitorio plaquetario es persistente, debido a que la droga inhibe en forma irreversible a la prostaglandin-sintetasa. En función de la vida media de las plaquetas humanas y de su velocidad de recambio, se admite que luego de cinco a seis días de la administración, se normaliza aproximadamente el 50% de la función plaquetaria.
Resistencia a la aspirina
El término resistencia a la aspirina se utiliza para describir una serie de fenómenos diferentes, incluyendo la incapacidad de la aspirina para: 1) proteger a individuos de complicaciones trombóticas; 2) causar una prolongación del tiempo de sangría; 3) reducir la producción de TXA2; o 4) producir un efecto anticipado en uno o más tests in vitro de función plaquetaria. Desde el punto de vista terapéutico, es importante establecer en qué medida la resistencia a la aspirina puede ser superada aumentando la dosis, pero desafortunadamente existen pocos datos para resolver esta situación. El hecho que algunos enfermos presenten eventos vasculares recurrentes a pesar de la terapéutica prolongada con aspirina debe considerarse como un fracaso de tratamiento más que como una resistencia a la droga. El fracaso del tratamiento es un fenómeno común que ocurre con todas las drogas. Teniendo en cuenta la naturaleza multifactorial de la aterotrombosis y la posibilidad de que la trombosis mediada por plaquetas no sea responsable de todos los eventos vasculares, no es sorprendente que sólo una fracción, habitualmente un cuarto a un tercio, de todas las complicaciones vasculares pueda ser prevenido con una estrategia aislada.
Dosis
Múltiples ensayos bien diseñados han demostrado que la aspirina es un agente antitrombótico efectivo cuando se utiliza en dosis que varían entre 50 y 100 mg/día (Nivel A1) y existe la sugerencia de que es efectiva en dosis tan bajas como 30 mg/día (nivel A2). La dosis efectiva mínima de la aspirina para varias patologías se indica en la Tabla 8.
Existen tanto razones teóricas como prácticas para elegir la dosis efectiva mínima de aspirina. Los efectos colaterales gastrointestinales de la aspirina parecen ser dosis dependientes, y para muchas situaciones clínicas, el tratamiento con aspirina está indicado por un periodo indefinido de tiempo.
Tabla 8. Dosis efectiva mínima de la aspirina en varios desordenes vasculares.Patología Dosis mínima
efectiva (mg/día)Hombres con alto riesgo cardiovascular 75Hipertensión 75Angina estable 75Angina inestable 75Infarto agudo de miocardio 160Isquemia cerebral transitoria y ACV isquémico 50ACV isquémico agudo 160Estenosis carotidea severa 75
Empleos clínicos
Utilizada en forma adecuada en los pacientes apropiados, la aspirina reduce la incidencia de muerte de origen vascular en alrededor del 15% y los eventos vasculares no fatales en alrededor del 30%, beneficio clínico dramático que resulta del efecto único de la droga sobre las plaquetas.
La eficacia y seguridad de la aspirina ha sido documentada por el análisis de más de 70 ensayos clínicos randomizados que incluyeron aproximadamente 115.000 pacientes con riesgo variable de complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis. La terapia a largo tiempo con aspirina confiere un beneficio neto sobre el riesgo de infarto de miocardio subsecuente, accidente cerebro vascular y muerte de causa vascular en sujetos con riesgo intermedio o alto de complicaciones vasculares. Esto incluye pacientes con angina crónica estable, infarto de miocardio previo, angina inestable, y pacientes con ACV transitorio y ACV menor, así como otras categorías de riesgo.
Las indicaciones para cada una de las situaciones precitadas se formulan en las secciones específicas de la obra.
Efectos adversos
El balance entre la prevención de la oclusión vascular y la complicación de sangrado excesivo con aspirina depende fundamentalmente del riesgo trombótico absoluto versus el riesgo hemorrágico del paciente individual. Así, en individuos que presentan bajo riesgo de oclusión vascular, un pequeño beneficio absoluto puede ser superado por la exposición de un gran número de sujetos sanos a complicaciones hemorrágicas. Por el contrario, en pacientes con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares o cerebrovasculares, el beneficio absoluto sustancial de la profilaxis con aspirina claramente supera el riesgo potencial de sangrado.
La aspirina no produce sangrado generalizado, excepto si se administra a pacientes con un defecto hemostático de base, tal como hemofilia, uremia, o terapia anticoagulante. La aspirina no aumenta el volumen de sangrado en cirugía general, pero se ha comprobado un aumento del sangrado operatorio o postoperatorio en pacientes que son heparinizados para ser sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea. El deterioro de la hemostasia primaria inducido por
la aspirina no puede ser separado de sus efectos antitrombóticos, y es similarmente independiente de la dosis.
En un metaanálisis de 16 ensayos con 55.462 participantes, se comprobó que el tratamiento con aspirina se asociaba con un aumento del riesgo absoluto de ACV hemorrágico de 12 eventos por 10.000 pacientes. La hipertensión ha sido considerada una contraindicación para la aspirina debido al riesgo potencial de sangrado cerebral. Los resultados del componente aspirina en el estudio HOT (Hansson y col.) contradicen este concepto, puesto que los pacientes hipertensos cuya presión arterial es bien controlada, son protegidos del infarto de miocardio por la aspirina sin un aumento en el número de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos o isquémicos.
