FACTORES FISIOLÓGICOS Y PATOLÓGICOS QUE CONDICIONAN LA RESPUESTA AL FÁRMACO

Rui Ferreira Varcancelos CarvalhoAndrés Míguez Gonzalez

Jessica Molinos MayoLaura Montánez Fernández

Jacobo Montero GarcíaElena Morquecho Cobas

Beatriz Mosquera SánchezEva Mosquera Rodríguez

Joao Pedro Neves da Costa Vinagre

A la variabilidad interindividual de la respuesta a fármacos contribuyen numerosos factores, como la edad, el sexo, el peso corporal, la nutrición, el funcionamiento de los órganos, la infección o los factores genéticos.

El conocimiento de estos factores va a permitirnos obtener la predicción del curso temporal de las concentraciones de un fármaco y de los efectos farmacológicos para diseñar pautas de administración que consigan la máxima eficacia con el menor riesgo, ya que las diferencias en la respuesta son comunes en los pacientes y, a menudo hay que ajustar la dosis con el fin de adecuar el tratamiento a cada sujeto.

FACTORES FISIOLOGICOS

-EDAD-SEXO-PESO CORPORAL-PATRÓN GENETICO-NUTRICIÓN-RITMOS CIRCADIANOS -EMBARAZO-HÁBITOS .DIETÉTICOS .INGESTA DE ALCOHOL .TABACO

FACTORES PATOLÓGICOS

ENFERMEDADES RENALESENFERMEDADES CARDIACASENFERMEDADES HEPÁTICASOTRAS PATOLOGÍAS

Todos estos factores pueden afectar de un modo u otro a la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo excreción) y a la farmacodinámica de un fármaco.

Factores fisiológicos

EDAD. Es uno de los factores más importantes. En especial, hay que tener en cuenta a los niños y los ancianos.

Fármacos en los ancianos.

El envejecimiento, además de provocar importantes cambios fisiológicos, favorece la presencia de múltiples enfermedades y un consumo elevado de medicamentos, a cuyos efectos adversos los ancianos suelen presentar una mayor susceptibilidad.

-Absorción: con la edad disminuye la secreción gástrica, se enlentece la motilidad gastrointestinal y disminuye el flujo arterial, lo cual tiene como consecuencia la elevación del pH gástrico, que provoca una menor ionización y solubilización de algunos fármacos,

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con lo cual estos se absorben menos. (ej bacampicilina). La absorción por vía intramuscular también puede verse afectada, ya que depende directamente del flujo sanguíneo regional.

-Distribución: con la edad aumenta la proporción de grasa en el organismo y disminuye la cantidad de agua, con lo cual el volumen de distribución de los fármacos liposolubles aumenta, y el de los hidrosolubles disminuye. Por otra parte el gasto cardiaco y la perfusión tisular se encuentran reducidos y también la afinidad de los fármacos por la albúmina.

-Metabolismo: disminuye el flujo hepático y la capacidad enzimática del hígado, por tanto la precaución debe ser máxima a la hora de prescribir fármacos que se eliminan por metabolismo hepático en los ancianos.

- Eliminación: con la edad se produce un deterioro de la función renal y por tanto una menor eliminación de fármacos y metabolitos hidrosolubles.

Además hay que tener en cuenta que los ancianos presentan alteraciones propias de la edad en los mecanismos homeostáticos, en los barorreceptores, quimiorreceptores, etc… con lo cual manifestarán una mayor susceptibilidad a los efectos adversos de los fármacos que una persona joven.

Fármacos en la infancia

-Absorción: Tiene gran influencia el pH gástrico, que hasta los 2-3 años de vida es más básico que el de un adulto, con lo cual algunos fármacos lábiles en medio ácido se absorben mejor y los que son lábiles en medio básico, peor.Por otra parte el vaciamiento gástrico está alargado, lo cual se asocia con un retraso en la absorción.

-Distribución: durante el primer año de vida las concentraciones de albúmina y alfa- glicoproteína ( moléculas que transportan fármacos) en sangre son bajas y por tanto el aumento de la fracción libre de fármaco puede dar lugar a un aumento en el volumen de distribución del fármaco. Por otra parte los niños tienen una mayor proporción de agua y menor de grasa corporal que el adulto, lo cual también influye, como ya se ha dicho, en la distribución de los fármacos según sean liposolubles o hidrosolubles. Por último también es muy importante la gran permeabilidad de las membranas,( por que aún son inmaduras), como por ejemplo la barrera hematoencefálica.

-Metabolismo: después del primer año de vida, los procesos metabólicos están maduros, pero debido a que el volumen hepático en proporción al peso es mayor que en el adulto, la capacidad metabólica es superior. Por lo tanto, pueden precisarse dosis mayores e intervalos más cortos de los fármacos que se metabolizan en el hígado

-Eliminación: en el neonato la función renal está todavía algo inmadura, pero a los tres- seis meses ya se han alcanzado los valores de eliminación renal del adulto.

