farmacología del sistema nervioso central
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FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
ARMANDO MIRAMONTES
DAVID SALCIDO TRILLO
FRANCISCO CONTRERAS
BERA VELÁZQUEZ ORTEGA
ERIKA DÍAZ
MARTHA CRISTINA CENTENO MARTÍNEZ
La sinapsis es la zona de la neurona especializada en el contacto y/o comunicación con otras neuronas; existen dos tipos de transmisión: eléctrica y química.
La liberación de neurotrasmisores es un proceso dependiente de Ca.
PA llega a terminal sináptico
Entrada de Ca a través de canales
VD
Incremento Ca, fusión
vesículas de NT a
membrana Presináptica.
NT se une a receptores
postsinápticos.
NT se inactiva por degradación enzimáticao recaptación
AMINOÁCIDOS NEUROTRASMISORES
Los dos principales NT son el GABA, y el glutamato. GABA actúa como inhibidor en 30% de la sinapsis del cerebro y médula espinal. El glutamato es el excitador más importante del SNC, considerándose que es utilizado por más del 40% de su sinapsis.
Glicina es inhibitoria y actúa como mensajero principalmente en la ME.
Un gran número de afecciones del SNC surgen por un desequilibrio entre excitación e inhibición, y los fármacos utilizados en su tratamiento, son para restaurar el equilibrio.
GABA
Niveles de GABA en cerebro y ME alcanzan concentraciones milimolares.
Se sintetiza a partir de glutamato siguiendo una ruta catalizada por la descarboxilasa de L-glutamato. La principal forma de inactivación es mediante un transportador dependiente de sodio, ubicado en las neuronas y la glía.
RECEPTORES GABA
Los receptores están ubicados en astrocitos como en neuronas centrales, se conocen tres subtipos de receptores GABA.
GABAA, canal de cloruro y constituye el subtipo más abundante. Es una glucoproteína formada por 5 subunidades polipeptídicas de las cuales se han descrito 7 clases (α, β , γ, δ, ε, θ, ρ) y múltiples isóformas para cada clase. De localización postsinaptica GABA α puede ser modulado alostéricamente por benzodiacepinas, barbitúricos y alcoholes.
Receptor GABA B, es un receptor metabotrópico que media la inhibición presináptica y postsináptica está acoplado a proteínas G, y su estimulación da lugar a una hiperpolarización de la membrana celular y a un bloqueo de la liberación de NT.
Receptor GABA c, es también un canal de cloruro. Sin embargo, aunque presenta una elevada afinidad por el GABA, este receptor no se une a la bicuculina (competitivo antagonista de GABAA) ni al baclofeno (agonista GABA B ) tampoco es modulado por benzodiacepinas, barbitúricos, alcoholes o neuroesteroides, como ocurre con GABAA.
El complejo canal de cloruro-receptor GABA A, posee un lugar de fijación para GABA y varias regiones de modulación alostérica.. Tiene también un lugar específico de fijación de las benzodiacepinas en la subunidad gamma1 del complejo.
Existen moléculas que se fijan directamente y bloquean de forma no competitiva el canal de cloruro al receptor GABAA, como el agente convulsivante picrotoxina.
GLICINA
La glicina es el transmisor inhibidor más importante en las sinapsis de la ME, se sintetiza a partir de serina y activa receptores ionotrópicos, compuestos de 5 subunidades , que regulan la entrada de cloruro. La glicina interviene en la regulación del ciclo vigilia-sueño y la alteración de su expresión afecta a la trasmisión inhibidora, de forma que puede traducirse en hiperreflexia.
La neurotoxina tetánica, impide a liberación de glicina, provocando el espasmo tónico de los músculos voluntarios.
La glicina es también un regulador alostérico del receptor NMDA del glutamato.
GLUTAMATO
Principal mediador de la actividad mediadora de la trasmisión excitadora del cerebro de los mamíferos. Se sintetiza en el terminal nervioso, procede de la transamináción del alfa-oxoglutarato generado en el ciclo de Krebs, o de la glutamina sintetizada en células gliales.
La acción del glutamato finaliza por un proceso de recaptación de alta afinidad que incorpora el aminoácido a la neurona o célula glial.
El glutamato incorporado a glía es convertido por la glutamina-sintetasa en glutamina, que será transportada a terminal nervioso, mediante un transportador de baja afinidad, y transformada de nuevo en glutamato, que bien puede almacenarse, servir de sustrato de la glutamato-descarboxilasa para generar GABA.