Los efectos adversos principales de la aspirina son a nivel del tracto gastrointestinal, están relacionados con la dosis, y se reducen con dosis menores de 325 mg/día. La lesión inducida por aspirina en el aparato digestivo puede ser aguda o crónica. El empleo durante corto tiempo de aspirina produce erosiones gástricas y hemorragia gástrica, mientras que el empleo prolongado puede producir úlceras gástricas, anemia, y hemorragia gastrointestinal. La causa exacta de esta acción de la aspirina sobre el estómago no ha sido dilucidada. Un mecanismo potencial propuesto es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel de la mucosa gástrica. La única estrategia actual para minimizar el riesgo de la toxicidad digestiva de la aspirina es el empleo de la dosis mínima de la droga considerada efectiva (Tabla 8). La supresión de la secreción ácida reduce el riesgo de úlceras asociado con el uso regular de antiinflamatorios. En pacientes que requieren tratamiento continuo con aspirina y que presentan úlcera o más de 10 erosiones en el estómago o el duodeno, el omeprazol cicatriza y previene la úlcera más efectivamente que la ranitidina.
Las dosis bajas de aspirina no se ha demostrado que afecten la función renal ni el control de la presión arterial, lo cual es consistente con su falta de efecto sobre la síntesis de prostaglandinas a nivel renal.
DIPIRIDAMOL
El dipiridamol es un derivado pirimidopirimidínico con propiedades vasodilatadoras y antiplaquetarias. El mecanismo de acción del dipiridamol como agente antiplaquetario es controvertido. Se ha sugerido que actúa ya sea por inhibición de la fosfodiesterasa que degrada el AMP a AMP-5’, produciendo la acumulación intraplaquetaria de AMPc; o bloqueando la captación de adenosina.
La absorción del dipiridamol de la formulación habitual es muy variable y puede resultar en una baja biodisponibilidad sistémica de la droga. Se ha producido una fórmula modificada, combinada con aspirina, que mejora la biodisponibilidad. El dipiridamol se elimina primariamente por excreción biliar como un conjugado glucorónido y está sujeto a una circulación enterohepática. La T1/2 es de 10 horas.
Aunque la eficacia clínica del dipiridamol, solo o en combinación con aspirina, ha sido cuestionada en base a los primeros ensayos, el tema se ha reevaluado a la luz del estudio ESPS-2 (Diener y col.). En este estudio de pacientes con ACV transitorio o ACV previo, el riesgo de un
nuevo ACV en comparación con placebo fue reducido en un 18% por la aspirina a baja dosis, en un 16% por el dipiridamol solo, y en un 37% por la combinación de aspirina más dipiridamol.
TIENOPIRIDINAS
La ticlopidina y el clopidogrel son tienopiridinas relacionadas estructuralmente que tienen propiedades inhibitorias sobre las plaquetas. Ambas drogas inhiben en forma selectiva la agregación plaquetaria inducida por ADP, sin efectos directos sobre el metabolismo del ácido araquidónico. Varias líneas de investigación sugieren que el clopidogrel, y muy probablemente también la ticlopidina, induce alteraciones irreversibles en el receptor plaquetario que participa de la activación por el ADP (receptor P2Y12). Las drogas base no afectan la agregación plaquetaria inducida por ADP, lo que sugiere que es necesaria una transformación hepática in vivo para ejercer los efectos antiplaquetarios.
Hasta el 90% de una dosis oral única de ticlopidina es absorbida rápidamente por el humano. La concentración plasmática pico se produce una a tres horas después de una dosis oral única de 250 mg. Más del 98% de la ticlopidina se une en forma reversible a la albúmina. La ticlopidina es metabolizada rápida y totalmente, habiéndose identificado 13 metabolitos en el humano. De éstos, los derivados 2-keto son más potentes que el compuesto base para inhibir la agregación plaquetaria mediada por ADP. La T1/2 de eliminación de la ticlopidina es de 24 a 36 horas.
La dosis recomendada de ticlopidina es de 250 mg dos veces por día. La ticlopidina no es útil cuando se requiere un efecto antiplaquetario rápido.
En la actualidad, la ticlopidina es recomendada por algunos expertos para el uso clínico en pacientes con isquemia cerebral cuando la aspirina ha fracasado, no es tolerada, o está contraindicada. Esta recomendación limitada está relacionada con los efectos colaterales de la droga, que incluyen hipercolesterolemia y neutropenia, a lo que se agrega su costo más elevado en comparación con la aspirina. La terapéutica con ticlopidina también se ha asociado con trombocitopenia, anemia aplástica y púrpura trombocitopénica trombótica. La ticlopidina en combinación con la aspirina, se ha demostrado recientemente efectiva para la prevención secundaria en sujetos con stents coronarios.
La farmacocinética del clopidogrel es distinta de la de la ticlopidina. Luego de una dosis única de 200 mg o de dosis repetidas de 100 mg, no es posible detectar el compuesto inicial en la sangre venosa. El metabolito sistémico principal es el derivado carboxílico. El clopidogrel es transformado metabólicamente por el hígado en un inhibidor plaquetario de acción corta de estructura desconocida.
A partir de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la droga se ha comprobado que es necesaria la administración de una dosis de carga de 300 mg, continuando con una dosis de mantenimiento de 75 mg/día. Sin embargo, el tiempo óptimo y la magnitud de dosis para lograr efectos adecuados son sustancialmente inciertos, debido a la marcada variabilidad interindividual en su efecto inhibidor de la función plaquetaria. Como en el caso de la aspirina, la función plaquetaria retorna a lo normal siete días después de la última dosis de clopidogrel. A pesar
de su vida media corta en la circulación, la droga se debe administrar en una sola dosis diaria, debido a la naturaleza acumulativa de su acción inhibitoria.
