farmacología: lección 9

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Farmacología: Lección 9

• Mecanismos generales de acción farmacológica: Tipos de dianas

• El receptor farmacológico

• Rutas de transducción de señales

• Clasificación de receptores

• Acciones no mediadas por receptores

El conocimiento del mecanismo de acción de los fármacos nos aporta

información sobre:

• La diana del fármaco en el organismo

• Las interacciones físicas y/o químicas entre el fármaco y el órgano diana

• Los efectos bioquímicos y fisiológicos

FARMACODINAMIA

• Uso racional del medicamento • Diseño de nuevas moléculas (Relación estructura-actividad)

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Depresión del centro respiratorio

Frecuencia y amplitud de los movimientos respiratorios

Acción farmacológica

Efecto farmacológico

Papaver somniferum

Acción y efecto farmacológicos

Morfina

Receptor

opioide

Morfina-

receptor

FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA

• Acciones no ejercidas sobre estructuras precisas

• Alteración de propiedades físico-químicas modificación de la función biológica celular

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Fármacos de acción inespecífica (I)

Acción inespecífica Fármaco Uso terapéutico

Osmóticos Lactulosa, lactitiol

Manitol, glicerina

Laxantes

Diuréticos

Lubrificantes Parafina, glicerina Laxantes

Oxidantes H2O2, KMnO4 Antisépticos

Precipitantes de proteínas

Taninos Antihemorroidales

Antidiarreicos

Agentes quelantes Penicilamina, Desferrioxamina

Deferasirox

Ciclofosfamida

Compuestos de platino

Enfermedad de Wilson

Intoxicación por Fe

Antitumorales

Antitumorales

Fármacos de acción inespecífica (II)

Acción inespecífica

Fármaco Uso terapéutico

Adsorbentes Caolín

Carbón activado

En intoxicaciones,

antidiarreicos

Surfactantes o tensioactivos

Dimeticona/Simeticona Antiflatulentos

« Jabones Antisépticos y desinfectantes

Reacción ácido-base Sales de Al, Mg y Ca

Protamina

Antiácidos

Antídoto de heparina

Intercambio iónico Colestiramina, colestipol

Hipocolesterolemiantes

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FÁRMACOS DE ACCIÓN ESPECÍFICA

• Acciones ejercidas sobre estructuras precisas

• Interacción con receptores o “dianas” modificación constante y específica de una función biológica

Receptores farmacológicos Macromoléculas celulares encargadas directa y

específicamente de la señalización química entre células y dentro de las células

Acciones ejercidas sobre estructuras celulares específicas Vectorización adecuada Obtención de enantiómeros

F-R RESPUESTA

AFINIDAD

ESPECIFICIDAD

ACTIVIDAD INTRÍNSECA

INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR

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AGONISTA

ANTAGONISTA

Receptor

FRi FR*

Respuesta

Ausencia de

respuesta

Ocupación

(Afinidad)

Activación

(Eficacia)

FRi: complejo fármaco-receptor inactivo

FR*: complejo fármaco-receptor activado

Receptor FRi

Diferencia entre ocupación y

activación del receptor

MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN

Reconocimiento

Transducción

Respuesta funcional

Pasos que permiten vincular la unión de un agonista al receptor con la transmisión de una señal a la célula en la

que éste se encuentra o entre compartimentos de una misma célula

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Agonista Antagonista Reconocimiento

Cambio conformacional activo

Reconocimiento

Transducción de la señal

Acción

RESPUESTA

Cambio conformacional inactivo

Transducción de la señal

Acción

RESPUESTA

AGONISMO Y ANTAGONISMO

Antagonista

Ri R*

Ausencia de

respuesta

Estados de actividad del receptor. Efecto de agonistas y antagonistas

sobre los estados receptoriales. Ri receptor inactivo; R* receptor activado.

Receptor Activación

constitutiva

Agonista

Potencia la

respuesta constitutiva

Agonista

inverso

Disminuye la

respuesta constitutiva

Ri R*

Ri R*

Ri R*

Afinidad

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Acciones de los fármacos sobre los

receptores de sustancias endógenas

• Agonista total – A.I.=1 (Respuesta máxima)

• Agonista parcial – A.I.<1 (Respuesta inferior a la

máxima)

• Agonista inverso – Activación constitutiva

• Antagonista – A.I.=0 (Ausencia de respuesta)

¿Cómo medir el

efecto farmacológico?

