extracto de patología estructural

8/11/2019 Extracto de Patologa Estructural.

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Rubin: Patologa

estructuralF U N D A M E N T O SC L I N I C O P A T O L G I C O SE N M E D I C I N A

Emanuel Rubin, MDGonzalo E. Aponte

Distinguished Professor of Pathology

Fred Gorstein, MD Raphael Rubin, MDProfessor of Pathology Professor of Pathology

Roland Schwarting, MD David Strayer, M.D., Ph.D.Professor of Pathology Professor of Pathology

Todos ellos del Departamento de Anatoma Patolgica y Biologa Celular,Jefferson Medical College of Thomas Jefferson UniversityPhiladelphia, Pennsylvania

C O N 4 4 C O L A B O R A D O R E S

MADRID BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MXICO

NUEVAYORK PANAM SAN JUAN BOGOT SANTIAGO SO PAULO

AUCKLAND HAMBURGO LONDRES MILN MONTREAL NUEVADELHI PARS

SAN FRANCISCO SYDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TOKIO TORONTO


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Revisores:

Prof. Flix Contreras RubioCatedrtico de Anatoma PatolgicaJefe del Departamento de Anatoma PatolgicaFacultad de MedicinaUniversidad Autnoma de Madrid. Espaa

Dr . Francisco Javier Larrauri MartnezProfesor titular y Jefe de Servicio de Anatoma

PatolgicaHospital La Paz. Universidad Autnoma de MadridEspaa

Dr. Francisco Javier Alves FerreiraMdico adjunto al Servicio de Anatoma PatolgicaProfesor asociado de Anatoma PatolgicaHospital La Paz. Universidad Autnoma de MadridEspaa

Dr. David Hardisson HernezMdico adjunto al Servicio de Anatoma PatolgicaProfesor asociado de Anatoma PatolgicaHospital La Paz. Universidad Autnoma de MadridEspaa

Consultores:

Dr. Jess Ancer RodrguezProfesor titular y jefe de patologaF de la UANLMiembro titular del Consejo Mexicano de MdicosAnatomopatlogos

Dr. Gerardo Aristi UristaMdico anatomopatlogoHospital General de MxicoProfesor de tiempo completoFacultad de MedicinaUniversidad Nacional Autnoma de Mxico

Dr. lvaro Barboza QuintanaProfesor titular del Departamento de PatologaFacultad de Medicina de la UANLJefe del Servicio de PatologaHospital San Jos de Monterrey y Escuela de Medicinadel ITESMMiembro titular del Consejo Mexicano de MdicosAnatomopatlogos

Dra. Oralia Barboza Quintana FiacProfesor titular del Departamento de PatologaFacultad de Medicina de la UANLJefe del Servicio de Anatoma Patolgica y CitopatologaHospital Universitario Dr. Jos Gonzlez de la UANLMiembro titular del Consejo Mexicano de MdicosAnatomopatlogos

Dr. Agar Castaeda ChvezMdico anatomopatlogo.Jefe del Servicio de PatologaHospital General de Occidente de la Secretaria de Salud.JaliscoProfesor de Patologa adscrito al Departamento dePatologaCentro Universitario de Ciencias de la SaludUniversidad de Guadalajara. Mxico

Dr. Ramn Antonio Franco TopeteMdico anatomopatlogoJefe del Departamento de PatologaNuevo Hospital Civil de Guadalajara Juan I MenchacaProfesor titular adscrito al Departamento de PatologaCentro Universitario de Ciencias de la SaludUniversidad de Guadalajara. Mxico

Dra. Raquel Garza Guajardo FiacProfesor titular del Departamento de PatologaFacultad de Medicina de la UANLJefe de Enseanza de Postgrado del Departamento dePatologaHospital Universitario Dr. Jos e Gonzlez de la UANLMiembro titular del Consejo Mexicano de MdicosAnatomopatlogos

Alberto Alfonso Jimnez CorderoMdico anatomopatlogoProfesor titular adscrito al Departamento de PatologaCentro Universitario de Ciencias de la Salud

Universidad de Guadalajara. Mxico

Dr. Jos Luis Medina GasserMdico OnclogoJefe del Servicio de OncologaHospital General de Occidente de la Secretara de Salud JaliscoProfesor de Patologa adscrito al Departamento de PatologaCentro Universitario de Ciencias de la Salud. MxicoUniversidad de Guadalajara. Mxico

Dr. Alberto Niderhauser GarcaProfesor titular del Departamento de PatologaFacultad de Medicina de la UANLJefe de Enseanza de Pregado del Departamento de PatologaFacultad de Medicina de la UANLMiembro titular del Consejo Mexicano de Mdicos Anatomopatlogos

Dra. Ana Graciela Puebla MoraMdico anatomopatlogoProfesora adscrita al Departamento de PatologaCentro Universitario de Ciencias de la SaludUniversidad de Guadalajara. Mxico

Dr. Alfonso Puebla PrezMdico anatomopatlogoJefe del Laboratorio de PatologaProfesor titular adscrito al Departamento de PatologaCentro Universitario de Ciencias de la SaludUniversidad de Guadalajara. Mxico


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En general, los estudiantes de Medicina parecen abordar el es-tudio de la anatoma patolgica con cierta inquietud. Atrsquedaron los das de hacer codos para un examen, del estre-cho enfoque de atender a cada una de las ciencias bsicas deforma independiente, ya se tratara de la anatoma patolgicaser el primer contacto con el verdadero razonamiento de sn-tesis, con las bases propias de la medicina. Acostumbrado almtodo cientfico desconstruccionista, cada estudiante deberaprender ahora a dominar la integracin de disciplinas aparen-temente diversas en el nico Marco General de la patologa.

Este desplazamiento del paradigma intelectual ya resultapor s solo bastante difcil. Carentes de un mapa claro y detalla-do para este viaje, muchos estudiantes se encontraran comple-tamente perdidos. Durante aos, la Patologa estructural deRubin ha servido como gua inmejorable para los estudiosos dela disciplina. Con su advemimiento, esta cuarta edicin aportamuchos cambios que sern bienvenidos, y que los estudianteshan de agradecer a sus propios colegas.

Hace ms de un ao, los editores de la Patologa estructuralde Rubin me propusieron la creacin formal de un ComitEstudiantil de Revisin. Por primera vez, un texto importantedirigido a los estudiantes de Medicina sera valorado, pgina apgina, por los propios usuarios. Este comit de revisin repre-senta una fraccin de los mejores y ms brillantes mdicos del

futuro y se diseo equilibrando los sexos, el origen geogrficoy el formato del programa curricular. Hemos pretendido cen-trar el texto en la informacin ms relevante para superar la

primera etapa de exmenes de acreditacin de la formacinMedicina de Estados Unidos (USMLE) y para las rotacionesnicas.

Esta cuarta edicin de la Patologa estructural de Ruconstituye la mejor fuente de conocimientos sobre anatopatolgica dirigida a los estudiantes de Medicina. Se ha actlizado el contenido y se han hecho mejoras notables en las firas y en las tablas, con el fin de proporcionar al lector todoshechos importantes y los datos necesarios para el xito, toello con un formato visualmente estimulante. Gracias a la exriencia y a la claridad de los autores de cada captulo y a la rada crtica de la docena de alumnos revisores, los estudiande medicina disponen ahora de un buen mapa de carretepara adentrarse sin miedo en la asignatura.

Coordinador del comit de revisin: Michael Tomblyn, RUniversity Medical School

Nihar Desai, Drexel University School of MedicineTeresa A. Everson, Medical College of OhioKelly Horton, University of Texas

Jaime Morano, Harvard School of Public HealthAlexa Oster, University of Pennsylvania School of Medicine

James Richter, University of Pennsylvania School of MediciErica Schockett, Brown University School of Medicine

Thomas Semrad, Rush University Medical SchoolMinesh Shah, University of Illinois ChicagoSneha Shah, Rush University Medical School

Prlogo a la cuarta edicinde Patologa estructural de Rubin


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El tratado de Patologa estructural, dirigido por EmmanuelRubin como editor-jefe, es ya un texto clsico en su cuarta edi-cin, de la que aparece ahora, en el ao 2006, su edicin en len-gua espaola.

A un pequeo grupo de patlogos espaoles, del HospitalUniversitario La Paz y profesores del Departamento deAnatoma Patolgica de la Universidad Autnoma de Madrid,se nos encomend la revisin de esta edicin espaola, no tan-to para testificar la fidelidad de la traduccin, garantizada porel excelente equipo de traductores, como para comprobar quela versin en espaol era un fiel reflejo del concepto y de la es-tructura de la obra en su versin original en ingls y de que laobra, en su conjunto y en cada una de sus partes, poda respon-

der a las necesidades de nuestro alumnado en las Facultadesde Medicina de habla espaola. El resultado de esta revisin hasido enteramente satisfactorio.