El clopidogrel fue evaluado en un gran ensayo de fase III, el CAPRIE, el cual mostró una modesta diferencia en actividad comparado con aspirina. La mayor parte de la diferencia en efectividad se obtuvo en pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática. En el estudio citado se comprobó que el clopidogrel es bien tolerado sin producir neutropenia significativa. El estudio CAPRIE es único entre los estudios que han comparado en forma directa agentes antiplaquetarios con aspirina por el hecho que incorpora tres grupos de pacientes todos los cuales se sabe que presentan un riesgo incrementado de eventos isquémicos recurrentes: aquellos que han experimentado un ACV o infarto de miocardio reciente, y aquellos que presentan una enfermedad arterial periférica sintomática. Mientras que la combinación de aspirina y clopidogrel se ha constituido en el tratamiento estándar durante un mes luego de la colocación de un stent coronario, otro ensayo ha demostrado que el tratamiento durante un año con la droga puede disminuir significativamente el riesgo de eventos vasculares mayores luego de las intervenciones coronarias percutaneas.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR INTEGRINA αIIB/β3 (GPIIb/IIIa)
El receptor αIIB/β3 integrina, conocido como GP IIb/IIIa, es un receptor de adhesión específico de las plaquetas con una amplia especificidad por varios ligandos, en particular fibrinógeno, factor von Willebrand (vWF) y protrombina. El control de la unión a ligandos se produce primariamente a través de la regulación de la afinidad del receptor GP IIb/IIIa. Este receptor media la formación de agregados de plaquetas a través de la unión al vWF y al fibrinógeno soluble. La estimulación plaquetaria por agonistas solubles (trombina, ADP, tromboxano) produce cambios conformacionales del receptor con la subsiguiente transformación de un estado de baja a uno de alta afinidad, permitiendo la unión a ligandos. El cambio conformacional del GP IIb/IIIa no es debido a ninguna acción directa de los agonistas sobre el receptor sino que resulta de la estimulación mediada por éste de vías de señalización intracelulares, que finalmente aumentan la afinidad por el ligando del GPIIb/IIIa (inside-out signaling).
Los compuestos antiplaquetarios antes citados (aspirina, clopidogrel, ticlopidina) inhiben vías específicas de activación plaquetaria. Específicamente interfieren con las vías de inducción de señales por el tromboxano o el ADP, resultando en un menor número de receptores activados GP IIb/IIIa. Esto reduce la unión del fibrinógeno circulante e inhibe la subsiguiente formación de agregados plaquetarios. En contraste, los antagonistas de GP IIb/IIIa incluyen anticuerpos monoclonales contra el receptor que compiten con el fibrinógeno, el factor von Willebrand y otros ligandos, para la ocupación del mismo, constituyendo los agentes antiplaquetarios más potentes conocidos. Una ocupación de alrededor del 80% de los receptores activables parece ser necesaria para la obtención de una inhibición clínicamente relevante de la actividad trombogénica de las plaquetas. El bloqueo de más del 90% puede producir sangrado debido a que la función hemostática de las plaquetas es dependiente de la misma vía.
El primer compuesto de esta serie introducido en la clínica como un antagonista GP IIb/IIIa es el fragmento quimérico Fab de un anticuerpo monoclonal, el abciximab. Otros dos compuestos
fueron introducidos seguidamente, el heptapéptido cíclico eptifibatide y el compuesto no peptídico tirofiban.
Los datos farmacocinéticos del abciximab indican que luego de la administración de un bolo intravenoso, la concentración plasmática disminuye rápidamente, con una vida media de alrededor de 30 minutos, como resultado de la rápida unión a los receptores plaquetarios GP IIb/IIIa, estando aproximadamente el 65% de los anticuerpos inyectados fijados a las plaquetas en la circulación y en el bazo. Se ha comprobado que una dosis en bolo de 0,25 mg/kg produce el bloqueo de más del 80% de los receptores plaquetarios y reduce la agregación plaquetaria. El efecto pico se observa a las dos horas, con una gradual recuperación de la función plaquetaria en el tiempo, retornando el tiempo de sangría a lo normal en 12 horas. El bloqueo de receptores, la inhibición de la agregación plaquetaria y la prolongación del tiempo de sangría producidos por la dosis en bolo de 0,25 mg/kg pueden ser mantenidos por 12 horas administrando abciximab en infusión a 10 µg/min. durante este periodo de tiempo. La droga fue utilizada para prevenir la reestenosis luego de la angioplastia coronaria, pero estudios ulteriores no comprobaron eficacia, excepto en pacientes diabéticos en los cuales se colocaron stents coronarios.
Los efectos colaterales del abciximab son la hemorragia y la plaquetopenia. Aproximadamente 1 a 2% de pacientes tratados con abciximab presentan disminución severa del recuento plaquetario. Por ello, se recomienda obtener un recuento plaquetario dos a cuatro horas luego de iniciar la terapéutica, permitiendo la rápida identificación de pacientes que desarrollan trombocitopenia. En la mayoría de los casos, la trombocitopenia se resuelve con la suspensión de la droga y si es necesario, con la administración de transfusiones de plaquetas.
El tirofiban es un derivado no peptídico de la tiroxina que inhibe selectivamente al receptor GP IIb/IIIa, con efecto mínimo sobre el receptor vitronectina. Tanto la excreción renal como biliar contribuyen al clearance de tirofiban, hallándose la droga sin cambios en la orina y las heces. Cuando se administra a humanos a un ritmo de 0,15 µg/kg/min. durante cuatro horas, el tirofiban produce un aumento en 2,5 veces el tiempo de sangría y una inhibición del 97% en la capacidad de agregación plaquetaria inducida por ADP. Su vida media en plasma es de 1,6 horas. Cuando se suspende la terapéutica, el tiempo de sangría retorna a lo normal en cuatro horas. En el estudio COMPARE, se evaluaron los efectos de dos regímenes de dosis de tirofiban. En forma precoz, la administración de tirofiban alcanza menos inhibición que la del abciximab, pero más tardíamente sus niveles de inhibición son mayores que para esta droga.
En paciente con insuficiencia renal, con clearance de creatinina menor de 30 ml/min., el clearance de tirofiban se reduce y la vida media se prolonga, por lo que se recomienda reducir tanto la dosis en bolo como la dosis de infusión en un 50%. Se han informado casos de trombocitopenia severa pero reversible en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con tirofiban.