Curvas dosis-respuesta (CDR)

Efe

cto

Dosis

Efe

cto

log (dosis)

10

Emax Emax

Emax/2 Emax/2

20 30 0.2 2 20 DE50

Indicador de eficacia

Indicador de potencia

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Efe

cto

log (dosis)

Emax

Emax/2

1 10 100

Fármaco B Fármaco A Fármaco C

Mayor potencia

DE50

x DE50 potencia

Potencia de un fármaco

Eficacia de un fármaco

Máxima respuesta producida por un fármaco (Emax)

Efe

cto

log (dosis)

100%

50%

Fármaco B

Fármaco A

Fármaco C

May

or e

fica

cia

25%

A > B > C

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FÁRMACOS DE ACCIÓN

ESPECÍFICA

Dianas farmacológicas

• Enzimas

• Moléculas transportadoras

• Canales iónicos

• Receptores

• Otros lugares

• Tubulina

• Inmunofilinas

• ADN, etc.

Enzima

Sitio activo

Sustrato

Productos

Falso sustrato

Inhibidor

Inductor

+

+

−

Acumulación del sustrato Disminución de los productos Pérdida de efecto farmacológico de profármacos

Profármaco Generación del fármaco activo

Producto anómalo Alteración de la vía metabólica

la actividad catalítica la concentración de producto eficacia de los fármacos sustrato Riesgo de toxicidad en profármacos sustrato

ENZIMAS COMO DIANA DE

FÁRMACOS

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Inhibidores

enzimáticos

Enzimas Inhibidores Acción

farmacológica Acetilcolinesterasa Neostigmina /eserina Anticolinesterásicos

Ciclooxigenasa AAS y AINE Analgésico, antitérmico,

antiinflamatorio, antiagregante

Xantinooxidasa Alopurinol Antigotoso

ECA Captopril, enalapril Antihipertensivos

HMG-CoA-reductasa Lovastatina Hipolipemiante

MAO-A Moclobemida Antidepresivo

MAO-B Selegilina Antiparkinsoniano

DHFR Trimetoprim Antibacteriano

DNA-polimerasa Citarabina Antineoplásico

Plasminógeno Ácido tranexámico Antihemorrágico, antifibrinolítico

• Acumulación de sustrato

• Disminución del metabolito

Inhibidores del ECA

Angiotensinógeno

Angiotensina II

Angiotensina I

Receptores de AT

Renina

ECA

X

Captopril

Vasoconstricción

Retención de Na+, H2O y Cl-

Activación simpática Enalapril

↓↓

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Inhibidores de la AchE

Neostigmina

Miastenia grave

Piridostigmina

AchE Ach

Inhibidores de la COX

AINE

• Fármacos con acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética

• Existencia de diferentes isoformas de la COX (COX-1, COX-2 y COX-3):

Obtención de inhibidores selectivos de COX-2

Diana farmacológica: Control de la síntesis de PG

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Sulfamidas y trimetoprim

• Inhibidores de enzimas implicadas en la

síntesis de ácido fólico bacteriano:

– Dihidropteroato sintetasa: SULFAMIDAS

– Dihidrofolato reductasa: TRIMETOPRIM

Trimetoprim Sulfametoxazol

Inhibidores de la

HMG-CoA-reductasa

• LOVASTATINA

• PRAVASTATINA

• SIMVASTATINA

• FLUVASTATINA

• ATORVASTATINA

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Otros inhibidores enzimáticos

ENZIMA

FÁRMACOS

ACCIÓN

FARMACOLÓGICA

Xantina-oxidasa

Alopurinol

ácido úrico

-lactamasa

Ácido clavulánico

Asociación con

Antibacterianos

-lactámicos

Monoaminooxidasas

(MAO-A y MAO-B)

IMAO

(Tranilcipromina,

moclobemida y

selegilina)

Antidepresivos

Antiparkinsonianos

Inhibidores de tirosina-cinasas

Ligando (EGF)

EGFR

Gefitinib

(IRESSA)

Erlotinib

(TARCEVA)