La Patologa de Rubin contiene, en sus treinta captulos,la Patologa actualizada que el futuro mdico necesita conocer,independientemente de la especialidad que en su momento eli-

ja, expuesta en el texto, con la metodologa docente adecuadaal nivel de conocimientos de los alumnos del primer ciclo delos estudios de Medicina. El lenguaje, aunque preciso y actuali-zado, es sencillo y perfectamente comprensible, sin adornos li-terarios innecesarios.

En cada tema o en cada enfermedad, se exponen de forclara y resumida los aspectos morfopatolgicos y funcionasiempre de forma integrada y con referencia a los aspectos nicos. Precisamente sta es la forma de presentacin ms acuada para conseguir la comprensin de los futuros mdique, al enfrentarse a la Patologa, buscan la conexin entre conocimientos anatmicos, histolgicos, genticos, fisiolgo bioqumicos con los mecanismos etiopatognicos de cadafermedad.

Persiguiendo la exposicin clara de esta integracin de cceptos, la Patologa de Rubin despliega en cada captulo merosos esquemas inteligentemente diseados para facilitaasimilacin de los puntos clave de cada tema.

Quienes hemos realizado la revisin de la traduccin alpaol de esta cuarta edicin de la Patologa de Rubinsentimos satisfechos de haber contribuido a poner al alcancelos futuros mdicos de habla espaola este excelente tratadoPatologa actualizada.

Prof. Flix ContrerasJefe Dpto. Patologa. Hospital Universitario La PazCatedrtico de Anatoma PatolgicaUniversidad Autnoma de Madrid

Prlogo a la edicin en espaol


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Prefacio

Una historia honesta se entiende mejor cuando se expone con pala-bras sencillas

(Shakespeare, Ricardo III)

Como expusimos en el prefacio de ediciones anteriores dePatologa estructural, esta cuarta edicin sigue considerando laanatoma patolgica como la ciencia que aborda todos los as-pectos de la enfermedad, aunque prestando especial atencin asu naturaleza esencial, a sus causas y al desarrollo de los esta-dos anormales. En este sentido, su conocimiento constituye elfundamento de la prctica y la investigacin de los estudiososde las ciencias mdicas. Por tanto, siempre que ha sido posible,hemos relacionado las alteraciones patolgicas con las manifes-taciones clnicas de cada enfermedad, como refleja el nuevosubttulo del libro.

Como en ediciones anteriores, Patologa estructural conservala costumbre tradicional de dividir los temas en una primeraparte general (Captulos 1-9) y una segunda parte especfica derganos y sistemas (Captulos 10-30). La parte general destacalos enormes progresos conseguidos en el estudio de la clula yde la biologa molecular, la bioqumica y la inmunologa, y losrelaciona con el conocimiento actual de la patogenia de las en-fermedades. La parte especfica, aunque centrada sobre todoen la descripcin de enfermedades concretas, se vale de los

conceptos detallados en la parte general para explicar las cau-sas subyacentes. Al disear este enfoque, no hemos olvidado lareconvencin de Edmond Halley (1687): Siendo la verdad uni-forme, y siempre la misma, es admirable observar con qu faci-litad somos capaces de descifrar materias muy abstrusas y dif-ciles, una vez que disponemos de principios verdaderos ygenuinos.

A lo largo de todo el libro, sigue prestndose una especialatencin al impacto de la gentica molecular en nuestra com-prensin de las causas y manifestaciones de la enfermedad, in-cluyendo la relacin entre el genotipo y la expresin fenotpica.Con fines de consulta, hemos identificado muchas de las muta-ciones genticas importantes y sus localizaciones cromosmi-cas.

Nuestra decisin inicial de presentar en captulos indepen-dientes dos enfermedades sistmicas, la diabetes y la amiloido-sis, ha resultado ampliamente justificada por la gran acumula-cin de conocimientos nuevos que se ha producido en amboscampos. Tambin hemos reconocido el creciente valor de la ci-topatologa como modalidad diagnstica dedicndole un cap-tulo.

En su tratado Sobre las facultades naturales, Galeno escribi:el mrito principal del lenguaje es la claridad, y sabemos quenada se opone tanto a ella como los trminos desconocidos.Como en ediciones anteriores, hemos tenido muy en cuenta es-

ta advertencia, tanto para la redaccin del texto como pareleccin del material grfico. Para mejorar la claridad de la psentacin, esta cuarta edicin utiliza frases cortas pero inmativas en forma de epgrafes secundarios, para destacarconceptos ms importantes. Continuamos usando el misformato para designar las secciones de epidemiologa, patonia, anatoma patolgica y manifestaciones clnicas de las tintas enfermedades, cada una de ellas identificada con un no especial. Para atraer la atencin del lector sobre cieraspectos clave, se usan a menudo los listados de puntos esciales y la letra negrita.

Para facilitar la comprensin y el recuerdo de los dacomplejos y detallados, hemos dado la misma importanque en ediciones anteriores a las representaciones grficasla patogenia, las complicaciones y la secuencia de alteraciopatolgicas de los distintos trastornos. A este respecto, la mera edicin de Patologa estructural, publicada en 1988, fuprimera en utilizar diagramas y dibujos para explicar los pcesos de enfermedad con objeto de ensear la anatoma palgica a los estudiantes de medicina. Como una de las cararsticas esenciales del cerebro humano es el reconocimientopatrones, la aplicacin de ste a las representaciones grfes una herramienta magnfica para comunicar materias atractas y complejas, como podr atestiguar cualquier confer

ciante que haya presentado alguna vez un grfico. Al mistiempo, nos hemos dejado guiar por el consejo de Einstcuando dijo: las cosas deben presentarse de la manera msencilla posible, pero sin simplificarlas. Para esta cuarta cin hemos aadido muchos dibujos nuevos y hemos revismuchos de los anteriores. El nmero de fotografas en cotambin ha aumentado notablemente. Hemos acogido a nvos autores en la inmensa mayora de los captuAgradecemos a John Farber su inestimable colaboracin entres ediciones anteriores; y para sta, hemos reunido un grude coordinadores asociados expertos para dar continuidaeste proyecto educativo.

Por desgracia, cualquier intento de editar un texto de atoma patolgica tan amplio sin introducir ningn error es

mo tratar de vivir libre de pecado... vale la pena intentarlo,ro probablemente es imposible. Como seal Isaac New(1703): El explicar toda la naturaleza es una tarea demasiadifcil para cualquier hombre o incluso para cualquier edadpreferible hacer un poco con certidumbre y dejar el resto plos que vendrn despus. No obstante, la indefectibilidaderror humano no nos ha impedido incluir conceptos nuevotodava controvertidos. Algunos de ellos soportarn el pasotiempo; los dems sern corregidos en la prxima edicin.

Emanuel Ru


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Contenido

Captulo 1:

Lesin celular

Emanuel Rubin, David S. Strayer

Captulo 2:

Inflamacin

Hedwig S. Murphy, Peter A. Ward

Captulo 3:

Reparacin, regeneracin y fibrosis

Gregory C. Sephel, Stephen C. Woodward

Captulo 4:

Inmunopatologa

Jeffrey S. Warren, Peter A. Ward

Captulo 5:

Neoplasia

Emanuel Rubin, Raphael Rubin, Stuart Aaronson

Captulo 6:

Enfermedades genticas y del desarrollo

Emanuel Rubin, Anthony A. Killeen

Captulo 7:

Trastornos hemodinmicos

Bruce M. McManus, Michael F. Allard, Bobby Yanagawa

Captulo 8:

Patologa ambiental y nutricional


Captulo 9:

Enfermedades infecciosas y parasitarias

David Schwartz, Robert M. Genta, Daniel H. Connor

Captulo 10:

Vasos sanguneos


Captulo 11:

El corazn

Avrum I. Gotlieb

Captulo 12:

Aparato respiratorio

William D. Travis, Mary Beth Beasley

Captulo 13:

El aparato digestivo

Emanuel Rubin, Juan P. Palazzo

Captulo 14:

El hgado y las vas biliares

Emanuel Rubin, Raphael Rubin

Captulo 15:

El pncreas


Captulo 16:

El rin

J. Charles Jennette


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Captulo 17:

El tracto urinario inferior y el sistema reproductormasculino

Ivan Damjanov

Captulo 18:El aparato genital femenino

Stanley J. Robboy, Robboy, Robert J. Kurman, Maria J. Merino

Captulo 19:

La mama

Ann D. Thor, Jianzhou Wang, Sue A. Bartow

Captulo 20:Hematopatologa

Roland Schwarting, William D. Kocher, Steven McKenzie,

Mohammad Alomari

Captulo 21:

El sistema endocrino


Captulo 22:

Diabetes mellitus

Barry J. Goldstein

Captulo 23:

La amiloidosis

Robert Kisilevsky

Captulo 24:

La piel

Craig A. Storm, David E. Elder

Captulo 25:

Cabeza y cuello

Bruce M. Wenig, Mary Cunname, Kroly Blogh

Captulo 26:

Huesos y articulaciones

Alan L. Schiller, Beverly Y. Wang, Michael J. Klein

Captulo 27:

El msculo esqueltico

Lawrence C. Kenyon, Mark T. Curtis

Captulo 28:

El sistema nervioso

John Q. Trojanowski: The Central Nervous System

Thomas W. Bouldin: The Peripheral Nervous System

Captulo 29:

El ojo

Gordon K. Klintworth

Captulo 30:

Citopatologa

Marluce Bibbo

XXII Contenido


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C A P T U L O 1


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Lesin celular

Reacciones al estrs persistente y a la lesin celular

Atrofia

Hipertrofia

Hiperplasia

Metaplasia

Displasia

Almacenamiento intracelular

Calcificacin

Hialina

Mecanismos y morfologa de la lesin celular

Tumefaccin hidrpica

Alteraciones subcelulares

Lesin celular isqumica

Estrs oxidativo

Lesin isqumica y de reperfusin

Radiacin ionizante

Citotoxicidad vrica

Sustancias qumicas

Actividad anormal de la protena G

Muerte celular

Necrosis

Apoptosis

Envejecimiento biolgico

Esperanza de vida mxima

Modificaciones funcionales y estructurales

Bases celulares del envejecimiento

Factores genticos

Lesin somtica

F I G U R A 1-1 (vase la pgina opuesta)Interior idealizado de una clula.

Emanuel Rubin

David S. Strayer


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4 Lesin celular

nadas a su propia supervivencia. Desde esta perspectiva, la ana-toma patolgica es el estudio de la lesin celular y de la expre-sin de una capacidad preexistente que tienen las clulas, tantoalteradas como intactas, para adaptarse a esa lesin. Una orienta-cin de este tipo deja poco lugar al concepto de biologas parale-las, normal y patolgica.

REACCIONES AL ESTRS PERSISTENTE

Y A LA LESIN CELULAR

El estrs persistente suele producir una lesin celular crnica. Engeneral, la lesin permanente de un rgano se asocia a la muertede sus clulas individuales. Por el contrario, la respuesta celular auna lesin subletal persistente, sea qumica o fsica, refleja la adap-tacin de esa clula a un entorno hostil. En su mayor parte, estasalteraciones regresan cuando se interrumpe el estrs. En respuestaa un estrs persistente, la clula muere o se adapta. Nuestra opi-nin es que, en el plano celular, es ms adecuado hablar de adapta-cin crnica que de lesin crnica. Las principales respuestasadaptativas son la atrofia, la hipertrofia, la hiperplasia, la metapla-sia, la displasia y el almacenamiento intracelular. Adems, las res-puestas adaptativas tambin pueden dar lugar a algunas formasde neoplasia.

La atrofia es la disminucin del tamaoy la funcin de una clula

Desde el punto de vista clnico, la atrofia suele manifestarse como unadisminucin del tamao o la funcin de un rgano. Es ms frecuenteen las reas de insuficiencia vascular o de inflamacin crnica, o apa-rece como consecuencia de la falta de uso del msculo esqueltico.Puede considerarse a la atrofia como una respuesta adaptativa al es-trs, en la que las clulas se retraen y dejan de ejercer sus distintas fun-ciones, reduciendo as al mnimo sus necesidades de energa. En gene-ral, los genes que se expresan en todas las clulas pertenecen a dosgrandes categoras, los genes domsticos (encargados del manteni-miento), necesarios para el mantenimiento y la supervivencia de to-das las clulas, y los genes especiales, que determinan el fenotipo dife-renciado de cada clula concreta. En la atrofia se reprime la expresinde los genes de diferenciacin, aunque sin efectos significativos sobrela expresin de los genes de mantenimiento. Al restablecerse las con-diciones normales, las clulas atrficas son plenamente capaces de re-anudar sus funciones de diferenciacin; su tamao vuelve a la norma-lidad y sus funciones especializadas, tales como la sntesis deprotenas o la fuerza contrctil, recuperan sus niveles originales.

Hay que distinguir la atrofia de un rgano de la atrofia celular.La reduccin del tamao de un rgano puede deberse a una atrofiacelular reversible o a una prdida irreversible de sus clulas. Porejemplo, la atrofia cerebral de la enfermedad de Alzheimer se debea la muerte de muchas clulas, por lo que el tamao del rgano esirrecuperable (Fig. 1-2). Por el contrario, la atrofia de los ovarios dela mujer posmenopusica se debe sobre todo a la disminucin de lamasa del estroma ovrico. La atrofia se produce en diversas cir-

cunstancias que se describen a continuacin.

Reduccin de la demanda funcional

La forma ms frecuente de atrofia es la que se produce por el des-censo de la demanda funcional. Por ejemplo, tras la inmovilizacinde un miembro con una frula de escayola como parte del trata-miento de una fractura sea o tras un reposo en cama prolongado,las clulas musculares se atrofian y la fuerza de los msculos dis-minuye. Cuando se reanuda la actividad normal, se restablecen eltamao y la funcin originales.

Aporte insuficiente de oxgeno

La disminucin de la irrigacin sangunea de los tejidos se denomina is-quemia. La isquemia total, con interrupcin de la perfusin de ox-

En su sentido ms bsico, la anatoma patolgica es el estudio delas alteraciones estructurales y funcionales que se expresan comoenfermedades de rganos y aparatos. Las teoras clsicas de la en-fermedad atribuan todos los trastornos a desequilibrios del cuerpoo a los efectos nocivos de los diversos humores en rganos concre-tos. En el siglo XIX, Rudolf Virchow, a menudo conocido como pa-dre de la anatoma patolgica moderna, rompi tajantemente conestos conceptos tradicionales y propuso que la base de todas las en-fermedades es la lesin de la unidad viviente ms pequea del or-

ganismo, es decir, de la clula. Siglo y medio despus, la anatomapatolgica, tanto clnica como experimental, sigue enraizada en laanatoma patolgica celular de Virchow.

Para apreciar los mecanismos de la lesin celular, resulta tilconsiderar sus necesidades globales en un sentido fisiolgico.Como parte de la reaccin contra las teoras msticas o vitalistas dela biologa, la teleologa, o estudio del diseo o los fines de la natu-raleza, qued desacreditada como medio de investigacin cientfi-ca. Sin embargo, aunque los hechos slo pueden establecerse me-diante la observacin, el pensamiento teleolgico podra serimportante para estructurar las cuestiones. Para comprender estosaspectos, puede recurrirse a esta analoga: si no se conocen los ob-

jetivos del ajedrez ni se sabe previamente que una computadoraconcreta est programada para jugar una partida, ningn anlisisde la mquina permitir averiguar cmo funciona. Adems, seraintil buscar las fuentes de los defectos de un programa especfico

o del conjunto del sistema operativo sin un conocimiento previo dela funcin del aparato. En este sentido, resulta til examinar losproblemas a los que se enfrenta la clula y las estrategias que hadesarrollado para afrontarlos a lo largo de la evolucin.

Una clula viva debe mantener una organizacin capaz de pro-ducir energa. Por tanto, la necesidad ms imperiosa de las clulasque viven en libertad, tanto procariotas como eucariotas, es esta-

blecer una barrera estructural y funcional entre su medio interno yel entorno hostil. La membrana plasmtica cumple con esta fun-cin de varias formas:

Mantiene una composicin inica interna constante frente a losgradientes qumicos de gran magnitud existentes entre los com-partimientos interior y exterior.

Admite selectivamente algunas molculas y excluye o expulsa aotras.

Proporciona una cobertura estructural que contiene los compo-nentes de informacin, sntesis y catabolismo de la clula.

Proporciona un ambiente a las molculas de transmisin de sealesque establecen la comunicacin entre los medios interno y externo.

Al mismo tiempo, para poder sobrevivir, la clula ha de ser ca-paz de adaptarse a condiciones ambientales adversas tales como loscambios de temperatura, de concentraciones de solutos o de aportede oxgeno, a la presencia de agentes nocivos, etc. La evolucin delos organismos multicelulares reduce la peligrosidad del entorno decada una de sus clulas, gracias al establecimiento de un ambienteextracelular controlado en el que la temperatura, la oxigenacin, elcontenido inico y el aporte de nutrientes se mantienen relativa-mente constantes. Se permite tambin el lujo de que las clulas sediferencien hacia una enorme variedad de funciones distintas, des-de el almacenamiento de nutrientes (glucgeno de los hepatocitos y

adipocitos) a la comunicacin (neuronas), la actividad contrctil(msculo cardaco), la sntesis de protenas o pptidos para la ex-portacin (clulas hepticas, pancreticas y endocrinas), la absor-cin (intestino) o la defensa frente a los invasores extraos (leucoci-tos polimorfonucleares, linfocitos y macrfagos).