En relación con esto es importante destacar que durante la lactancia debe evitarse la administración a la madre de algunos fármacos, pues aunque la cantidad ingerida por el lactante es mínima( un 1 o 2% la dosis administrada a la madre), la inmadurez de los procesos de eliminación justifica que pueda producirse una acumulación con efectos

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adversos para el lactante.

SEXO. En general, en el hombre habrá una mayor capacidad de metabolización; además el porcentaje de grasa en la mujer es mayor. De esta forma, los fármacos liposolubles pueden tener mayor volumen de distribución.Por otra parte, el estradiol( hormona sexual femenina) puede interaccionar con un elevado número de fármacos y afectar a su metabolismo.

PESO CORPORAL. Condiciona la respuesta a fármacos principalmente el porcentaje de grasa corporal: como ya se ha explicado,los fármacos liposolubles se distribuirán mejor y los hidrosolubles peor cuanto mayor sea el porcentaje de grasa.

PATRÓN GENÉTICO

Es frecuente verificar que existe una gran variabilidad en la respuesta a fármacos debido a los factores genéticos. Esta variación se manifiesta en puntos como la diferencia en la velocidad de metabolismo de los fármacos, en el transporte a través de las membra -nas celulares o en la susceptibilidad de los receptores u otras dianas farmacológicas.

Se ha estimado que las diferencias genéticas pueden explicar del 20 al 95% de la variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos.Conceptos clave en farmacología genética:

1- farmacogenética: estudia la influencia de la herencia sobre la respuesta a los fármacos o agentes tóxicos. Sus objetivos son identificar las variaciones en la respuesta de origen genético, estudiar los mecanismos moleculares que la causan, evaluar sus implicaciones clínicas y desarrollar métodos para identificar a los individuos susceptibles con el fin de evitar la respuesta anómala.

2- farmacogenómica: estudia las bases genéticas de la enfermedad para identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar agentes farmacológicos que actúen sobre ellas de forma adecuada.

3- farmacoantropología: estudia el patrón genético que puede variar de unas razas a otras. Estas diferencias étnicas además de depender de la herencia, dependen también de diferencias fisiopatológicas y hábitos culturales, entre otras.

4- idiosincrasia: respuesta inesperada a la administración de un fármaco por una predisposición particular del individuo de origen genético.

La herencia puede ser poligénica o monogénica. En la herencia poligénica, la va-riabilidad de un carácter depende de tres o más tipos de genes, mientras que en la heren-cia monogénica el carácter depende de la existencia o no de un determinado gen. En ge-neral, la herencia poligénica es más sensible que la monogénica a la influencia de facto-res individuales y ambientales, como la dieta, el alcohol o el tabaco.

Se considera que existe polimorfismo genético cuando el fenotipo más raro se observa en más del 1% de la población. Los casos más importantes de polimorfismo genético, consecuencia de un control monogénico del metabolismo de los fármacos, son la acetilación de la isoniazida, la oxidación de la debrisoquina y la oxidación de la mefenitoína.

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a) Acetilación de la Isoniazida:

La isoniazida se elimina principalmente por N-acetilación hepática mediante la enzima N-acetiltransferasa NAT2. Los individuos pueden clasificarse como acetiladores rápidos y lentos. La transmisión del patrón lento es autosómica recesiva. En Europa son acetiladores lentos el 50 % de la población, en Asia el 10-20% y en los esquimales de Canadá el 0 %.

Este polimorfismo afecta diversas sulfamidas, como la hidralazina, la procainamida, la dapsona, el clonazepam, el nitrazepam, la aminoglutetimida y la cafeína. Los acetiladores rápidos necesitan dosis mayores de hidralazina, mientras que los lentos requieren menores dosis para evitar la toxicidad. Además, los acetiladores rápidos presentan con más frecuencia cáncer de colon, diabetes y cáncer de mama, y los lentos, cáncer de vejiga y lepra. El marcador del fenotipo es la isoniazida, aunque también se utilizan la sulfapiridina y la cafeína.

b) Hidroxilación de la debrisoquina

La debrisoquina se elimina principalmente por 4-hidroxilación hepática mediante el citocromo P-450 CYP2D6. Los individuos pueden clasificarse en metabolizadores normales y lentos, pero se han descrito casos de metabolizadores anormalmente rápidos. La transmisión del patrón lento es autosómica recesiva.