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Enzima

Sitio activo

Sustrato

Productos

Falso sustrato

Inhibidor

Inductor

+

+

−






FÁRMACOS

Activadores enzimáticos

Fibrinógeno Fibrina

Coágulo estable

Heparina

Activación de AT-III Inactivación de

trombina

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Enzima

Sitio activo

Sustrato

Productos

Falso sustrato

Inhibidor

Inductor

+

+

−






FÁRMACOS

• Enalaprilo Enalaprilato

• Profármacos solubles en agua Paclitaxel

• Losartán Metabolito más activo

• Sulindac (sulfóxido) sulfuro

Profármacos

Losartán Enalaprilo

Sulindac

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Enzima

Sitio activo

Sustrato

Productos

Falso sustrato

Inhibidor

Inductor

+

+

−






FÁRMACOS


ESPECÍFICA

Actúan sobre receptores

farmacológicos o lugares diana

• Enzimas

• Proteínas transportadoras


• Receptores

• Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN…)

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PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS Proteínas de membrana con función fisiológica que facilitan el paso de iones y

moléculas polares (glucosa, aminoácidos, neurotransmisores)

en condiciones fisicoquímicas adversas.

Transportadores específicos

Consumo de energía

Diana farmacológica

Proteínas transportadoras

SGLT (Sodium Glucose Transporter); Glu: glucosa

Gradiente de concentración de Na+

Glu

Glu ATP

ADP + Pi

K+

Na+

ATPasa Na+/K+ SGLT

3 Na+

2 Ca+

Intercambiador Na+/Ca2+

Ejemplo de transporte activo primario (la ATPasa Na+-K+ dependiente) y de transporte secundario (el transportador de glucosa dependiente de Na+). Mientras que el transporte primario exige un gasto de energía el secundario aprovecha el gradiente químico generado por el primero para movilizar otro sustrato.

Digitálicos

Extracelular

Intracelular

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Proteínas transportadoras

• Bomba Na+/K+

• Bomba de protones

• Recaptación de NA

• Recaptación de serotonina

• Recaptación de NA/serotonina

Digoxina

Omeprazol

Reboxetina

Fluoxetina

AD tricíclicos

Inhibidores


ESPECÍFICA



• Enzimas



• Receptores


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CANALES IÓNICOS

• Tipo de estímulo

• Tipo de iones que deja pasar

– Características del ión

• Carga eléctrica

• Tamaño, etc...

– Características del canal (Arquitectura molecular)

• Estructura

• Tamaño

• Composición

Selectividad

Señales específicas que provocan la

activación o apertura del canal

• Despolarización de la membrana (Canales iónicos dependientes de voltaje)

• Ligandos extracelulares (Canales iónicos regulados por ligando o Receptores ionotrópicos o Tipo I)

• Elementos intracelulares (segundos mensajeros, subunidades de proteínas G, ATP, etc.)

• Fuerzas mecánicas

Canal regulado por ligando

Canal regulado por voltaje

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Canal de Na+

Canales iónicos dependientes de voltaje

• Se abren cuando se despolariza la membrana

• Son la base del mecanismo de excitabilidad de la membrana

• Presentan 4 dominios transmembrana, con 6 segmentos -hélice cada uno

Paredes del poro Comunicación

Sensor- membrana Sensor de voltaje

Canal de Na+

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Canales de Na+ dependientes de

voltaje: Dianas farmacológicas

Canales de Ca2+

• Entrada de Ca2+ en células excitables

• Importante papel en procesos fisiológicos y fisiopatológicos

• Regulación de su actividad:

• Neurotransmisores

• Hormonas

• Bloqueantes de canales de Ca2+

• Dihidropiridinas (Nifedipino, nicardipino, lacidipino, isradipino, etc.)

• Verapamilo

• Diltiazem

• Utilidad clínica: Arritmias cardiacas, HTA, angina de pecho y otras

enfermedades vasculares

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Canal de K+ • Clasificación:

• Dependientes de

voltaje

• Sensibles a ATP

• Operados por

ligandos

• Permiten la salida de

K+

• Hiperpolarización

• Fármacos

• Sulfonilureas

• Tolbutamida

• Glimepirida

• Glipizida


ESPECÍFICA



• Enzimas



• Receptores


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Canales iónicos operados por

ligando (R. ionotrópicos)

Acetilcolina

– Receptor nicotínico de Ach

– Receptor de glicina

– Receptor de GABAA

– Receptor 5-HT3

– Receptor de glutamato

(NMDA)

(Despolarización)