Las clulas se enfrentan a muchas situaciones de estrs secun-darias a las modificaciones de sus ambientes interno y externo.Los patrones de respuesta a estas situaciones de estrs constitu-yen la base celular de la enfermedad. Si una lesin supera la ca-pacidad de adaptacin de la clula, sta morir. Una clula ex-puesta a una lesin subletal persistente dispone de un repertoriolimitado de respuestas, cuya expresin interpretamos como prue-

ba de la lesin celular. En general, las clulas de los mamferos seadaptan a las lesiones conservando sus recursos; reducen o inte-rrumpen sus funciones de diferenciacin y regresan a su carcterancestral unicelular, dedicado a funciones exclusivamente desti-


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geno a los tejidos, provoca la muerte celular. La isquemia parcialse produce tras una oclusin incompleta de un vaso sanguneo oen las zonas con circulacin colateral insuficiente, cuando la oclu-sin vascular es completa, con la consecuencia habitual de una re-duccin crnica del aporte de oxgeno, cuadro a menudo compati-

ble con la viabilidad celular. En estas circunstancias, la atrofiacelular es habitual y se observa con frecuencia en los bordes malperfundidos de una necrosis isqumica (infarto) del corazn, delencfalo o de los riones, tras una oclusin vascular de dichos r-ganos.

Insuficiencia de nutrientes

La inanicin o una desnutricin asociada a enfermedades crnicasconducen a la atrofia celular, sobre todo del msculo esqueltico.

Conviene destacar que la reduccin de la masa celular afecta sobretodo a aquellas clulas que no son vitales para la supervivencia delorganismo. No puede descartarse la posibilidad de que una partede la atrofia celular atribuida a una isquemia parcial sea conse-cuencia de la falta de nutrientes.

Interrupcin de las seales trficas

Las funciones de muchas clulas dependen de las seales transmdas por mediadores qumicos, de los que los mejores ejemplos el sistema endocrino y la transmisin neuromuscular. Las demdas que ejercen las acciones de las hormonas sobre las clulas oel caso del msculo esqueltico, la transmisin sinptica, pueeliminarse anulando las fuentes de las seales, extirpando glndula endocrina, o mediante una denervacin, por ejemplo

se extirpa quirrgicamente el lbulo anterior de la hipfisis, la pdida de tirotropina (TSH, del ingls thyroid-stimulating hormone)corticotropina (ACTH, del ingls adrenocorticotropic hormone) yhormona estimulante del folculo (FSH, del ingls follicle-stimuting hormone) causar, respectivamente, la atrofia del tiroides, dcorteza suprarrenal y de los ovarios. La atrofia secundaria a unasuficiencia endocrina no se limita a cuadros patolgicos, comdemuestra la atrofia del endometrio secundaria a la disminucinlas concentraciones de estrgenos tras la menopausia (Fig. 1Adems, incluso las clulas cancerosas pueden sufrir cierto grde atrofia a consecuencia de la privacin hormonal. El cncerprstata dependiente de los andrgenos regresa parcialmente la administracin de antagonistas de la testosterona. El crecimiede ciertos tipos de cncer de tiroides puede detenerse inhibiendsecrecin hipofisaria de TSH con tiroxina. Los cuadros neurolgque dan lugar a la denervacin del msculo y, por tanto, a la p

da de la transmisin neuromuscular necesaria para el mantmiento del tono muscular, producen atrofia de los msculos afedos. La emaciacin producida por la poliomielitis o por parapleja traumtica son, as mismo, ejemplos de este mecanis

Lesin celular persistente

La lesin celular persistente se debe, en la mayora de los casouna inflamacin crnica asociada a infecciones vricas o bacteriaprolongadas. La inflamacin crnica puede encontrarse en multde circunstancias, entre ellas las enfermedades inmunitarias y gnulomatosas. Un buen ejemplo es la atrofia de la mucosa gstque se asocia a la gastritis crnica (vase el Captulo 13). Tambiatrofia vellositaria de la mucosa del intestino delgado es secunda la inflamacin crnica caracterstica de la enfermedad celIncluso las lesiones fsicas, como una presin prolongada en un

gar incorrecto, producen atrofia. La insuficiencia cardaca conduun aumento de la presin en los sinusoides hepticos, debido a el corazn no puede bombear eficazmente el retorno venoso qullega desde los rganos. En estos casos, las clulas sometidas a yor presin, que son las del centro del lobulillo heptico, se atrof


F I G U R A 1-2Atrofia cerebral. En esta fotografa del encfalo se observa una impor-tante atrofia del lbulo frontal. Las circunvoluciones son ms finas ylos surcos muestran un notable ensanchamiento.

F I G U R A 1-3Endometrio proliferativo. A. Corte del tero de una mujer en edad frtil que muestra un endometrio grueso,formado por glndulas proliferativas en un estroma abundante. B. El endometrio de una mujer de 75 aos(fotografiado a los mismos aumentos) es delgado y slo contiene aisladas glndulas atrficas y qusticas.

A


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Envejecimiento

Una de las caractersticas fundamentales del envejecimiento, sobretodo en las clulas que no se dividen, como las del encfalo y el co-razn, es la atrofia celular. El tamao de todos los rganos paren-quimatosos del cuerpo disminuye con la edad. La prdida de ta-mao es inevitable en el encfalo, y en las personas muy ancianas,el tamao del corazn puede reducirse tanto que se la conoce comoatrofia senil.

La hiperplasia consiste en el aumento del tamaode una clula acompaado de un incrementode su capacidad funcional

La hipertrofia es una respuesta celular a seales trficas o al aumen-to de las demandas funcionales y, por lo general, es un proceso nor-mal. Puede considerarse que la hipertrofia es la situacin opuesta ala atrofia, con una mayor expresin de los genes de diferenciacin.

Igual que sucede en la atrofia, el aumento del tamao y de lacapacidad funcional (hipertrofia) de un rgano puede deberse a lahipertrofia celular, al aumento del nmero de clulas (hiperplasia),o a ambos. En los rganos formados por clulas que no se dividen(p. ej., corazn y msculo esqueltico), la hipertrofia del rgano essiempre secundaria a la hipertrofia celular. Por el contrario, la hi-pertrofia de rganos formados por clulas que conservan la capaci-dad de replicacin (p. ej., glndulas endocrinas o riones) se debetanto a la hipertrofia como a la hiperplasia.

Hipertrofia fisiolgica (hormonal)

La hipertrofia fisiolgica se produce por influencia de diversashormonas. El aumento de la produccin de hormonas sexuales enla pubertad conduce a la hipertrofia de los rganos sexuales juve-niles y de los rganos asociados a los caracteres sexuales secunda-rios. Bajo la influencia de la prolactina y los estrgenos, durante lagestacin el tejido mamario de las mujeres se hipertrofia.

Aunque la hipertrofia puede ser consecuencia de determinadasseales hormonales, tambin puede producirse como respuesta aconcentraciones anormales de las hormonas. Algunos deportistas

toman esteroides anabolizantes precisamente por su capacidad pa-ra inducir hipertrofia muscular. La produccin endgena excesivade TSH por la hipfisis es la responsable del crecimiento del tiroi-des (bocio) que se observa en la deficiencia nutricional de yodo. Siel aporte de yodo no es suficiente, no se producir hormona tiroi-dea y, por tanto, no existir la inhibicin por retroalimentacin nor-mal de la secrecin de TSH; producida sin oposicin, la TSH actacomo una hormona trfica y provoca la hipertrofia de las clulasfoliculares del tiroides. El ascenso de las concentraciones hormona-les puede deberse tambin a una produccin anormal de hormonapor un tumor. Por ejemplo, la secrecin de ACTH por los tumoreshipofisarios induce la hipertrofia de las cortezas suprarrenales.

Aumento de la demanda funcional

El aumento del tamao y de la fuerza del msculo con el ejercicio

repetido es el mejor ejemplo de hipertrofia causada por el incre-mento de la demanda funcional. De manera anloga, la adminis-tracin de frmacos que experimentan neutralizacin mediante elsistema de oxidasas de funcin mixta impone una demanda meta-

blica exgena mayor a los hepatocitos. El citocromo P450 y otrasenzimas de este sistema del metabolismo de los frmacos se en-cuentran en el retculo endoplsmico liso. La clula heptica res-ponde a la demanda metablica de la neutralizacin incrementan-do la cantidad de retculo endoplsmico liso, con la consiguientehipertrofia de la clula (Fig. 1-4).

Las demandas metablicas tambin crecen en condiciones pa-tolgicas. El corazn puede verse obligado a aumentar su fuerzade contraccin debido a una interferencia mecnica con el flujo desalida artico o a una hipertensin sistmica, cuadros ambos queobligan al corazn a expulsar la sangre a una presin superior a lanormal (Fig. 1-5). Como sucede en la hipertrofia del msculo es-

queltico inducida por el ejercicio, las clulas miocrdicas aumen-tan de tamao y el peso del corazn asciende incluso a ms del do-

ble del normal. El crecimiento compensador de un rgano tambinpuede ser consecuencia de la prdida de masa funcional. Si uno delos riones pierde su capacidad operativa por una oclusin vascu-lar o se extirpa uno de ellos por algn motivo, el otro rin se hi-pertrofiar para adaptarse al aumento de la demanda.