En Europa son metabolizadores lentos el 5-10 % de la población (en España, el 6 %), mientras que en Asia son el 1 %. Este polimorfismo afecta a numerosos fármacos. Además, reduce la formación de metabolitos activos de la encainida y de la codeína, y aumenta la de metabolitos activos de la amitriptilina y tioridazina. Los metabolizadores lentos tendrán niveles estables anormalmente altos con las dosis habituales con riesgo de toxicidad, mientras que en los casos de metabolismo anormalmente rápido puede haber ineficacia. El marcador del fenotipo es la debrisoquina, aunque también pueden utilizarse el dextrometorfano, la esparteína y la desimipramina.

c) Hidroxilación de la mefenitoína

La mefenitoína se elimina principalmente por 4-hidroxilación hepática mediante el citocromo P-450 CYP2C19. Los individuos pueden clasificarse en metabolizadores normales y lentos. La transmisión del patrón lento es autosómica recesiva. Son metabolizadores lentos el 1-5 % de los caucasianos (en España, el 1 %) y el 15-25 % de los asiáticos.

Este polimorfismo afecta el diazepam, su metabolito el nordiazepam, el omeprazol, algunos antidepresivos y el proguanilo. Aunque no se han descrito claras repercusiones clínicas de este patrón, puede contribuir a la variabilidad en la respuesta. El marcador del fenotipo es la mefenitoína, aunque también se utiliza el omeprazol.

d) Otras anomalías metabólicas genéticamente condicionadas

El más característico es el de la sensibilidad al suxametonio que puede producir una apnea prolongada. Se debe a una anomalía en la colinesterasa plasmática que lo metaboliza, de carácter autosómico recesivo y que se observa en 1 de cada 2.500. Se han observado casos de metabolizadores anormalmente lentos del acetaldehído

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derivado del alcohol, especialmente entre los asiáticos, que produce intolerancia al alcohol.

e)Anomalías farmacodinámicas genéticamente condicionadas

Cuando hay una deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, fármacos como la nitrofurantoína y la primaquina provocan anemia hemolítica. Esta anomalía genética, ligada al sexo e incompleta dominante, afecta a unos 100 millones de personas en todo el mundo. La resistencia a warfarina se debe a una mayor sensibilidad hepática a la vitamina K y es autonómica dominante. La hipertermia maligna, con aumento incontrolado de la temperatura y rigidez muscular, es provocada por halotano y suxametonio, y tiene un carácter autosómico dominante que se observa en 1 de cada 20.000 individuos. El glaucoma provocado por corticoides tópicos o sistémicos es de causa desconocida, tiene carácter autosómico recesivo y afecta al 5% de la población de Estados Unidos. También se han descrito diferencias farmacodinámicas interétnicas, como la mayor sensibilidad a la acción hemolítica de la primaquina en las áreas con malaria endémica, o la mayor sensibilidad a la acción antihipertensiva del propranolol y a la acción taquicardizante de la atropina en África y Asia, que no es atribuible a diferencias farmacocinéticas.

– Síntesis de anomalías idiosincrásicas

NUTRICIÓN

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Hay que destacar, la influencia que tiene la naturaleza de la dieta sobre la capacidad metabolizante de los fármacos, y que se convierte en un factor de variabilidad individual frente la acción del medicamento.Los posibles efectos de los alimentos en la actividad de fármacos:

Absorción: es donde se van a producir la mayor parte de las interacciones:

Los alimentos influyen en el vaciado gástrico, la motilidad y las secreciones gastrointestinales, pudiendo afectar a la absorción del fármaco (retraso o aceleración. Potenciación o disminución), por eso algunos fármacos deben tomarse en ayunas o con alimentos para que se absorban mejor.

Competición por los transportadores a través de la mucosa: si el fármaco o el nutriente presentan similar estructura química, competirán por el transportador.

Distribución: los fármacos se distribuyen unidos a albúmina plasmática:

Puede establecerse una competición por la unión a la albúmina plasmática.

En la malnutrición proteica se produce hipoalbuminemia, por eso responden de forma no esperada con los tratamientos farmacológicos.

Metabolización:

La dieta puede inducir o inhibir los sistemas enzimáticos que utilizan los fármacos en su metabolismo.

La inducción del metabolismo del fármaco puede reducir su efecto farmacológico o reducir sus efectos secundarios al estar menos tiempo circulando en el organismo, por el contrario, su inhibición puede potenciarel efecto farmacológico del fármaco o sus efectos secundarios.

La dieta hiperproteica tiende a aumentar el metabolismo oxidativo de ciertos fárma-cos (ej: teofilina), el aumento de carbohidratos tiende a reducirlo.

El incremento de proteínas, aumenta el contenido de citocromo P450, mientras que la dieta rica en hidratos de carbono lo reduce.