TIPO I

Canales iónicos controlados

por ligando TIPO I

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Funciones celulares reguladas

por canales iónicos

• Transmisión sináptica

• Propagación del impulso nervioso

• Transducción sensorial

• Secreción

• Contracción muscular

• Transporte de fluidos

Canalopatías

Canales de K+ Canales de Na+ Canales de Ca2+

DM II Síndrome del QT largo (3) Hipertermia maligna

Síndrome de Andersen Síndrome de Brugada Epilepsia generalizada

Síndrome del QT largo

(1,2 y 5)

Pseudohipoaldosteronismo Ceguera nocturna

congénita

Ataxia episódica tipo 1 Epilepsia mioclónica severa

de la infancia

Ataxia espinocerebelar

tipo 6

Hipoglucemia

hiperinsulinémica de la

infancia

Parálisis periódica

hiperkalémica

Migraña hemipléjica

familiar

Parálisis periódica Ataxia episódica tipo 2

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RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

• Macromoléculas proteicas situadas en

membrana, citoplasma o núcleo celular

• A ellos se unen sustancias endógenas o

exógenas

• Son los responsables de la acción

farmacológica

RAPG

Sistemas efectores

(enzimas)

Segundos mensajeros

Adenilato ciclasa AMPc

PLC Fosfatidilinositol, diacilglicerol

PLA2 Ácido araquidónico

PLD Ácido fosfatídico

PDE Nucleótidos cíclicos

Canales iónicos

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Receptores acoplados a proteínas G

(TIPO II)


(TIPO II)

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RAPG Agonistas Antagonistas

Muscarínico Acetilcolina, pilocarpina Atropina, ipratropio,

tropicamida

α-adrenérgico Noradrenalina,

adrenalina, clonidina

Prazosina, tamsulosina

β-adrenérgico Noradrenalina,

adrenalina,

salbutamol

Propranolol, atenolol,

carvedilol

H1-histamina Histamina Loratadina, ebastina

H2-histamina Histamina Cimetidina, ranitidina

LT1-leucotrienos Leucotrieno LTE4 Montelukast

5-HT2 Serotonina Ketanserina, risperidona

D2 dopaminérgico Dopamina Clorpromazina

AT-1 Angiotensina Losartán

Fármacos que actúan sobre RAPG

NEUROTRANSMISIÓN: Dianas susceptibles

de manipulación farmacológica

Síntesis de NT

Transportadores

Recaptación de NT Degradación de NT

RAPG

Canales iónicos

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Receptores ligados a cinasas (TIPO III)

(Receptores con actividad enzimática)

• Receptor de insulina

• Receptor del factor de crecimiento neuronal

• Receptor del factor de crecimiento plaquetario

• Receptores de citocinas

Zona de

fijación

Zona

catalítica Efectos celulares

Antagonistas del receptor del factor de

crecimiento epidérmico (EFGR)

Mecanismo de acción

de cetuximab

Proliferación Invasión

Inhibición de

la apoptosis

Metástasis Angiogénesis

Cetuximab Dímero

activo

EGFR Dominio de

unión al ligando

Dominio

transmembrana

Dominio efector

tirosinacinasa

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Receptores nucleares

(TIPO IV)

Receptores de hormonas tiroideas

Receptores de hormonas esteroídicas

Receptores de corticoides

Receptor de la vitamina D

Receptores de los retinoides

Zona de

Fijación al ligando

Zona de

Fijación

al ADN

Efectos celulares

Receptores estrogénicos

Raloxifeno

Fulvestrant

(Antagonista

estrogénico puro)

Toremifeno

Tamoxifeno

Moduladores selectivos

de los receptores estrogénicos

(SERM)

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TIPO I TIPO II TIPO III TIPO IV Canales iónicos controlados por ligandos


Receptores ligados a quinasas

Receptores nucleares

Localización Membrana Membrana Membrana Intracelular

Efector Canal iónico Canal o enzima Enzima Transcripción génica

Acoplamiento Directo Proteínas G Directo A través del ADN

Ejemplos Receptor nicotínico de acetilcolina, GABAA

Receptor muscarínico de acetilcolina, receptores adrenérgicos

Receptores de insulina, factores de crecimiento, citocinas

Receptores de esteroides, hormona tiroidea

Estructura Ensamblaje oligomérico de subunidades alrededor de un poro central

Estructura monomérica que comprende siete hélices transmembranosas

Hélice transmembranosa simple que conecta el dominio del receptor extracelular y el dominio de la quinasa intracelular

Estructura monomérica con dominios separaos para el receptor y la unión del ADN

Tipos de receptores

farmacología: lección 9

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