El proceso de recaptación de glutamato es muy importante para mantener su concentración extracelular por debajo de niveles tóxicos.
ASPECTOS FUNCIONALES Y FARMACOLÓGICOS
Los receptores NMDA y AMPA, tienen una distribución ubicua en el SNC. Su activación está asociada a la inducción de distintas formas de plasticidad neuronal, como potenciación a largo término. La exposición a concentraciones elevadas de glutamato y la consecuente activación de receptores ionotrópicos por la entrada masica de Ca a la neurona, que desencadena la activación de proteasas que degradan varios constituyentes celulares. En la actualidad existen agonistas y antagonistas selectivos para todos los receptores de aminoácidos excitadores, que desde punto de vista terapéutico, su uso es limitado.
MONOAMINAS
Noradrenalina.
Actua como transmisor en el SNA y SNC. Todos los aspectos relativos a la síntesis, liberación y recaptación de la noradrenalina en el SNC son muy similares a los que ocurren en las neuronas simpáticas postganglionares. La diferencia reside en el catabolismo. MPHG.
Algunos fármacos como la anfetamina, favorecen mecanismos noradrenérgicos, para aumentar el estado de alerta y percepciones. Los opiáceos reducen en el locus coeruleus la actividad de neuronas descendentes, que actúan inhibiendo interneuronas encefalinérgicas en el asta dorsal de la ME.
La clonidina (agonista alfa2-adrenérgicos) actúan sobre los autorreceptores de interneuronas, para el sindome de abstinencia de opiáceos. También tiene utilidad para tratamiento de hipertensión, por su acción inhibitoria sobre fibras noradrenérgicas.
Los antidepresivos tricíclicos, alteran la recaptación de noradrenalina lo que ha sugerido la iimplicación de este NT en los síndromes depresivos.
Dopamina.- se sintetiza a partir de la tirosina por la acción secuencial de dos enzimas en síntesis de noradrenalina. Sin embargo no se puede sintetizar noradrenalina de dopamina. Tiene 5 tipos de receptores.
Las dosis bajas de dopamina, producen síntesis que darán lugar a una disminución de la función dopaminérgica, la administración de agonistas de receptores de dopamina, reduce la actividad dopaminérgica al actuar sobre receptores D2. por el contrario, al administrar antipsicóticos, aumenta la actividad de estas neuronas, ya que bloquean el mecanismo de retroacción negativa que ejerce la dopamina sobre ellas.
Serotonina. Sintetizada a partir del triptófano , que accede al SNC por un mecanismo de transporte activo. Los sistemas descendentes intervienen en el control de la emesis y la nociocepcion, las vías que proyectan hacia áreas hipotalámicas se han involucrado en aspectos relacionados cob la regulación neuroendocrina y del metabolismo, como secreción hormonal, apetito, y temperatura. Así por ejemplo, la fluoxetina, tiene efecto antidepresivo, el buspirona, aniolítico y la clozapina bloquea receptores 5-HT2a
Acetilcolina.-sus efectos como NT del SNC están mediados por receptores nicotínicos y muscarínicos. La inervación colinérgica límbica y cortical, se cree que influye en el estado emocional. Las proyecciones colinérgicas al hipocampo están involucradas en el aprendizaje y la memoria. Por otra parte, las interneuronas colinérgicas son responsables del control motor extrapiramidal.
NEUROPÉPTIDOS
Se denomina así a los péptidos capaces de modificar la actividad neuronal. En la actualidad se están ensayando antagonistas de los receptores de algunos neuropéptidos como sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, colecistocinina y bradicinina como alternativa terapéutica para el tratamiento de algunos tipos de dolor.
PURINAS
La transmisión purinérgica mediada por receptores, está implicada en diversas funciones del SNC, como el sueño, los fenómenos de alerta y vigilancia, el aprendizaje y la memoria.
FÁRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE
LAS EPILEPSIAS ARMANDO MIRAMONTES CHÁVEZ 117416
DEFINICIÓN.
• Se trata de una alteración de funcional cerebral caracterizada por la aparición periódica e impredecible de crisis.
• Las crisis epilépticas (convulsiones) son episodios de alteración de la actividad cerebral que producen cambios en la atención o el comportamiento
CAUSAS
• La epilepsia tiene muchas causas:
Idiopáticas.