Las verduras crucíferas (berza, repollo) aumentan también el metabolismo. Las metilxantinas (cafeína, té, café, colas o chocolate)también modifican algunos

procesos metabólicos. La dieta vegetariana, si es muy baja en proteínas, disminuye la actividad de CYP

450.Excreción:

La dieta puede modificar el pH de la orina, lo que implica que se modifica la excre-ción renal del fármaco en función de la forma ionizada.

La dieta hipoproteica, reduce la excreción renal de fármacos

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RITMOS CIRCADIANOS

Numerosas variables fisiológicas presentan fluctuaciones, distribuidas de manera nada aleatoria, a lo largo de 24 horas, cuyo perfil indica que responden a una organización dependiente del tiempo. Este hecho probablemente expresa una integración del individuo a los cambios cíclicos del entorno, y su consideración resulta imprescindible para una total y correcta interpretación de los efectos de los medicamentos. Numerosas actividades celulares (subcelulares y moleculares) presentan una ritmicidad coordinada, por lo que la expresión del efecto de un fármaco, puede depender en gran medida, del estadio funcional en el cual se halle su célula diana. Por ello, la sincronización y la periodicidad de las dosis deben ser perfectamente conocidas para la interpretación de los efectos.

La cronofarmacología estudia la interacción entre los ritmos biológicos y la respuesta farmacológica. Pueden existir diferencias de hasta el 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo de la hora en la que el fármaco se administre. Se han descrito cambios circadianos para la ampicilina, la crabamazepina, los corticoides, la ciclosporina, la digoxina, la indometazina, el litio, la teofilina y el valproato sódico. Dentro de la cronofarmacología se diferencian dos componentes: la cronocinética y la cronoestesia.

La cronocinética hace referencia a los cambios de índole farmacocinética que se producen de manera predecible y dependientes del tiempo en los parámetros de un medicamento determinado. A modo de ejemplo, y dado su interés clínico, la ciclosporina está sometida a variaciones circadianas en el sentido de presentar concentraciones superiores durante la mañana, hecho que se añade a la amplia variabilidad interindividual que presenta este fármaco. Esta ritmicidad farmacocinética se sustenta en :los cambios circadianos de la actividad metabolizadora hepática, en los ritmos cíclicos para las actividades transferasa e hidrolasa, en las concentraciones de citocromos P450 que experimentan cambios cíclicos en su concentración, y también la capacidad conjugadora de las proteínas plasmáticas presenta fluctuaciones a lo largo del día, de modo que durante el descanso nocturno sus concentraciones son mínimas y la fracción libre de fármaco aumenta significativamente durante la noche, fenómeno que es también dependiente de la edad.

La cronoestesia, designa los cambios cíclicos que se producen en la sensibilidad de los receptores. Entre los ejemplos clásicos se incluyen: la cambiante sensibilidad de la piel a la histamina, con un pico nocturno; la mayor sensibilidad nocturna del árbol bronquial a los estimulantes adrenérgicos; o la mayor potencia del ácido acetilsalicílico por las mañanas que por las noches

EMBARAZO

Durante el embarazo se producen cambios fisiológicos que pueden alterar la respuesta de los fármacos, ya que tanto el volumen de distribución como los aclaramientos renal y hepático están aumentados. A este problema se suman los hechos de que algunas mujeres no tomen la dosis adecuada por miedo a perjudicar al feto y que cada vez las primíparas sean más tardías, favoreciendo la posibilidad de que tengan patologías previas al embarazo que requieran mantener un tratamiento crónico durante

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este.

Existen dos grandes tipos de cambios en esta etapa vital: cambios famacinéticos y cambios farmacodinámicos. A continuación se exponen ambos casos.

Cambios farmacocinéticos: los más importantes son el aumento de la excreción renal y del metabolismo de los fármacos, pudiendo producir ineficacia.

- Absorción: en el caso del uso de fármacos por vía oral apenas se ve afectado, exceptuando la influencia que puedan ejercer los vómitos y el reflujo gastroeso-fágico habituales en el embarazo. Sin embargo, la acción de los fármacos inha-latorios (como los anestésicos) está aumentada por el incremento del volumen corriente, del volumen minuto y del flujo sanguíneo pulmonar. La absorción in-tramuscular, por otro lado, está aumentada por la vasodilatación y el aumento de gasto cardíaco (aunque en el tercer trimestre suele estar reducida en los glú-teos por estasis).

- Distribución: con el embarazo aumentan la volemia, el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino, así como el volumen plasmático, el líquido intersticial y, en consecuencia, el agua corporal total. Además se produce una disminución de la concentración de proteínas plasmáticas debido a una dismi-nución en la síntesis y un incremento en la eliminación. De esta manera se pro-duce un aumento del volumen de distribución y una disminución de la concen-tración plasmática del fármaco. Aún así la concentración de fármaco libre no tie-ne por qué verse modificada.