El eptifibatide es un heptapéptido sintético. Estudios preliminares han sugerido que el eptifibatide produce menos prolongación del tiempo de sangría que otros inhibidores GP IIb/IIIa a dosis que producen una inhibición comparable de la agregación plaquetaria. Puesto que el clearance renal es un importante componente del catabolismo del eptifibatide, los pacientes con insuficiencia renal pueden tener una inhibición prolongada de la función plaquetaria luego de recibir la droga.
La eficacia y seguridad de los antagonistas GP IIb/IIIa fue evaluada inicialmente en pacientes sometidos a procedimientos endovasculares transcutaneos. Más de 20.000 pacientes han sido enrolados en nueve estudios de abciximab, eptifibatide y tirofiban. Por otra parte, cinco estudios completos han examinado la eficacia y seguridad de estas drogas en aproximadamente 25.000 pacientes con síndrome coronario agudo con elevación persistente del ST que fueron randomizados para recibir un antagonista GP IIb/IIIa o placebo, en adición a terapéutica antitrombótica convencional. El perfil de riesgo beneficio de los productos actualmente disponibles es incierto en pacientes con síndromes coronarios agudos que no son sometidos a revascularizacion precoz; sin embargo, los resultados del metaanálisis de Boersma y col., sugieren que en pacientes con alto riesgo de complicaciones trombóticas se debe considerar el tratamiento con estas drogas en forma inmediata a la admisión, y continuarlo hasta tomar una decisión respecto a la revascularización precoz. Por otra parte, en los pacientes sometidos a revascularización por angioplastia, la intensificación de la terapéutica antiplaquetaria lograda por la adición de un antagonista GP IIb/IIIa intravenoso es una estrategia apropiada para reducir el riesgo de complicaciones trombóticas relacionadas con el procedimiento. Estudios en fase II de pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con abciximab, eptifibatide y lamifiban han sugerido beneficios potenciales del bloqueo GP IIb/IIIa como adyuvante de la trombolisis. En la Tabla 9 se indican las dosis recomendadas de los inhibidores de la GP IIb/IIIa.
Tabla 9.- Dosis recomendadas de inhibidores de la GP Iib/IIIa.Inhibidores de la GP IIb/IIIa en el accidente coronario agudoEptifibatide (Integrilina)Bolo de 180 µg/kg seguido por una infusión IV continua de 2,0 µg/kg/min. durante 72 horasTirofiban (Aggrastat)Bolo de 0,4 µg/kg/min en 30 minutos seguido por una infusión IV continua de 0,1 µg/kg/min. durante 72 horasInfusión concomitante de heparina ajustada por kilo de pesoAdministración concomitante de 325 mg de aspirina por día por vía oralInhibidores de la GP IIa/IIIb durante los procedimientos endovasculares cardiacosAbciximab (ReoPro)Bolo de 0,25 mg/kg seguido por una infusión IV continua de 0,125 µg/kg/min durante 12 horasEptifibatide (Integrilina)Doble bolo de 180 µg/kg separados por 10 minutos seguidos por una infusión IV continua de 2,0 µg/kg/min durante 18-24 horasTirofiban (Aggrastat)Bolo de 10 µg/kg seguido por una infusión IV continua de 0,15 µg/kg/min durante 24 horasInfusión concomitante de heparina 60-70 U/kg para mantener un aPTT mayor de 200 segEmpleo concomitante de aspirina 325 mg por día por vía oralEmpleo concomitante de ticlopidina 250 mg por vía oral dos veces por día durante dos semanas o clopidogrel 75 mg por vía oral por día durante cuatro semanasDosaje en insuficiencia renalEl eptifibatide está relativamente contraindicado si la creatinina es mayor de 1,7 mg/dlDisminuir la administración de tirofiban al 50% si el clearance de creatinina es menor de 30 ml/minEl abciximab no depende de excreción renal
En pacientes que sobreviven a un episodio de isquemia de miocardio, la activación del sistema hemostático puede persistir por meses luego del evento agudo. Una serie de inhibidores de los receptores GP IIb/IIIa activos por vía oral se encuentran en evaluación. Al momento actual, se han completado cinco ensayos clínicos de gran escala y ha sido publicado un metaanálisis de cuatro de ellos (Chew y col.). Los hallazgos consistentes de estos trabajos que involucraron más de 40.000 pacientes son que la terapéutica con antagonistas GP IIb/IIIa orales (xemilofiban, orbofiban, sibrafiban, y lotrafiban) no es más efectiva que la aspirina o, cuando se combinan con la aspirina, no son superiores que el placebo y pueden aumentar la mortalidad.
DROGAS TROMBOLÍTICAS
Mecanismo de acción
El mecanismo básico de acción de los agentes trombolíticos consiste en aumentar significativamente la producción de plasmina, la cual actúa lisando la fibrina dentro del trombo. En el estado fisiológico normal, el daño endotelial produce un coágulo hemostático que inicialmente está formado por plaquetas que se adhieren a la superficie endotelial. El coágulo hemostático primario es una superficie de fosfolípidos que permite que sobre él se desarrolle la cascada de la coagulación. El punto final es la activación de la protrombina para producir trombina. La trombina generada produce el clivaje del fibrinógeno a fibrina, la cual estabiliza el coágulo plaquetario en un coágulo de fibrina insoluble. La trombina también produce la liberación del activador tisular del plasminógeno (tPA), responsable de la fibrinólisis que modela y eventualmente remueve el coágulo formado.