Mecanismos celulares de la hipertrofia

Todava se est intentando dilucidar los mecanismos celulares ymoleculares responsables de la respuesta de hipertrofia, aunque esevidente que los pasos finales deben incluir el aumento del RNAmensajero y ribosmico y de las protenas. Por tanto, en cierto mo-

do, la hipertrofia celular es consecuencia de la regulacin de latranscripcin. La regulacin del aumento de tamao de una clulay de la replicacin del DNA puede hacerse de forma independien-te a travs de distintos factores de crecimiento. El modelo mejor es-tudiado por el momento es la hipertrofia cardaca experimental,que se estudiar en el Captulo 11.

6 Lesin celular

F I G U R A 1-4Proliferacin del retculo endoplsmico liso de un hepatocito en res-puesta a la administracin de fenobarbital.

F I G U R A 1-5Hipertrofia del miocardio. Corte transversal del corazn de un pacien-te con hipertensin de larga evolucin, que muestra una importantehipertrofia concntrica del ventrculo izquierdo.


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Tambin se han estudiado en el rin las bases moleculares dela hipertrofia. Tras la extirpacin experimental de un rin, el otrorin presenta un aumento tanto del nmero como del tamao desus clulas tubulares. Al igual que en el corazn, esta respuesta hi-pertrfica compensadora va acompaada de una mayor expresinde los genes promotores del crecimiento (protooncogenes), comoson myc, fos y ras. Cuando las clulas tubulares renales cultivadasse exponen a mitgenos, inician la sntesis de DNA y se dividen.Sin embargo, cuando se aaden mitgenos en presencia de inhibi-

dores de la sntesis de DNA, las clulas no se replican, sino que ex-perimentan hipertrofia. As pues, un mismo estmulo puede con-ducir a la hipertrofia o a la hiperplasia, dependiendo de lapresencia de otros factores de crecimiento o inhibidores.

La hiperplasia es el aumento del nmerode clulas de un organismo o tejido

La hipertrofia y la hiperplasia no son mutuamente excluyentes y,de hecho, se combinan a menudo.

Estimulacin hormonal

Las seales hormonales pueden tener un efecto hiperplsico fisio-lgico. Por ejemplo, el ascenso normal de las concentraciones de

estrgenos durante la pubertad y en la primera fase del ciclo mens-

trual induce un aumento del nmero tanto de las clulas endotriales como de las del estroma uterino. La administracin de esgenos exgenos causa una respuesta hiperplsica similar enmujeres posmenopusicas. Los estrgenos tambin producenperplasia en los varones. As, el tratamiento del carcinoma protico con estrgenos endgenos produce ginecomastia, crecimiede la mama del varn que se caracteriza por la hiperplasia declulas epiteliales que revisten los conductos. Tambin se obseginecomastia en los pacientes con hepatopata crnica, enfer

dad en la que las concentraciones de estrgenos circulantes se van a causa de su menor inactivacin en el hgado. Las hormoproducidas por los tumores tambin pueden provocar hiperplacomo sucede con la secrecin de eritropoyetina por un cncer dn que conduce a la multiplicacin de los precursores eritrocrios en la mdula sea.

Aumento de la demanda funcional

Como la hipertrofia, la hiperplasia tambin puede producirsemo consecuencia de un aumento de la demanda fisiolgica. Lasidencia en grandes altitudes, donde el contenido de oxgeno datmsfera es relativamente bajo, conduce a la hiperplasia compsadora de los precursores eritrocitarios en la mdula sea y alcremento del nmero de eritrocitos circulantes (policitemia secdaria) (Fig. 1-6). La disminucin de la cantidad de oxgeno

transporta cada eritrocito se compensa con el aumento de su


F I G U R A 1-6Hiperplasia. (A) Mdula sea normal del adulto. (B) Hiperplasia de la mdula sea (C) Epidermis nor-mal. (D) Hiperplasia epidrmica en la psoriasis, fotografiada a los mismos aumentos que C. El engrosa-miento de la epidermis se debe al aumento del nmero de clulas escamosas.

A

C


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blacin. Cuando la persona regresa al nivel del mar, el nmero deeritrocitos cae con rapidez hasta sus valores normales. De la mismaforma, la prdida crnica de sangre, como la debida a las metrorra-gias, induce la hiperplasia de los elementos eritrocitarios.

La respuesta del sistema inmunitario a muchos antgenos (unmecanismo vital para la proteccin frente a los invasores extraos)es otro ejemplo de hiperplasia inducida por la demanda. Desde elpunto de vista morfolgico, la hiperplasia linfoctica es evidente enla inflamacin crnica causada por ciertos cuadros, como las infec-

ciones bacterianas o el rechazo de los trasplantes. El aumento de lademanda de hormona paratiroidea conlleva la hiperplasia de lasglndulas paratiroides, secuencia que se encuentra en algunos ca-sos de insuficiencia renal crnica. En estas circunstancias, el des-censo de la absorcin del calcio en el intestino delgado favorece lamovilizacin del calcio de los huesos con objeto de mantener unaconcentracin sangunea adecuada del ion. En este proceso inter-viene la hormona paratiroidea y las glndulas responden con unaumento del nmero de sus clulas.

Lesin celular crnica

Una lesin celular persistente puede dar lugar a hiperplasia. Lainflamacin crnica o la exposicin prolongada a agresiones fsi-cas o qumicas producen una respuesta hiperplsica. Por ejemplo,la presin de unos zapatos mal adaptados provoca hiperplasia de

la piel del pie, los llamados callos. No es demasiado difcil consi-derar que la funcin principal de la piel es proteger a las estructu-ras subyacentes. Desde esta perspectiva, la hiperplasia, con el con-siguiente engrosamiento de la piel, sirve para potenciar estacapacidad funcional. La inflamacin crnica de la vejiga (cistitiscrnica) produce habitualmente hiperplasia del epitelio vesical,un cuadro que se manifiesta en la endoscopia como manchas

blanquecinas del revestimiento interno del rgano. Una hiperpla-sia exagerada puede ser peligrosa por s misma, como lo demues-tran las consecuencias desagradables de la psoriasis, una enfer-medad de etiologa desconocida que se caracteriza por unaimportante hiperplasia cutnea (Fig. 1-6).

Los mecanismos celulares y moleculares responsables de larespuesta hiperplsica estn claramente relacionados con el controlde la proliferacin celular. Estos temas se estudiarn en el Captulo3 y en la seccin sobre Regeneracin heptica del Captulo 14.

La metaplasia consiste en la conversin de un tipocelular diferenciado en otro

El ejemplo ms comn de metaplasia es la sustitucin de un epite-lio glandular por otro escamoso. Casi siempre es una respuesta auna lesin persistente y puede considerarse como un mecanismode adaptacin. Las clulas del revestimiento cilndrico o cbicocomprometidas con funciones diferenciadas, por ejemplo la pro-duccin de moco, asumen una forma ms sencilla, con la que pro-porcionan una mayor proteccin frente a la accin qumica nocivao frente a los efectos de la inflamacin crnica. La exposicin pro-longada de los bronquios al humo del tabaco conduce a una meta-plasia escamosa del epitelio bronquial. En el endocrvix se produ-

ce una respuesta comparable, asociada a la inflamacin crnica(Fig. 1-7). En trminos moleculares, la metaplasia representa la sus-titucin de la expresin de un grupo de genes de diferenciacinpor la de otro grupo distinto.

La metaplasia no se limita a la diferenciacin escamosa. En loscasos de reflujo crnico del contenido gstrico muy cido hacia eltercio inferior del esfago, el epitelio escamoso de ste es sustituidoa veces por una mucosa glandular de tipo gstrico (epitelio deBarrett). Puede considerarse que este fenmeno es una respuestaadaptativa que protege al esfago frente a los efectos nocivos del ci-do y la pepsina gstricos, ya que la mucosa gstrica es resistente aellos. La metaplasia puede consistir tambin en la sustitucin de unepitelio glandular por otro. En la gastritis crnica, una enfermedaddel estmago caracterizada por inflamacin crnica, las glndulasgstricas atrficas son reemplazadas por clulas similares a las delintestino delgado. No se conoce la posible funcin adaptativa de es-

te cuadro, al que se conoce como metaplasia intestinal. Tambinpuede encontrarse metaplasia del epitelio transicional a epitelioglandular en la inflamacin crnica de la vejiga (cistitis glandular).