- Excreción: destaca en el segundo trimestre del embarazo el incremento de acla-ramiento de los fármacos que se excretan por los riñones.

- Metabolismo: debido al aumento de estradiol y progesterona aumenta de forma progresiva el metabolismo de fármacos dependientes de CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, y disminuye el mediado por CYP1E1 y CYP2C19.

La conclusión a la que podemos llegar es que al aumentar el volumen de distribución y al aumentar el aclaramiento se reducen las concentraciones plasmáticas, pudiendo producir ineficacia y requerir mayores dosis de fármacos. Si aumenta el volumen de distribución necesitamos una dosis inicial mayor, mientras que si lo que aumenta es el aclaramiento necesitamos mayor dosis de mantenimiento.

Tenemos que tener en cuenta que estos cambios revierten tras el parto, y que si ponemos un tratamiento en la fase final del embarazo debemos reducir la dosis tras el parto para evitar la toxicidad.

Cambios farmacodinámicos: durante el embarazo disminuye la acción de la heparina, hay mayor sensibilidad a las tetraciclinas, eritromicina e insulina.

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HÁBITOS

Dieta: es un elemento que contribuye a la variabilidad interindividual e intraindividual en la respuesta de los fármacos. Por ejemplo, las dietas hiperproteicas tienden a aumentar el metabolismo oxidativo de algunos fármacos, mientras que las hipercalóricas (con abun-dantes hidratos de carbono) suelen disminuírlo. La dieta tiene más importancia en ancia-nos, diabéticos y enfermedades cardiovasculares.

Un caso curioso es el del asado de carnes a la brasa con carbón vegetal: durante la pre-paración se forman hidrocarburos aromáticos policíclicos similares a los que se aspiran al fumar tabaco o marihuana, y en todos los casos se produce un acelere del metabolismo de algunos fármacos, como la fenacetina (que se usa para combatir el dolor muscular). Esto se debe a que los hidrocarburos inducen la oxidación mediante CYP1A2 y la glucu-ronidación. De esta manera aumenta el aclaramiento y necesitamos más dosis de estos fármacos.

Tabaco: además del efecto anteriormente mencionado, el fumar puede reducir el efecto sedante de las benzodiacepinas, el efecto antihipertensivo de los bloqueadores beta o el efecto analgésico de los opioides.

Alcohol: en este caso debemos tener en cuenta la cantidad de alcohol ingerida y la fre-cuencia, encontrando distintos obstáculos a la acción del fármaco. Las interacciones del alcohol con los medicamentos se hacen por dos mecanismos:

Interacción en los procesos de metabolismo (y que el alcohol es un inductor enzimático):

- Consumo agudo: existe competencia por los sistemas enzimáticos que prolonga la vida media del fármaco.

- Consumo habitual: estimula los procesos de biotransformación de un elevado número de fármacos, generalmente por estimular el sistema microsomal hepáti-co.

- Consumo crónico: se produce un deterioro hepático, que desencadena una dis-minución de la capacidad de metabolización de fármacos según el grado de de-terioro hepático.

Potenciación de efecto depresor del SNC del alcohol y fármacos que actúan a este nivel, incrementándose estos efectos depresores.

Factores patológicos

ENFERMEDAD RENAL

Los riñones tienen un papel fundamental en la eliminación de los fármacos y esta función se ve reducida en el enfermo renal. Por este motivo, en las personas con una

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patología renal se debe vigilar la nefrotoxicidad y ajustar la dosis de los fármacos para evitar su acumulación y su toxicidad.

Cambios farmacocinéticos

Las enfermedades renales no solo tienen efecto sobre la eliminación, sinó que tambien actúan en la absorción, en la distribución y en metabolismo.

La absorción en el enfermo renal no suele estar afectada a no ser que esté acompañada por edemas, vómitos o diarrea que hacen que la absorción se vea disminuída. De todas formas este efecto estaría compensado con la menor eliminación.

En lo referente a la distribución nos podemos encontrar con acidosis, alteraciones funcionales de la albúmina, aumento de los competidores, etc, que reducen la fijación de los fármacos provocando el aumento de concentración de este en forma libre.

El metabolismo tambien se ve mermado bien sea de forma directa o indirecta debido a la acumulación de sustancias que inhiben el metabolismo hepático del fármaco.

Profundizando en la excreción se sabe que los fármacos más afectados son los que se eliminan preferentemente por la orina de forma inalterada (por ejemplo los aminoglucósidos). Hay que tener un mayor cuidado con la nefrotoxicidad debido a que el fármaco reduce la función renal, lo que provoca una acumulación mayor del mismo y que siga aumentando la patología.