Traumatismos craneales
Secuelas de enfermedades
Accidente cerebro vascular (ACV)
Predisposición de origen genético
*El tipo más frecuente (6 de cada 10 casos) es la epilepsia idiopática, es decir, la que no tiene una causa identificable
CLASIFICACIÓN DE CONVULSIONES PARCIALES.
Parciales Simples
Parciales Complejas
Parciales con convulsiones tonicoclónicas
Existe conservación del conocimiento
Perdida del conocimiento que dura entre 30 segundos y 2 minutos
Convulsión simple que evoluciona hasta una convulsión tonicoclonica, con perdida de conocimiento.
CLASIFICACIÓN DE CONVULSIONES GENERALIZADAS.
Crisis de ausencia
Convulsión mioclonica
Convulsión tonicoclonica
Inicio repentino de perdida de consciencia, con mirada fija e interrupción de las actividades que se realizaban.
Contracción muscular breve, de tipo choque eléctrico.
Convulsiones generalizadas de manera consecutiva sin precedentes de una convulsión parcial.
CRISIS DE AUSENCIA
ACCIÓN DE LOS ANTIEPILÉPTICOS
• Normalmente la inactivación de las altas frecuencias se da por el decremento de los canales de Na para recuperarse.
• Los anticonvulsivos (antiepilépticos) prolongan la inactivación de los canales de Na.
• Esto genera una menor capacidad para que descarguen potenciales de acción a frecuencias altas.
HIDANTOÍNAS• Fenilhidantoína.
• Es eficaz contra todos los tipos de convulsiones parciales y tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausencias.
• Ejerce actividad anticonvulsiva sin deprimir el SNC.
• Limita la activación repetitiva de los potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de las neuronas.
• Retrasa efecto de recuperación de los
Canales de sodio.
BARBITÚRICOS ANTICONVULSIVOS
• Fenobarbital.
DESOXIBARBITURICOS
• Eficaz contra las crisis parciales y tonicoclónicas.
• Actúa disminuyendo la actividad eléctrica anormal del cerebro.
• Similar al fenobarbital, pero menos potente para evitar las convulsiones.
• Tiene una absorción muy rápida (3 horas después de la ingesta)
IMINOESTILBENOS
• Carbomazepina.
• Funciona como un anticonvulsivo y un estabilizador del estado de animo.
• Tiene un efecto similar a la fenilhidantoína (fenitoína)
• Bloquea los canales dependientes de potencial en las neuronas evitando que generen potenciales de acción, evitando la despolarización sostenida.
• La intoxicación con carbomazepina puede ocasionar depresión respiratoria, hiperirritabilidad, convulsiones o coma.
IMINOESTILBENOS• Oxcarbazepina.
• Es un inductor de enzimas menos potente que la carbamazepina
• es un derivado de la carbomazepina, cuya diferencia radica que tiene un menor efecto sobre el metabolismo del fármaco en el hígado.
• Tiene los mismos efectos adversos que la carbomazepina como fatiga, nausea, vomito, mareos, etc.
SUCCINIMIDAS.
• Etosuximida.
• Es eficaz para el tratamiento de las crisis epilepticas de ausencia.
• Reduce las corrientes del calcio (corrientes de bajo umbral) en las neuronas talamicas, las cuales contribuyen a las crisis de ausencia.
• Sin embargo no ayuda en las crisis tonicoclónicas.
SUCCINIMIDAS
• Acido Valproico
• El ácido valproico es eficaz en las crisis de ausencia, mioclónicas, parciales y tonicoclónicas.
• Tal como con la fenitoína y la carbamazepina, el ácido valproico bloquea los disparos sostenidos y repetitivos de alta frecuencia de las neuronas.
• Se caracteriza por inhibir la GABA transaminasa y la recaptacion de GABA.
• Incrementa la cantidad de GABA que se puede recuperar del cerebro después de administrar el fármaco.
• Sin embargo posee complicaciones, ya que tiene un efecto nocivo en el higado.
• También se relaciona la pancreatitis aguda con el ácido valproico.
SUCCINIMIDAS• Benzodiazepinas.
• Sus principales aplicaciones se refieren a sus efectos sedantes, sin embargo se ha sugerido su uso a largo plazo para convulsiones (Diazepam, Valium, Lorazepam).
• Intensifican la inhibicion sinaptica dada por GABA, actuando en los subgrupos de receptores GABAa
• Aumentan la frecuencia (no la duracion) de la apertura de los canales de cloro, hiperpolarizando la neurona.