La metaplasia no es necesariamente un proceso peligroso, in-cluso aunque pueda pensarse que se trata de una respuesta adap-tativa. Por ejemplo, en un bronquio, la metaplasia escamosa puedeprotegerlo frente a la lesin producida por el humo del tabaco,aunque tambin altera la produccin de moco y la limpieza ciliar.Adems, en el epitelio metaplsico puede tener lugar una transfor-macin neoplsica y en reas de metaplasia pueden originarse cn-ceres de pulmn, cuello uterino, estmago y vejiga. Sin embargo, sila lesin no es continua, el estmulo para la proliferacin celular se-r escaso y el epitelio metaplsico no se convertir en neoplsico.

La metaplasia suele ser completamente reversible. Si se elimi-na el estmulo (p. ej., al dejar de fumar), el epitelio metaplsico aca-

bar por volver a la normalidad.

La displasia consiste en un crecimientoy una maduracin desordenados de los componentescelulares de un tejido

En general, las clulas que forman un epitelio tienen tamaos, for-mas y ncleos similares. Adems, pueden disponerse de maneraregular y diferenciarse progresivamente, por ejemplo, desde clu-las basales redondeadas hasta clulas superficiales planas, comosucede en el epitelio escamoso. Cuando se utiliza el trmino dis-plasia, se quiere indicar que el aspecto montono se ha alteradopor 1) variaciones del tamao y la forma de las clulas, 2) aumento,irregularidad e hipercromatismo de los ncleos y 3) disposicindesordenada de las clulas en el epitelio (Fig. 1-8). La displasia esms frecuente en el epitelio escamoso hiperplsico, tal como se ob-serva en la queratosis actnica hipertrfica (debida a la luz solar) y

en las zonas de metaplasia escamosa de los bronquios o el cuellouterino. Sin embargo, esta lesin no es exclusiva del epitelio pavi-mentado y, por ejemplo, la colitis ulcerosa, una enfermedad infla-matoria del intestino grueso, suele complicarse a menudo con alte-raciones displsicas de las clulas mucosas.

Al igual que la metaplasia, la displasia es una respuesta a estmu-los nocivos persistentes y tiende a involucionar cuando aqullosdesaparacen, por ejemplo al dejar de fumar o cuando se elimina elvirus del papiloma humano del cuello uterino. No obstante, la dis-plasia comparte muchas de las caractersticas citolgicas del cncery la lnea de separacin entre ambos puede ser, de hecho, muy fina.As, un problema diagnstico frecuente para el anatomopatlogoes la distincin entre la displasia grave y el cncer precoz del cuellouterino. La displasia es una lesin preneoplsica, en el sentido deque es una fase necesaria en la evolucin celular hacia el cncer atravs de mltiples pasos. En realidad, la displasia se incluye hoy

8 Lesin celular

F I G U R A 1-7Metaplasia escamosa. Seccin del endocrvix que muestra el epiteliocilndrico normal a ambos lados y un foco de metaplasia escamosa enel centro.


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en las clasificaciones morfolgicas de las fases de la neoplasia in-traepitelial de varios rganos (cuello uterino, prstata, vejiga) y seadmite que la displasia grave es una indicacin para el tratamientopreventivo agresivo destinado a curar la causa subyacente, elimi-nar el agente nocivo, o extirpar quirrgicamente el tejido alterado.

Lo mismo que sucede en el desarrollo del cncer, la displasiaes el resultado de mutaciones sucesivas en una poblacin celularque prolifera. La fidelidad de la replicacin del DNA no es perfec-ta y es inevitable que se produzcan mutaciones ocasionales.Cuando una mutacin concreta confiere una ventaja para el creci-miento o la supervivencia, la progenie de la clula mutada tiendea predominar. A su vez, su proliferacin continuada abre la puertaa nuevas mutaciones. La acumulacin de estas mutaciones liberaprogresivamente a la clula de las limitaciones que impone su re-

gulacin normal. La displasia es la expresin morfolgica de laalteracin de la regulacin del crecimiento. Sin embargo, a dife-rencia de las clulas cancerosas, las displsicas no son totalmenteautnomas y el tejido puede an recuperar su aspecto histolgiconormal.

Se denomina almacenamiento intracelulara la retencin de materiales en el interior de la clula

Las sustancias que se acumulan pueden ser normales o anormales,endgenas o exgenas, peligrosas o inocuas.

Los nutrientes como las grasas, el glucgeno, las vitaminas y losminerales, se almacenan para su uso posterior.

Los fosfolpidos degradados, procedentes del recambio de lasmembranas endgenas, se almacenan en lisosomas y pueden re-ciclarse.

Las sustancias que no pueden metabolizarse se acumulan enlas clulas. Entre ellas se encuentran 1) sustratos endgenos, cu-yo procesamiento se detiene por insuficiencia de las enzimas ne-cesarias (enfermedades hereditarias de depsito), 2) pigmentosendgenos insolubles (p. ej., lipofuscina y melanina) y 3) par-tculas exgenas como slice y carbn inhalados, o pigmentos detatuaje inyectados.

La sobrecarga de componentes normales del organismo, comohierro, cobre y colesterol, altera a distintos tipos de clulas.

Las protenas anormales pueden ser txicas cuando quedanretenidas en el interior de la clula, como sucede con los cuer-pos de Lewy en la enfermedad de Parkinson, o la a1-antitripsi-na mutada.

Grasa

Las bacterias y otros microorganismos unicelulares ingieren conuamente nutrientes. Por el contrario, los mamferos se han libdo de la necesidad de esta nutricin continua y pueden comerridicamente y sobrevivir a perodos prolongados de ayugracias a que almacenan los nutrientes para su uso posterior enlulas especializadas, como sucede con la grasa en los adipocitoel glucgeno en el hgado, el corazn y los msculos.

La acumulacin anormal de grasa es ms evidente en el hdo, un aspecto que se estudiar en el Captulo 14. En resumen,clulas hepticas siempre contienen cierta cantidad de grasa, plos cidos grasos libres liberados del tejido adiposo son captapor el hgado, donde son oxidados o convertidos en triglicridLa mayora de los triglicridos recin sintetizados se secreta en ma de lipoprotenas. Cuando el aporte de cidos grasos libres agado aumenta, como sucede en la diabetes, o cuando existe unateracin del metabolismo intraheptico de los lpidos, por ejemen el alcoholismo, los triglicridos se acumulan en los hepatociLa esteatosis heptica, es decir, la acumulacin de grasa en el hdo, se identifica con el microscopio por la presencia de gotitas ldicas en el citoplasma de los hepatocitos. Otros rganos, comcorazn, los riones y el msculo esqueltico, tambin almacegrasa. No hay que olvidar que el almacenamiento de la grasasiempre reversible y no existen pruebas de que la presencia de

exceso de grasa en el citoplasma altere la funcin de la clula.

Glucgeno

El glucgeno es un polmero de glucosa de cadena larga que se ma y almacena en el hgado y, en menor medida, en los mscuy que se despolimeriza para formar y liberar glucosa segn lascesidades. El glucgeno se degrada a travs de varios pasos graa una serie de enzimas, cada una de las cuales puede ser deficitcomo consecuencia de un error innato del metabolismo. Con inpendencia de cul sea la deficiencia enzimtica, el resultado suna glucogenosis (vase el Captulo 6). Estas enfermedades hertarias afectan al hgado, el corazn y el msculo esqueltico, y olan entre cuadros leves y asintomticos y enfermedades inex

blemente progresivas y mortales (vanse los Captulos 11, 14 y En condiciones normales, la concentracin sangunea de glu

sa (glucemia) es la que regula la cantidad de glucgeno almaceda en las clulas, y los estados hiperglucmicos se asocian a un mento de esos depsitos. Por tanto, en la diabetes no controlalos hepatocitos y las clulas epiteliales de los tbulos proximdel rin aumentan de tamao, a causa del exceso de glucgque contienen.

Enfermedades hereditariaspor almacenamiento lisosmico

Lo mismo que sucede con el metabolismo del glucgeno, la degdacin de determinados lpidos complejos y de los mucopolisaridos (glucosaminoglucanos) se hace a travs de una secuenciazimtica de mltiples pasos. Como estas enzimas se encuentranlos lisosomas, su ausencia se traduce en el almacenamiento de l

dos incompletamente degradados, tales como cerebrsidos (enmedad de Gaucher) o ganglisidos (enfermedad de Tay-Sachsde productos del catabolismo de los mucopolisacridos (p. ej., dromes de Hurler y Hunter) en los lisosomas. Todas estas enferdades son progresivas, pero sus manifestaciones varan entre organomegalia asintomtica a una afectacin cerebral rpidamemortal. Para las bases metablicas de estos trastornos, vasCaptulo 6, y para la anatoma patolgica de los rganos especos, vanse los Captulos 26 y 28.

Colesterol

El cuerpo humano tiene una relacin de amor-odio con el colerol. Por un lado, es un componente fundamental de todas las m

branas plasmticas, pero por otro, cuando se almacena en excest ntimamente ligado a la aterosclerosis y a la enfermedad


F I G U R A 1-8Displasia. El epitelio displsico del cuello uterino ha perdido la po-laridad normal y las distintas clulas muestran ncleos hipercrom-ticos, aumento de la relacin ncleo-citoplasma, y una disposicindesordenada.