Nefrotoxicidad de los fármacos

Los fármacos pueden producir lesiones renales mediante agresiones directas químicas o alérgicas, o lesiones indirectas provocadas por la precipitación de calcio, de ácido úrico o del propio fármaco. Estas lesiones afectan al glomérulo, al túbulo, al intersticio y a los vasos y, además producen alteraciones funcionales. La mayoría de estos efectos son reversibles al suprimir el tratamiento.

Los fármacos son los responsables del 5-20 % de los casos de insuficiencia renal aguda. Como ejemplo tenemos los AINES por su efecto hemodinámico intrarrenal secundario a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas; o los IECA (inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina) que provocan la estenosis bilateral de las arterias renales. Estos efectos aparecen sobre todo al principio del tratamiento en pacientes con hipovolemia, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal previa, etc.

La lesión tubular es la más frecuente y depende fundamentalmente de la dosis.

Factores farmacodinámicos

En los enfermos renales hay que tener en cuenta la modificación de los efectos de los fármacos. Por ejemplo, está aumentada la sensibilidad del SNC a los opioides y a los sedantes por lo que se multiplica su acción depresora. La sensibilidad nefrotóxica tambien se ve aumentada. La acción de los anticoagulantes tambien se ve modificada y las personas con patología renal que tomen ácido acetilsalicílico u otro AINE tienen un riesgo mayor de sufrir una hemorragia gastrointestinal. Tambien aumenta el riesgo de acidosis, de hipoglucemia por sulfonilureas y de hiperpotasemia por diuréticos ahorradores de potasio. Al utilizar antihipertensivos en pacientes con sobrecarga cardíaca se puede producir hipotensión por culpa de la potenciación de su efecto, al contrario de lo que ocurre con algunos diuréticos que pierden eficacia porque acceden con mayor dificultad a su lugar de acción.

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Criterios de utilización de los fármacos en el enfermo renal

Antes de administrarle un medicamento a un paciente con problemas renales hay que tener en cuenta una serie de puntos fundamentales como son: la necesidad del tratamiento farmacológico; la selección del fármaco más apropiado teniendo en cuenta la eficacia, el riesgo de acumulación y la seguridad ante la nefrotoxicidad; la evaluación de la función renal y ajustar la dosis exacta. Además hay que revisar periodicamente las dosis para comprobar que no se produzcan variaciones. Tambien hay que estudiar la combinación de los fármacos ya que la asociación puede potenciar efectos tóxicos. Es recomendable evitar los medicamentos que provoquen retención de líquidos y los que aumenten la uremia.

Ajuste de la dosis de los fármacos en la insuficiencia renal

Se considera necesario reducir la dosis de algunos medicamentos cuando el aclaramiento de creatinina sea menor de 40-50 mL/min. Existen varios métodos para adaptar la posología en los enfermos renales teniendo en cuenta dos parámetros fundamentales: la función renal y la vía de eliminación del fármaco. Los métodos se pueden utilizar tanto en tratamientos por vía oral como por vía parenteral. Se trata de:

Aumento del intervalo de administración: se utiliza la misma dosis por toma. Se mantienen los mismos valores máximos y mínimos pero entraña el riesgo de prolongar de forma excesiva la exposición a concentraciones tóxicas.

Reducción de la dosis manteniendo el mismo intervalo de administración. Permite alcanzar los mismos valores medios con concentraciones mínimas más altas y valores máximos más bajos, asemejándose a una infusión continua. Se aconseja su empleo en aquellos pacientes en los que deseemos mantener concentraciones plasmáticas relativamente constantes de fármaco que tienen una semivida corta y del que queremos evitar una exposición prolongada a concentraciones demasiado bajas (ineficaces) o altas (tóxicas). Tiene el inconveniente de que si la función renal empeora sin que nos demos cuenta, aumenta el riesgo de toxicidad.

En el caso de los antibióticos se suele utilizar un método intermedio reduciendo la dosis y aumentando el intervalo de administración.

Vías de administración

En la insuficiencia renal avanzada es preferible utilizar la vía parenteral a la oral debido a que la absorción intestinal puede verse modificada en situaciones de azoemia (presencia de urea u otras sustancias nitrogenadas en la sangre).

Fármacos en la diálisis

Cuando un paciente con insuficiencia renal es sometido a un programa de diálisis la eliminación de los fármacos suele aumentar y como consecuencia la concentración plasmática puede bajar excesivamente. Esto depende del tipo de diálisis, ya que se utilizan diferentes membranas, flujos y tiempos, y del fármaco. Para que el fármaco sea dializable tiene que tener un peso molecular pequeño, ser soluble en agua, unirse poco a proteínas y células sanguíneas y tener un volumen de distribución pequeño. En estos casos es necesaria la administración de dosis suplementarias despues de la diálisis para

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reponer lo eliminado.