• En concentraciones más altas del farmaco reduce la activacion sostenida de alta frecuencia de las neuronas.
• Benzodiazepinas.
• Sus principales efectos adversos son la somnolencia y letargo.
• También se tienen datos de hipotonía, disartria y mareos.
• El clonazepam (un derivado de las benzodiazepinas) es muy efectivo tratando las crisis de ausencia al igual que las convulsiones mioclonicas.
Parkinson
El parkinsonismo es un trastorno neurológico progresivo de los movimientos musculares que se caracteriza por temblores, rigidez muscular, bradicinesia ( lentitud al iniciar y realizar un movimiento voluntario ) y por trastornos posturales y de la marcha
65 con una incidencia de 1:100 aproximadamente
En la mayoría de los pacientes se desconoce la causa de la enfermedad
El proceso esta relacionado con la destrucción de las neuronas dopaminergicas de la sustancia negra, con la siguiente disminución de las acciones dopaminergicas en el cuerpo estriado
Etiología
menor capación global de los precursor de la dopamina en esta región, lo que puede visualizarse mediante la utilización del análogo de la dopamina, la fluorodopa, en la tomografía por emisión de positrones
Los factores genéticos no desempeñan un papel dominante en la etiología de la enfermedad , aunque puede ejercer cierta influencia en la susceptibilidad individual a la enfermedad
Factor ambiental
Forma parte del Sistema extrapyramidal y es el origen de las neuronas dopaminergicas que finalizan en el cuerpo estriado..
Estas proyecciones dopaminergicas procedentes de la sustancia negra se descargan tanicamente en vez de hacerlo en respuesta a determinados movimientos musculares o impulsos aferentes sencitivos
Sustancia negra
Normalmente conectado a la sustancia negra por neuronas que segregan el transmisor inhibidor GABA, a su vez la célula de la sustancia negra proyectan neuronas hacia el neoestriado, que segregan el transmisor inhibidor de la dopamina en sus terminaciones
Neoestriado
Esta vía mutua inhibitoria mantiene normalmente cierto grado de inhibición de las dos áreas separadas.
En la enfermedad de párkinson, la destrucción celular en la sustancia negra provoca la degradación de las terminaciones nerviosas que segregan dopamina en el neoestriado.
En raras ocasiones una encefalitis vírica o pequeñas lesiones vasculares múltiples van seguidas de síntomas parkinsonianos, ciertos fármacos como las fenotiazinas y el haloperidol, cuya principal acción es el bloqueo de la dopamina pueden producir también síntomas parkinsonianos
Parkinson secundario
El tratamiento va dirigido a restaurar la dopamina en los ganglios basales, así como antagonizar el efecto excitador de las neuronas colinérgicas y reestablecer el correcto equilibrio dopamina/ acetilcolina.
Dado que el tratamiento es a largo plazo con levodopa queda limitado por las fluctuaciones que se producen en las respuestas terapéuticas,
Se han diseñado estrategias para que los niveles de dopamina en el SNC se mantenga lo mas constante posible
Los fármacos actualmente disponibles ofrecen un alivio transitorio de los síntomas. Pero no detienen ni corrigen la degeneración neuronal causada por la enfermedad
La levodopa es un precursor metabólico de la dopamina, que restaura la neurotransmisión dopaminergica en el cuerpo estriado al aumentar la síntesis de dopamina en las neuronas supervivientes de la sustancia negra
Faces iniciales 20% menos de lo normal
En los nuevos pacientes, la respuesta de la levodopa es constante
Levodopa y carbidopa
Desafortunadamente con el paso del tiempo va disminuyendo el numero de neuronas capaces de captar la levodopa administrada de manera exógena y convertirla en dopamina
• un inhibidor de la dopa descarboxilasa • no atraviesa la membrana
hematoencefalica.
La carbidopa reduce el metabolismo de la levodopa en el tracto gastrointestinal y en los tejidos periféricos, aumentando así la disponibilidad de levodopa en el SNC
Carbidopa
Seca de 2 tercios de los pacientes, esta combinación reduce sustancialmente la intensidad del proceso durante los primeros años de tratamiento al cabo de 3 a 5 años se produce una disminución típica de la respuesta
La aparición de anorexia nauseas y vómitos ocurre por la estimulación de la zona reflexología quimiorreceptora bulbar
La taquicardia y las extrasístoles ventriculares se producen por la acción dopaminergica sobre el corazón
hipotensión
Midriasis por la acción adrenérgica sobre el iris
Saliva y orina adquieren un tono parduzco debido a la oxidación de las catecolaminas
Efectos adversos
Pueden aparecer alucinaciones visuales y adictivas y movimientos involuntarios (discinecias).