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diovascular, la primera causa de muerte en el mundo desarrollado.Este tema se estudiar con detalle en el Captulo 10.

En resumen, la lesin inicial de la aterosclerosis (estra grasa)refleja la acumulacin de colesterol y de sus steres en los macrfa-gos de la ntima arterial. Cuando la enfermedad progresa, las clu-las musculares lisas tambin almacenan colesterol y las lesionesavanzadas de la aterosclerosis se caracterizan por el depsito ex-tracelular de esta sustancia.

En varias enfermedades caracterizadas por la elevacin de la

concentracin sangunea de colesterol (p. ej., hipercolesterolemiafamiliar o cirrosis biliar primaria), los macrfagos almacenan co-lesterol. Los grupos de estas clulas que se hacen visibles macros-cpicamente en el tejido subcutneo se denominan xantomas.

Protenas anormales

Varias enfermedades adquiridas y hereditarias se caracterizan por laacumulacin intracelular de protenas anormales. La estructura ter-ciaria alterada de la protena puede deberse a una mutacin heredi-taria que modifique la secuencia primaria normal de aminocidos, otambin a un defecto adquirido del plegamiento de la protena. Acontinuacin se exponen algunos ejemplos de estas alteraciones.

La deficiencia de a1-antitripsina es una enfermedad hereditariaen la que las mutaciones del gen que codifica a la a1-antitripsina

obligan a fabricar una protena insoluble. Los hepatocitos nopueden secretar con facilidad la protena mutada, que provocaen ellos lesin celular y cirrosis (vase el Captulo 14).

Las enfermedades por priones forman un grupo de trastornosneurodegenerativos (encefalopatas espongiformes) causadas porla acumulacin de protenas priones de plegamiento anmalo. Laanomala refleja la conversin de una estructura -helicoidal nor-mal en una placa de plegamiento b. Las protenas priones anor-males pueden deberse a una mutacin hereditaria o a la exposi-cin a la forma aberrante de la protena (vase el Captulo 28).

Los cuerpos de Lewy (-sinuclena) se encuentran en las neuro-nas de la sustancia negra de la enfermedad de Parkinson (vaseel Captulo 28).

Los ovillos neurofibrilares (protena tau) son caractersticos de lasneuronas corticales de la enfermedad de Alzheimer (Captulo 28).

Los cuerpos de Mallory (filamentos intermedios) son inclusio-

nes hepatocelulares que se observan en la lesin alcohlica delhgado (Captulo 14).

Patogenia: Cuando los polipptidos todava en formacinsalen de los ribosomas, se pliegan para asumir la configu-racin terciaria de las protenas maduras. Para un plega-

miento correcto, la protena debe adoptar un configuracin deter-minada de entre la multitud de conformaciones posibles peroincorrectas. Curiosamente, desde el punto de vista energtico, parala clula sera ms favorable producir distintos plegamientos ydespus editar el repertorio proteico que producir una nica con-formacin correcta. En el retculo endoplsmico, se asocian a lospolipptidos diversos acompaantes, que fomentan el plegamien-to correcto, para despus disociarse de las protenas que ya han

asumido la configuracin adecuada (Fig. 1-9). Por el contrario, lasprotenas mal plegadas permanecen unidas a sus acompaantes ydespus son degradadas mediante un mecanismo de demolicinllamado sistema ubicuitina-proteosoma. La preferencia evolutivapor la conservacin de la energa impone que una proporcin sus-tancial de las protenas recin formadas sean delincuentes maladaptados a la sociedad de las clulas civilizadas.

Son numerosas las enfermedades hereditarias y adquiridasque se deben a omisiones del sistema de control de calidad desig-nado para fomentar el plegamiento correcto y eliminar las prote-nas defectuosas. Las protenas mal plegadas pueden alterar a la c-lula a travs de diversas vas.

Prdida de funcin: Determinadas mutaciones impiden el co-rrecto plegamiento de protenas esenciales, que por tanto no fun-cionan correctamente o no pueden incorporarse a su lugar ade-

cuado en la clula. Por ejemplo, algunas mutaciones causantes dela fibrosis qustica provocan un plegamiento errneo de una pro-tena del canal inico, que queda secuestrada en el retculo endo-plsmico para ser degradada. Como la protena no alcanza sudestino en la membrana celular, el defecto resultante del trans-porte del cloro da lugar al sndrome llamado fibrosis qustica.Otros ejemplos de prdida de funcin son las mutaciones del re-ceptor de lipoprotenas de baja densidad (LDL, del ingls lowdensity lipoproteins) en determinados tipos de hipercolesterole-

mia, y las mutaciones de una adenosina trifosfatasa (ATPasa)transportadora del cobre en la enfermedad de Wilson.

Produccin de protenas txicas: Muchas de las protenas conplegamientos anormales que se acumulan en la clula, bien por-que forman agregados, bien por defectos del sistema de degra-dacin de las protenas defectuosas, son txicas y provocan le-siones o la muerte celular. En su mayor parte, los mecanismosresponsables de la lesin celular siguen siendo desconocidos ylas dianas precisas de las protenas txicas estn an por descu-

brir. Los ejemplos ms notables de los efectos de las protenas t-xicas son varias enfermedades neurodegenerativas, entre ellaslas de Alzheimer y Parkinson.

Retencin de protenas secretadas: Muchas protenas destinadasa salir de la clula requieren un plegamiento adecuado para po-der ser transportadas a travs de los compartimientos celulares yliberadas desde la membrana celular. Las mutaciones de los genes

que codifican a estas protenas (p. ej., a1-antitripsina) provocan le-sin celular, secundaria a la acumulacin masiva de protenas malplegadas en el interior de los hepatocitos. La falta de secrecin deantiproteasa a la circulacin induce, adems, una prdida de la re-gulacin de la protelisis en el tejido conjuntivo de los pulmones,y el consiguiente defecto de la elasticidad pulmonar (enfisema).

Depsito extracelular de agregados de protenas: Las protenasmal plegadas tienden a mostrar una conformacin con plegadu-ra b en lugar de espirales aleatorias o hlices a. Estas protenasanormales suelen formar agregados insolubles que a veces apa-recen como depsitos extracelulares y cuyo aspecto depende decada enfermedad. Estas acumulaciones suelen asumir las for-mas de varios tipos de amiloide y producen lesiones celulares enla amiloidosis sistmica (vase el Captulo 23) y en distintas en-fermedades neurodegenerativas (vase el Captulo 28).

Lipofuscina

La lipofuscina, conocida clsicamente como pigmento del desgaste, estformada por grnulos pardo-dorados que se encuentran sobre todo en c-lulas en estado de diferenciacin terminal (neuronas y miocitos cardacos)o que slo entran en el ciclo celular de manera muy espordica (hepatoci-tos) (Fig. 1-10). Este material es un componente normal de muchasclulas y su cantidad aumenta con la edad. A menudo, es ms evi-dente en cuadros asociados a la atrofia de un rgano.

La lipofuscina procede del recambio normal de los componen-tes de la membrana celular. A lo largo de la vida de una clula, seseparan continuamente fragmentos u organitos subcelulares quepasan al interior de vacuolas autofgicas, en la que los lpidos y lasprotenas se degradan. La peroxidacin de los lpidos insaturadosy la formacin de complejos heterogneos de lpidos y protenashacen que estos compuestos sean resistentes a su digestin poste-rior. Los productos insolubles se almacenan indefinidamente encuerpos residuales derivados de los lisosomas. Aunque la lipopro-tena intracelular es a veces muy evidente, no existen razones paracreer que interfiera con la funcin de la clula.

Melanina

La melanina es un pigmento pardo-negruzco insoluble que se encuentrasobre todo en las clulas epidrmicas de la piel, y tambin en el ojo y otrosrganos (Fig. 1-10). Se acumula en organitos intracelulares conoci-dos como melanosomas y procede de la polimerizacin de deter-minados productos de la oxidacin de la tirosina. El color de la pielde las distintas razas depende de su cantidad de melanina, quetambin determina el color de los ojos. Ejerce una funcin protecto-ra debido a su capacidad para absorber la luz ultravioleta. En las

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personas blancas, la exposicin a la luz solar potencia la formacinde melanina (bronceado). La imposibilidad hereditaria de producirmelanina da lugar a una enfermedad conocida como albinismo. Lapresencia de melanina es tambin un marcador del cncer origina-do en los melanocitos (melanoma). Este pigmento se estudiar condetalle en el Captulo 24.