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Esta enfermedad provoca una reducción del flujo sanguíneo que llega a los tejidos, con lo cual disminuye el volumen de distribución y el aclaramiento, por lo que normalmente hay que reducir la dosis inicial y la de mantenimiento. Incluso hay fármacos que provocan arritmias, hipotensión o reducen la contractilidad cardiaca.

- Factores farmacocinéticos :

Absorción: la disminución del flujo sanguíneo reduce la velocidad de absorción de diversos fármacos, por lo que puede producir niveles máximos más bajos y de forma más tardía cuando se administran dosis únicas (sin cambios en AUC - “area under the curve”)- fig.1. Sin embargo, no reduce la cantidad absorbida ni el nivel estable después de la administración de dosis múltiples. Si se trata de una insuficiencia cardiaca grave, puede aparecer edema de la mucosa intestinal y reducción del flujo sanguíneo hepático, diminuyendo la absorción del fármaco.

Distribución: el aumento del tono simpático visible en un enfermo con insuficiencia cardiaca, reduce el flujo sanguíneo de la piel, pero preserva el riego cerebral y cardíaco. Asimismo, la reducción de la distribución puede producir niveles séricos demasiado altos, que pueden llegar a ser tóxicos para el SNC o el miocardio, por lo que deben administrarse lentamente.

Metabolismo hepático: también se encuentra reducido en fármacos (20-40%) dependientes del flujo sanguíneo hepático, debido a la disminución de dicho flujo. Además, la disminución del aclaramiento debido a la afectación

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del metabolismo y de la excreción, produce la acumulación de estos fármacos, apareciendo entonces efectos tóxicos, por lo que será necesario reducir la dosis de mantenimiento.

Excreción: se encuentra disminuida por la reducción del gasto cardíaco, que reduce el flujo sanguíneo renal, llevando a una insuficiencia renal prerrenal.

- Factores farmacodinámicos : puede estar aumentada la acción arritmogénica de los digitálicos (por cardiomegalia) y el riesgo de sufrir arritmias o de hemorragias.

La administración de algunos fármacos puede, además, provocar la aparición de nuevas patologías cardiovasculares, como son:

Alteraciones del ritmo y la frecuencia, producidas por ejemplo por digitálicos o antidepresivos, que producen taquicardias, bloqueo auriculoventricular o reducción de la frecuencia cardiaca.

Insuficiencia cardiaca, debida a una disminución de la contractilidad o a un aumento de la volemia.

Hipotensión, por antihipertensivos o vasodilatadores, que producen un efecto hipotensor exagerado y excesivo.

Angina de pecho e infarto, provocados por la disminución del flujo coronario por vasoconstricción o por estimulación cardiaca directa o secundaria a hipotensión.

ENFERMEDAD HEPÁTICA

Entre las funciones más importantes del hígado, está la eliminación de sustancias tóxicas absorbidas en forma de subproductos metabólicos a través de la bilis y la sangre. Los que se expulsan por la bilis se vierten al intestino y se excretan con las heces; y los que lo hacen por la sangre, serán filtrados por los riñones y eliminados por la orina. Las enzimas pertenecientes al citocromo P450 se encargan del metabolismo de un gran número de fármacos.

La insuficiencia hepática se trata, fundamentalmente, de un deterioro de su función debido a una lesión; y puede ser producida por numerosas causas (cirrosis, hepatitis…). Por tanto, los cambios en la respuesta farmacológica, dependerán, entre otros, de las características del fármaco y de las de la enfermedad hepática que presente el paciente.

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía oral aumenta, funda-mentalmente por disminución del metabolismo de primer paso. De este modo, esto se acentúa en fármacos cuyo efecto del primer paso es elevado (como morfina, meperidina, metoprolol, verapamilo, labetabol…). El efecto del primer paso disminuye, además de por la insuficiencia hepática; por el desvío de parte de la circulación portal hacia la circulación sistémica (tanto sea debido a la enfermedad en sí como a intervenciones quirúrgicas), ya que aumenta la cantidad de fármaco que no sufre el efecto del primer paso.

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Distribución

En patología hepática se puede producir una disminución de grasa (lo que reduce el volumen de distribución de fármacos liposolubles), y un aumento del líquido corporal (lo que aumenta el volumen de distribución de fármacos hidrosolubles).

Sin embargo, la mayor parte de las alteraciones en la distribución tienen relación con la unión a proteínas. De este modo, en enfermedades hepáticas, se produce hipoproteinemia, por disminución de síntesis de proteínas plasmáticas, e hipoalbuminemia, con lo que disminuye la unión de los fármacos a ellas, aumentando la proporción de fármaco libre (y por tanto, la capacidad de respuesta farmacológica y/o toxicidad). Ocurre algo similar en el caso de hiperbilirrubinemia (que compite con la albúmina en la unión a algunos fármacos) y disminución de α1-glucoproteína ácida (también disminuyen la unión a proteínas del plasma).