Cuando se ha constituido la fibrina, las glicoproteínas plasminógeno y activador tisular del plasminógeno (tPA) se unen a la fibrina en sitios específicos. La acción del tPA es convertir a la proenzima plasminógeno en plasmina, que produce una fibrinólisis localizada dentro del coágulo liberando productos de degradación de la fibrina. El tPA por su parte es inhibido por la glicoproteína inhibidor del activador del plasminógeno PAI-1, y la plasmina por la glicoproteína alfa 2 antiplasmina. Estos inhibidores inhiben escasamente al tPA y a la plasmina unidos a la fibrina, pero son muy eficientes para inhibir al tPA y a la plasmina circulantes. La plasmina produce la disolución del coágulo de fibrina pero también produce el clivaje del fibrinógeno, factor V y factor VIII en el plasma circulante. La fragmentación de la fibrina y del fibrinógeno lleva a la formación de productos de degradación de la fibrina que pueden inhibir la polimerización de la fibrina y también la agregación plaquetaria, produciendo, en conjunto con el descenso de los factores antes descritos, lo que se ha denominado “estado lítico”. En condiciones fisiológicas, la fibrinólisis se localiza casi exclusivamente en el coágulo de fibrina, con escasa actividad sistémica.
Agentes fibrinolíticos
Las drogas fibrinolíticas actualmente disponibles incluyen la primera generación de agentes: estreptoquinasa y urokinasa, y la segunda generación: activador tisular del plasminógeno recombinante y complejo activador aislado plasminógeno-estreptoquinasa (APSAC). Dependiendo
de la extensión y principal sitio de acción, los agentes fibrinolíticos han sido clasificados como inespecíficos para la fibrina, tales como la estreptoquinasa y la urokinasa; moderadamente específicos para la fibrina, como el APSAC; y altamente específico para la fibrina, que es el caso del tPA recombinante.
Estreptoquinasa. Se trata de una proteína de cadena simple con un peso molecular de aproximadamente 50.000 daltons, producida por cultivos de la cepa C del estreptococo βhemolítico. La estreptoquinasa actúa en un proceso en dos etapas. Es un activador indirecto del plasminógeno a través de la combinación primaria con el plasminógeno en el plasma formando un complejo 1:1 estreptoquinasa-plasminógeno. La formación de este complejo produce un cambio conformacional en la molécula de plasminógeno, que expone de este modo un sitio activo. El plasminógeno modificado en el complejo es luego convertido a plasmina. Tanto el complejo estreptoquinasa plasminógeno como estreptoquinasa plasmina son ambos potentes activadores del plasminógeno. La plasmina libre que se forma produce la fibrinólisis. El nivel de plasmina libre formada excede la capacidad inhibitoria de la α2 antiplasmina y produce la lisis del fibrinógeno y de la fibrina. De tal modo, la estreptoquinasa es un agente trombolítico no específico.
Urokinasa. La urokinasa es un activador del plasminógeno aislado inicialmente de la orina humana, y que se obtiene en la actualidad de cultivos de células renales y por tecnología de recombinación de ADN. Actúa como un activador no específico del plasminógeno pero no requiere formar un complejo intermediario inicial como ocurre con la estreptoquinasa. El nivel de plasmina generado también supera los efectos inhibitorios de la α2 antiplasmina, lo cual genera plasmina libre que actúa sobre el fibrinógeno sistémico.
APSAC (anistreplase). El APSAC es producido por la unión de la estreptoquinasa al plasminógeno. El sitio activo del complejo es luego acetilado, de tal modo que es inactivo hasta que se desacetila en el coágulo o en la circulación. El proceso de desacilación es más pronunciado en el coágulo que en la circulación y la plasmina que se forma en la circulación puede ser rápidamente neutralizada por la antiplasmina circulante. Este hecho le confiere un cierto grado de especificidad por la fibrina del coágulo, en comparación con los productos anteriores.
Activador tisular del plasminógeno recombinante (tPA). El tPA es producido por tecnología de recombinación utilizando Escherichia coli y puede ser producido en forma de cadena única (alteplase) o doble (duteplase). La forma de cadena única es la más utilizada. El tPA exhibe una afinidad por la fibrina unida al plasminógeno y como tal es específico para la fibrina. Existe un límite para esta selectividad, de modo que con dosis elevadas también produce fibrinogenólisis sistémica.
Nuevos agentes. En la actualidad, aún no se ha logrado un agente trombolítico que reúna cualidades ideales. Los avances más recientes para lograr mejorar las propiedades trombolíticas de los activadores del plasminógeno incluyen la construcción y evaluación de activadores mutantes del plasminógeno, moléculas químicas que comprenden diferentes porciones de activadores del plasminógeno unidos a anticuerpos monoclonales (antifibrina, antiplaquetas) específicos, y activadores del plasminógeno de origen animal o bacteriano.
Los productos que han llegado al mercado son el reteplase (r-PA) un mutante del t-PA con una vida media más larga, que se administra en dos bolos de 10 mg separados por 30 minutos. Los
estudios originales cuando se utilizó en el tratamiento del infarto de miocardio demostraron un flujo coronario mejor a los 90 minutos comparado con el t-PA, pero estudios subsiguientes mostraron una incidencia de mortalidad igual a los 30 días. Otro producto es el tenecteplase (TNK-tPA), producido por ingeniería genética a partir del t-PA, que se caracteriza por tener una mayor vida media, resistencia al PAI-1 y mayor especificidad por la fibrina. El TNK-tPA se administra en bolo único, ajustado por peso. Su efecto es similar al del t-PA, pero su empleo es más simple.
Metabolismo
La estreptoquinasa puede ser administrada por bolo endovenoso, por infusión intravenosa continua, o en forma de infusión localizada en el sitio de trombosis. Luego de la inyección la droga tiene una vida media de aproximadamente 25 minutos. Aproximadamente el 20% de los adultos tiene anticuerpos contra la estreptoquinasa, y su administración produce un aumento significativo de los mismos, lo cual limita su eficacia.