Estado de animo, depresión, psicosis y ansiedad
Efectos SNC
La selegilina a dosis bajas o moderadas inhibe selectivamente a la MAO de tipo B (que metaboliza la dopamina), pero no inhibe a la MAO de tipo A (que metaboliza a la noradrenalina y la serotonina a menos que se incremente a dosis superiores a las recomendadas, con la consiguiente perdida de la selectividad
Selegilina y rasagilina
Al disminuir el metabolismo de la dopamina, la selegilina incrementa los niveles de dopamina en el cerebro
Los metabolitos de la selegilina son la metanfetamina y la anfetamina
Rasagilina es un inhibidor irreversible y selectivo de la MAO tipo 2 cerebral, tiene una potencia 5 veces mayor que la selegilina pero sin los metabolitos semejantes a la anfetamina
Normalmente, la metilación de la levodopa por la catecol- o – metiltrasferasa (COMT) a 3-metildopa es una vía menor del metabolismo de la levodopa,
ENTACAPONA, TOLCAPONA
INHIBIDORES DE LA CATECOL-O-METILTRANSFERASA
En este grupo de compuestos antiparkinsonianos se incluyen la bromocriptina y otros nuevos fármacos ergotaminicos: ropinirol, el pramipexol y la rotigona.
Estos fármacos tienen acciones mas prolongadas que la levodopa y por ello an sido eficientes en los pacientes que presentan fluctuaciones en la respuesta a la levodopa.
La bromocriptina, el pramipexol y el ropirinol son eficaces en pacientes con la enfermedad avanzada
Agonistas de los receptores de la dopamina
Son mucho menos eficaces que la levodopa y solo desempeña un papel auxiliar en el tratamiento antiparkinsoniano
Benzatropina, trihexifenidilo y la prociclidina son similares, aunque los distintos pacientes pueden reaccionar mas favorablemente a uno o a otro .
El bloqueo de la transmisión colinérgica produce unos efectos similares al aumento de la transmisión dopaminergica
Fármacos antimiscarinicos
AlzheimerLA DEMENCIA SE DEFINE COMO EL DETERIORO ADQUIRIDO EN LAS CAPACIDADES COGNITIVAS QUE ENTORPECE LA REALIZACIÓN SATISFACTORIA DE ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA.
El Alzheimer es una demencia progresiva que tiene el déficit de memoria como uno de sus síntomas más tempranos y pronunciados.
Por lo general, el paciente empeora progresivamente, mostrando problemas perceptivos, del lenguaje y emocionales a medida que la enfermedad va avanzando.
Suele tener una duración media aproximadamente de 10-12 años.
El Alzheimer es la demencia mas frecuente en la población anciana, representando un 50 al 60% de las demencias. Aproximadamente ahí 22 millones de personas que la sufren.
El 10% de los casos son hereditarios con transmisión autosómica dominante localizado en el brazo largo del cromosoma 21.
Se puede dividir en 3 etapas:
Inicial, sintomatología leve, el enfermo mantiene autonomía pero necesita supervisión en tareas complejas.
Intermedia, sintomatología moderada, el enfermo depende de un cuidador para las tareas cotidianas.
Terminal, estado avanzado y terminal, el enfermo es completamente dependiente.
Los síntomas mas comunes son alteraciones del estado de animo y de conducta, perdida de memoria, problemas de lenguaje y alteraciones cognitivas.
Conductas motoras sin finalidad
Alteración del sueno
Desinhibición
Alucinaciones
Fármacos anti-colinesterasicos que tienen como acción inhibidora de la colinesterasa, enzima encargada de descomponer la acetilcolina, el neurotransmisor que falta en el Alzheimer, mejorando así el comportamiento del enfermo, mejorando su calidad de vida.
Donepezilo
Galantamina
Rivastigmina
No se han demostrado diferencias entre unos y otros. Estos fármacos mejoran la función cognitiva, las actividades de la vida diaria, la conducta y estado clínico global en grado moderado en pacientes en etapa ligera o moderada. Todos se absorben muy bien por vía oral.