Por lo tanto, se afectan especialmente los fármacos que se unen en proporción elevada a proteínas, aquellos que tienen un bajo volumen de distribución, y los que tienen una baja tasa de extracción en el hígado. Son, por ejemplo, ácido valproico, clonazepam, salicilatos, propranolol, fenitoína…

Metabolismo y excreción

En enfermedades hepáticas, pueden producirse múltiples alteraciones que influyen de alguna forma en el metabolismo y eliminación de los fármacos; como alteraciones de la masa hepática, del flujo sanguíneo regional, disminución de la actividad de los hepatocitos… Por lo tanto, puede disminuir el metabolismo de los fármacos, con lo que aumentarán sus efectos.

Por otra parte, y como consecuencia de lo anterior, disminuye el metabolismo de los profármacos, con lo que disminuirá su efecto, al haber menor concentración de su forma activa.

En ocasiones, puede haber disminución del metabolismo extrahepático, en el caso de que también existan alteraciones renales, disminuyendo así la eliminación a través de los riñones.

Por lo tanto, las enfermedades hepáticas pueden disminuir la eliminación del fármaco y alargar su vida media o semivida. Esto debe tenerse en cuenta tanto para el efecto de estos fármacos como para sus posibles efectos tóxicos.

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Flujo sanguíneo

Masa hepatocelular

Actividad microsomal

Concentración de albúmina

Concentración de bilirrubina

Cirrosis moderada ↓ N/↑ N N/↓ N/↑

Cirrosis grave ↓↓ ↓ ↓ ↓ ↑↑

Hepatitis viral N/↑ N/↓ ↓ N/↓ N/↑

Hepatitis alcohólica N/↓ ↑/N/↓ ↓ N/↓ ↑↑

Farmacodinámica

Por lo general, la respuesta farmacológica también está condicionada por diversos factores que intervienen en su efecto o su acceso al lugar de acción. Esto incluye: mayor efecto de los depresores del sistema nervioso central (opiáceos como la morfina, barbitúricos, benzodiacepinas…) y otros como los IMAO (Inhibidores de la monoaminooxidasa), amitriptilina… al aumentar su paso a través de la barrera hematoencefálica; aumento de la sensibilidad a anticoagulantes orales (por disminución en la síntesis de factores de coagulación y absorción de vitamina K); disminución del efecto de ciertos diuréticos; disminución del efecto de la vitamina D; síndrome hepatorrenal inducido por los AINEs (antiinflamatorios no esteroideos); hepatotoxicidad del paracetamol (incluso en dosis bajas en pacientes alcohólicos)…

Sin embargo, no existe ningún marcador o prueba funcional que permita cuantificar el grado de insuficiencia hepática, y por tanto, ajustar la dosis.

En cuanto a la hepatotoxicidad de los fármacos, ocurre cuando estos alcanzan elevadas concentraciones. Puede ser tanto aguda como crónica, de gravedad ampliamente variada; y además, hepatocelular o citotóxica, colestásica, o mixta; y de mecanismo directo o idiosincrático (alérgico o relacionado con la formación de metabolitos tóxicos).

Entre los fármacos hepatotóxicos se pueden encontrar, por ejemplo, halotano, clorpromazina, anticonceptivos orales, AINEs (como paracetamol) y antituberculosos, entre muchos otros.

OTRAS PATOLOGÍAS

OBESIDAD

- Hay aumento de gasto cardíaco, volumen sanguíneo, de masa de varios órganos, de la masa adiposa.

- Modificación en proteínas de transporte como albúmina, α-1-Glicoproteína y lipoproteínas.

- Influye en la distribución del fármaco dependiendo de su liposolubilidad.- Volumen de distribución para fármacos menos liposolubles: intermedio entre el

que corresponde al peso ideal y al peso total.

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- Volumen de distribución para fármacos muy liposolubles: aumentado. Dosis de acuerdo con el peso total.

- La excreción renal de aminoglucósidos, prednisolona y procainamida está aumentada, mientras que la de cimetidina o digoxina no lo está.

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Bibliografía

- “Farmacología Humana” (Jesús Flórez)- “Tratado de medicina farmacéutica” (Moreno, Hernández)- “Manual de farmacia clínica y Atención farmacéutica” (Joaquín Herrera)- http://www.sefap.org/revista/pdf/3.2.5.pdf - http://www.easp.es/web/documentos/MBTA/00001174documento.pdf - http://www.elmedicointeractivo.com/farmacia/temas/tema19-20-21/ancianos3.htm - http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/drug_absorption_distribution

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