La uroquinasa no es antigénica en el hombre y tiene una vida media de aproximadamente 10 minutos.
El APSAC tiene una vida media de aproximadamente 90 minutos, resultando en una actividad fibrinolítica sostenida luego de su administración. Debido a su similitud con la estreptoquinasa, tiene los mismos problemas antigénicos que aquélla.
El rtPA tiene una vida media de cuatro a ocho minutos, por lo que requiere ser administrado por infusión intravenosa continua.
Indicaciones
La terapéutica trombolítica ha sido utilizada en el manejo de la oclusión vascular en los últimos 40 años, y es única en el sentido de ofrecer un tratamiento no quirúrgico a este problema.
En la actualidad, la terapia trombolítica se ha convertido en uno de los pilares del tratamiento del infarto agudo de miocardio, del accidente cerebrovascular trombótico y de la trombosis venosa profunda de los miembros inferiores y del tromboembolismo pulmonar grave. En los capítulos respectivos se analizan los aspectos de empleo de estas drogas en cada circunstancia particular.
Los fibrinolíticos disponibles en el comercio son la estreptoquinasa, la uroquinasa, el APSAC y el tPA. En la Tabla 10 se indican distintas características de las drogas citadas.
Tabla 10.- Características de los agentes trombolíticos disponibles.Estreptoquinasa APSAC Uroquinasa rt-PA
Vida media (min) 15-25 50-90 15-20 4-8Especificidad por la fibrina
no parcial no si
Dosis habitualAntigenicidad
1.500.000 Usi
30 Usi
2.000.000 Uno
100 mgno
Aplicación Infusión de 60 minutos
Infusión de 5 min. 1.000.000 en bolo1.000.000 infusión de 60 minutos
15 mg en bolo más infusión de 50 mg en 30 min más infusión de 35 mg en 60 min
Indicaciones aprobadas
IAM, TVP, EP, EOAP, (ACV)
IAM IAM, TVP, EP, EOAP (ACV)
IAM, EV, TVP, (ACV)
IAM: infarto agudo de miocardio; TVP: trombosis venosa profunda; EP: embolismo pulmonar; EOAP: enfermedad arterial periférica oclusiva; ACV: accidente cerebrovascular isquémico.
Efectos adversos
Como regla general, los efectos adversos de la terapéutica con trombolíticos pueden ser divididos en complicaciones hemorrágicas y no hemorrágicas, incluyendo estas últimas reacciones inmunológicas, hipotensión y eventos cardíacos. Los efectos precedentes pueden ocurrir en las distintas patologías en las cuales son utilizados, pero con características particulares en función de la indicación.
La complicación más frecuente y severa de la terapia fibrinolítica es la hemorragia, habiéndose establecido una serie de factores de riesgo para distintas circunstancias (Tabla 11).
En la actualidad, el empleo más frecuente de terapia trombolítica es en la recanalización de arterias coronarias enfermas. En tal sentido, se han utilizado distintos métodos, que involucran empleo de fibrinolíticos solos, con otros anticoagulantes, con cirugía, etc. En cada una de estas circunstancias, la incidencia de hemorragia es variable. Así, en el estudio GISSI 2, que utilizó estreptoquinasa asociada a heparina y aspirina, la incidencia de sangrado mayor fue del 0,6%, mientras que con el empleo de rtPA con heparina y aspirina fue del 0,9%. En el estudio TIMI I, que involucró la realización de angiografía previa, el empleo de estreptoquinasa con heparina y warfarina se asoció con una incidencia de sangrado mayor del 39%, mientras que cuando se utilizó rtPA en el mismo estudio el sangrado mayor afecto al 41% de los tratados.
Tabla 11.- Factores de riesgo de sangrado en regímenes trombolíticos.Categoría de riesgo Sangrado periférico o sistémico Sangrado intracraneal
Mayor (terapia trombolítica contra- indicada)
Cirugía mayor o biopsia de órgano en las últimas seis semanasTrauma mayor dentro de las últimas 6 semanasSangrado gastrointestinal o genito- urinario en los últimos 6 mesesHistoria de diátesis hemorrágicaDisección aórtica conocida o sospechadaPericarditis conocida o sospechada
Tumor intracraneal conocidoNeurocirugía previaACV dentro de los últimos seis mesesTrauma craneano en el último mes
Importante (contraindicación relativa para trombolisis)
Punción de un vaso no compresibleResucitación cardiopulmonar por más de10 minutos
Hipertensión aguda severaACV trombótico antiguoAtaque isquémico transitorio reciente
Menor (aumento del riesgo de sangrado, pero sin contraindicación para trombolisis)
Retinopatía diabéticaResucitación cardiopulmonar por menos de 10 minutosEdad avanzadaSexo femeninoPequeño tamaño corporal
Edad avanzadaHistoria de hipertensiónSexo femeninoPequeño tamaño corporal
En tres estudios de terapia trombolítica para el tratamiento de trombosis venosa profunda la incidencia de hemorragias mayores en pacientes varió entre el 8 y el 38%, mientras que la misma varió entre 0 y 12% en los tratados con heparina.
Las reacciones alérgicas descritas varían entre síntomas menores como fiebre, escalofríos y rash cutáneo hasta reacciones anafilácticas severas con broncoespasmo y shock. Los compuestos de estreptoquinasa y anistreplase son los más inmunogénicos.
El mecanismo de la hipotensión producida por los agentes trombolíticos no es claro. Los pacientes con infarto agudo de miocardio puede estar hipotensos como consecuencia de la disfunción ventricular más que por efecto de la terapia trombolítica. La terapia trombolítica puede aumentar la posibilidad de hipotensión debido a reacciones anafilácticas, pérdida de sangre y actividad autonómica refleja. Se admite que el rtPA es el que se asocia con menos episodios hipotensivos.
Arritmias de cualquier tipo son comunes en las horas que siguen al infarto de miocardio. Estas pueden ser exacerbadas por el empleo de drogas trombolíticas (arritmias de reperfusión).
Tratamiento de las hemorragias por fibrinolíticos
Como se ha destacado, la terapia trombolítica produce una coagulopatía debido a la hipobrinogenemia y al aumento de los productos de degradación de la fibrina. En adición, se reducen los niveles de factor V y VIII.
La coagulopatía puede ser tratada con crioprecipitados, que contienen fibrinógeno y factor VIII, y plasma fresco congelado (FFP). Los crioprecipitados contienen 150-300 mg de fibrinógeno y 80-120 U de factor VIII por unidad de 10 a 20 ml, requiriéndose 10 a 20 unidades de crioprecipitados para corregir el déficit de fibrinógeno. El plasma fresco congelado contiene una cantidad menor de fibrinógeno y factor VIII por mililitro que el crioprecipitado.
AGENTES HEMOSTATICOS
Están disponibles una variedad de agentes destinados a mejorar la hemostasia y reducir la pérdida de sangre en múltiples escenarios clínicos. Estos agentes se utilizan habitualmente para reducir el sangrado cuando existe un defecto hemostático de base. Algunos agentes nuevos tienen el potencial de disminuir la pérdida de sangre aun en ausencia de un defecto hemostático de base obvio.
Acetato de desmopresina
El acetato de desmopresina (DDAVP) es un análogo sintético de la hormona arginina vasopresina, que produce una liberación rápida, dosis dependiente, del factor von Willebrand (vWF) de los depósitos preformados celulares y aumentar el vWF y el factor VIII (FVIII) en sujetos normales y en pacientes con hemofilia A y con enfermedad de von Willebrand.
Con la administración intravenosa o subcutánea de una dosis de 0,3 µg/kg. o una dosis intranasal de 300 µg/kg. de DDAVP, la actividad del FVIII y del vWF aumenta tres a cinco veces. El nivel pico plasmático se logra en 30 a 60 minutos cuando se administra por inyección intravenosa y en 90 a 120 minutos cuando se administra por vía subcutánea o intranasal. La vida media plasmática del factor VIII es de cinco a ocho horas y del factor vWF de ocho a 10 horas.
El DDAVP está indicado en pacientes con hemofilia A y enfermedad de von Willebrand, cuando la actividad inicial de FVIII es mayor del 5%, y también puede ser beneficioso en la corrección del sangrado urémico. Cuando se administra por vía intravenosa 30 minutos antes de un procedimiento quirúrgico, el DDAVP también es suficiente para mantener la hemostasia durante y luego de la cirugía y terminar un episodio de sangrado espontaneo o traumático en estos pacientes. El DDAVP no es apropiado en pacientes con hemofilia B ni en pacientes con anticuerpos contra FVIII o FIX.
El DDAVP aumenta la liberación del factor von Willebrand desde los depósitos endoteliales y en forma secundaria mejora la adhesión plaquetaria a los defectos endoteliales. La administración del producto es recomendada para superar la disfunción plaquetaria inducida por ácido acetilsalicílico y otros antiplaquetarios.
En pacientes tratados en forma repetida a intervalos de 12 a 24 horas, se puede producir taquifilaxia, presumiblemente debido a que se depletan los depósitos intracelulares. Cuando el DDAVP se administra a intervalos de 24 horas, se produce una disminución del 30% en la respuesta a la segunda y subsecuentes administraciones. En estos casos puede ser necesario administrar preparaciones de FVIII con alto contenido de vWF.
Factor VII recombinante
El factor VII recombinante (rFVIIa - Novoseven) es una glicoproteina K dependiente que actúa localmente en el sitio de lesión tisular o disrupción de la pared vascular, uniéndose al factor tisular expuesto, generando pequeñas cantidades de trombina que son suficientes para activar las plaquetas. La superficie activada de las plaquetas actúa para formar un template sobre el cual el factor VIIa recombinante puede mediar en forma directa o indirecta una mayor activación de la coagulación, resultando en la generación de mucha más trombina, y en última instancia, la conversión de fibrinógeno a fibrina. El rFVIIa parece actuar aumentando el proceso normal de coagulación, resultando en una “explosión de trombina“ más rápida y pronunciada. La formación del coágulo es estabilizada por inhibición de la fibrinolisis, debido a la activación mediada por el factor VIIa del inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina.
Inicialmente el factor VIIa recombinante fue utilizado en pacientes con hemofilia congénita o adquirida con anticuerpos inhibitorios contra los factores VIII o IX, para los cuales la dosis recomendada es de 90 µg/kg., seguida o no de una dosis de 16,5 µg/kg./hs. En años recientes se ha explorado el potencial del factor VIIa recombinante para actuar como agente prohemostático en otras categorías de pacientes con defectos de coagulación o en pacientes con sistema de coagulación previamente normal en el cual se produce un sangrado excesivo, por ejemplo, como resultado de trauma o cirugía (Tabla 12).
Tabla 12.- Ensayos clínicos utilizando el factor VII recombinante activado (rFVIIa).
Tratamiento de sangrado debido a:Trombocitopenia post trasplante alogénico de células madreTrauma cerrado o penetrante severoHemorragia intracranialSangrado alto gastrointestinal en pacientes cirróticos
Prevención de sangrado durante:Hepatectomía parcial en pacientes cirróticosHepatectomía parcial en pacientes no cirróticosTrasplante ortotópico de hígado
Se ha propuesto el uso del factor VIIa recombinante en pacientes con enfermedad hepática y sangrado activo o en aquellos que deben ser sometidos a procedimientos invasivos. Otra indicación serían los pacientes con trauma mayor, en los cuales el manejo adecuado del sangrado puede ser crítico para asegurar la sobrevida (Fig. 5). También se ha propuesto su empleo para reducir el crecimiento de los hematomas intracerebrales, en pacientes con sangrado espontaneo o en presencia de tratamiento anticoagulante.
Es interesante que la administración del factor VIIa recombinante puede ser capaz de generar un estado prohemostático en sujetos tratados con la nueva generación de anticoagulantes, para los cuales no existen otros antídotos.
Un hecho a tener en cuenta es que la incidencia de efectos adversos trombóticos y de otro tipo es relativamente baja. Al momento actual, no existe ningun método validado que permita monitorear la seguridad y o la eficacia del tratamiento con rFVIIa.
Sangrado no mecánico en:Disrupción del anillo pélvicoLesiones intraperitoneales Sangrado traumático en pacientesLesiones de las extremidades con terapéutica anticoagulante previa
yMúltiples transfusiones (>8 unidades de glóbulos concentrados en 4 hs)Coagulopatía (INR >1,5)
1. Infundir plasma fresco congelado 10 ml/kg Continúa el sangrado rFVIIa 90 µg/kg2. Administrar plaquetas (>50.000)3. Corregir fibrinógeno (>50 mg/dl) Continúa el sangrado luego de 120 min.4. Corregir pH (>7,2)5. Descartar sangrado quirúrgico Continúa el sangrado rFVIIa 90 µg/kg
Excluir administración fútil si: pH <7,10 Lactato >13 mmol/L Paro cardiaco
Fig. 5.- Protocolo para el empleo de rFVIIa en hemorragia crítica en paciente con trauma cerrado.
El dosaje de rFVIIa utilizado en las publicaciones varía con la población de pacientes, enfermedad, tipo de injuria, etc., y parece ser en gran parte empírico, entre 40 y 120 µg/kg. El laboratorio recomienda utilizar 90 µg/kg, repetido cada dos horas hasta que se controle la hemorragia.
Vitamina K
La vitamina K es un cofactor esencial para la γ-carboxilación, necesaria para la actividad biológica de los factores de coagulación K dependientes, II, VII, IX y X y los anticoagulantes endógenos, proteínas C y S. La warfarina, un antagonista de la vitamina K, es un inhibidor de baja potencia de la vitamina K epoxido reductasa, el complejo enzimático requerido para regenerar la forma activa de la vitamina K. Es habitual encontrar una coagulopatía caracterizada por una disminución de los factores II, VII, IX y X, en los pacientes tratados con warfarina. La administración subcutánea, intravenosa, intramuscular u oral de la vitamina K es efectiva para revertir la deficiencia de factores resultante de una sobredosis de warfarina, ingesta de rodenticidas,
deficiencia de la dieta, fallo hepático o malabsorción causada por obstrucción biliar o por falta de un ileo funcional.
La dosis apropiada y la ruta de administración son determinadas por la causa y la severidad de la coagulopatía. Los rodenticidas producen el mismo defecto hemostático, pero su potente inhibición de la vitamina K epóxido reductasa y el bajo clearance de los mismos resulta en un alto requerimiento de vitamina K, de hasta 125 mg/día por periodos prolongados de tiempo, ocasionalmente por varios meses. Para los pacientes con insuficiencia dietaria, fallo hepático o malabsorción, es suficiente una dosis subcutánea de 10 mg/día durante tres días para recomponer los depósitos orgánicos, pudiendo ser repetida cuando sea necesario para mantener una actividad normal de factores II, VII, IX y X.
Drogas antifibrinolíticas
El ácido tranexámico (AMCA) y el ácido ε-aminocaproico (EACA) son análogos de la lisina que estabilizan la formación del coágulo por inhibición competitiva con los sitios lisina de unión de la plasmina y el plasminógeno. Los análogos de la lisina pueden ser administrados por vía intravenosa, oral o tópica, y en pacientes no quirúrgicos su vida media es de aproximadamente 11/2 a 2 horas. Los análogos de la lisina pueden ser administrados antes de los procedimientos quirúrgicos para inhibir la formación de plasmina durante el trauma quirúrgico. Estos agentes reducen la pérdida de sangre en la cirugía cardiotorácica y en el trasplante de hígado. También pueden controlar la hemorragia mucosa en pacientes trombocitopénicos. El uso oral de estas formulaciones es especialmente útil en procedimientos dentales en pacientes con hemofilia o enfermedad de von Willebrand, debido a que la saliva contiene altas concentraciones del activador del plasminógeno y carece de inhibidores endógenos de la fibrinolisis.
El ácido tranexámico tiene siete a diez veces mayor potencia que el ε-aminocaproico. Las dosis habituales de AMCA son 10 a 15 mg/kg IV cada 8 a 12 horas o 20-25 mg/kg oral cada 6 a 8 horas. Para el EACA, la dosis es de 50-60 mg/kg IV cada seis horas o 50-60 mg/kg cada cuatro horas por vía oral. Ambas drogas son eliminadas sin cambio por el riñón y el dosaje debe reducirse en pacientes con fallo renal. La toxicidad es dosis dependiente, siendo principalmente gastrointestinal, nauseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea.
La aprotinina es un derivado de pulmón bovino. Se trata de una serino proteasa inhibidora de la plasmina y de la kalicreina, utilizada habitualmente para reducir la pérdida de sangre y el requerimiento trasfusional en pacientes con cirugía cardiaca, en particular aquellos en tratamiento con aspirina. La dosis es de 2.000.000 KIU infundida por vía intravenosa en forma preoperatoria seguida por una infusión continua de 0,5 millón KIU/h. La aprotinina sale rápidamente del plasma y entra a los tejidos, teniendo una vida media de 0,7 horas, siendo excretada por el riñón.
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