Pigmentos exgenos

La antracosis es el almacenamiento de partculas de carbn en los pulmo-nes y los ganglios linfticos regionales (Fig. 1-10). La prctica totalidadde los habitantes de las ciudades inhala combustibles fsiles. Estaspartculas se acumulan en los macrfagos alveolares y son trans-portadas tambin hacia los ganglios linfticos hiliares y mediast-nicos, donde el material no digerible se almacena de manera inde-finida en los macrfagos. Aunque el aspecto macroscpico de lospulmones de las personas con antracosis puede ser alarmante, elcuadro es inocuo.

Los tatuajes se deben a la introduccin de pigmentos metly vegetales insolubles en la piel, donde son captados por los crfagos drmicos y persisten durante toda la vida.

Hierro y otros metales

Alrededor del 25% del contenido total de hierro del organismencuentra en un reservorio intracelular formado por las protede almacenamiento ferritina y hemosiderina. El hgado y la m

la sea contienen las mayores cantidades de ferritina, aunque existe en la prctica totalidad de las clulas. La hemosiderina es forma parcialmente desnaturalizada de la ferritina que tiendagregarse y se puede reconocer con el microscopio como grnupardo-amarillentos presentes en los citoplasmas de las clulascondiciones normales, la hemosiderina se encuentra sobre todoel bazo, la mdula sea y las clulas de Kupffer del hgado.

El hierro orgnico total puede aumentar por el incremento dabsorcin intestinal, como sucede en algunas anemias, o por la


Protena en formacin

RibosomasPlegamiento correcto

Plegamiento incorrecto

Acompaante

Acompaante libre Protena madura

Unin a ubicuitina

Ubicuitina

Proteosoma

Protena degradada

F I G U R A 1-9Manipulacin diferencial de una protena bien plegada (flechas izquierdas) y de una protena mal plega-da (flechas derechas). Las primeras son custodiadas por los ribosomas, que las conducen hasta su destinocelular definitivo. Las protenas mal plegadas se unen a la ubicuitina y esta asociacin hace que se diri-jan hacia los proteosomas, donde se degradan.


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12 Lesin celular

F I G U R A 1-10A. Acumulacin de lpidos en los macrfagos de un xantoma cu-tneo. B. Acumulacin anormal de colesterol en una placa ateros-clertica. C. Almacenamiento de una 1-antitripsina mutanteanormal en el hgado: tincin de PAS tras digestin con diastasapara eliminar el glucgeno. D. Lipofuscina. Fotografa microsc-pica del hgado de un varn de 80 aos; pueden verse los grnu-los citoplsmicos dorados correspondientes a la acumulacin delipofuscina en los lisosomas. E. Melanina (flechas) en un nevo in-tradrmico. F. Pigmento de carbn. Uno de los ganglios linfticosmediastnicos que drenan el pulmn contiene numerosos macr-fagos con abundante pigmento negro antractico (carbn). Estematerial fue inhalado y se deposit primero en el pulmn. G.Depsito de hierro en la hemocromatosis hereditaria. Tincin conazul de Prusia del hgado, que muestra grandes depsitos de hie-rro en los lisosomas de los hepatocitos.

A B

C D

E

G

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ministracin parenteral de eritrocitos que contienen hierro, en lastransfusiones. En cualquiera de estos casos, el exceso de hierro sealmacena dentro de las clulas, formando tanto ferritina como he-mosiderina. El aumento del contenido total de hierro en el organis-mo produce la acumulacin progresiva de hemosiderina, cuadro alque se conoce como hemosiderosis, en el que el hierro no slo seencuentra en los rganos en los que aparece en condiciones norma-les, sino que se distribuye por todo el organismo, alcanzando luga-res como la piel, el pncreas, el corazn, los riones y las glndulas

endocrinas. Esta acumulacin intracelular de hierro de la hemosi-derosis no suele daar a las clulas, pero en determinadas situacio-nes, el aumento del hierro total en el organismo es extremo, produ-cindose entonces lo que se denomina sndrome de sobrecarga dehierro (vase el Captulo 14), trastorno en el que el depsito del me-tal es tan intenso que altera a rganos vitales como el corazn, el h-gado y el pncreas. La sobrecarga grave de hierro puede deberse auna anomala gentica de su absorcin que se conoce como hemo-cromatosis hereditaria (Fig. 1-10). Tambin puede producirse trasmltiples transfusiones sanguneas, como las que se requieren parael tratamiento de la hemofilia o determinadas anemias hereditarias.

El almacenamiento excesivo de hierro en algunos rganos seasocia tambin a un incremento del riesgo de cncer. La siderosispulmonar que se observa en determinados pulimentadores de meta-les va acompaada de un mayor riesgo de cncer de pulmn. La he-mocromatosis se asocia a una mayor incidencia de cncer heptico.

La acumulacin excesiva de plomo, sobre todo en los nios,produce retraso mental y anemia. El almacenamiento de otros me-tales tambin es peligroso. As, en la enfermedad de Wilson, untrastorno hereditario del metabolismo del cobre, la acumulacin decantidades excesivas del metal en el hgado y en el encfalo produ-ce una enfermedad crnica grave de estos rganos.

La calcificacin puede ser un proceso normalo anormal

El depsito de sales minerales de calcio es un proceso normal en laformacin del hueso a partir del cartlago. Como se sabe, la entra-da de calcio en las clulas muertas o moribundas es un proceso ha-

bitual que se debe a que estas clulas son incapaces de mantenerun gradiente elevado de calcio. La calcificacin celular no suele servisible, salvo en forma de inclusiones en las mitocondrias.

La calcificacin distrfica consiste en el depsito macroscpico desales de calcio en tejidos alterados. Este tipo de calcificacin no se limi-ta a reflejar la acumulacin de calcio procedente de los cuerpos declulas muertas, sino que ms bien representa un depsito extrace-lular de calcio procedente del lquido intersticial o de la circulacin.Al parecer, para que se produzcan calcificaciones distrficas es ne-cesaria la persistencia del tejido necrtico; esta calcificacin sueleser visible a simple vista y oscila desde granos de aspecto arenoso aun material duro y rocoso. En muchas localizaciones, como sucedeen todos los casos de necrosis caseosa tuberculosa pulmonar o gan-glionar, la calcificacin no tiene consecuencias funcionales. Sin em-

bargo, las calcificaciones distrficas pueden desarrollarse tambinen lugares cruciales, como las vlvulas mitral o artica (Fig. 1-11),en las que dificultan el flujo sanguneo porque reducen la flexibili-

dad de las valvas y estrechan los orificios valvulares (estenosis mi-tral y artica). La calcificacin distrfica de las arterias coronariasaterosclerticas contribuye a su estenosis. Aunque las molculasque intervienen en el depsito fisiolgico del calcio en el hueso, esdecir, osteopontina, osteonectina y osteocalcina, se describen aso-ciadas a la calcificacin distrfica, el mecanismo subyacente a esteproceso sigue siendo mal conocido.

La calcificacin distrfica tambin desempea un papel en laradiologa diagnstica. La mamografa descansa fundamentalmen-te en la deteccin de calcificaciones de los cnceres de la mama yen la toxoplasmosis congnita, una infeccin que afecta al sistemanervioso central, la visualizacin de calcificaciones en el encfalodel lactante permite sospechar el diagnstico.

La calcificacin metastsica se debe a una alteracin del metabo-lismo del calcio, al contrario de lo que sucede en la calcificacin distrfica,que se debe a la lesin de la clula. La calcificacin metastsica se aso-

cia a un aumento en la concentracin srica del calcio (hipercamia). En general, casi todas las enfermedades que incrementaconcentracin srica de este ion pueden inducir la formacincalcificaciones en localizaciones tan anmalas como los tabiqalveolares del pulmn, los tbulos renales o los vasos sangunEste tipo de calcificacin es caracterstico de varios trastornos, tcomo la insuficiencia renal crnica, la intoxicacin por vitaminy el hiperparatiroidismo.

La formacin de clculos que contienen carbonato de calciolugares como la vescula biliar, la pelvis renal, la vejiga y el cducto pancretico es otra forma de calcificacin patolgica. Enterminadas circunstancias, las sales minerales precipitan y criszan alrededor de focos de materia orgnica. Las personas que sufrido la agona de un clico biliar o renal pueden atestiguardesagradables consecuencias de este tipo de calcificacin.

Hialina es el trmino con que se aludea cualquier material que muestre un aspectorojizo y homogneo cuando se tiecon hematoxilina y eosina

El estudiante encontrar el trmino hialina en las descripciones sicas de diversas lesiones no relacionas entre s. La terminoloconvencional abarca a la arteriosclerosis hialina, la hialina alcohca del hgado, las membranas hialinas del pulmn, y las gotitashialina presentes en varios tipos de clulas. Las diversas lesion

las que se denomina hialinas no tienen, de hecho, nada en comLa hialina alcohlica est formada por filamentos del citoesquto; la hialina que se encuentra en las arteriolas del rin procedelas membranas basales, y las membranas hialinas del pulmn csisten en protenas plasmticas depositadas en los alvolos. El mino es anacrnico y de valor cuestionable, pero se sigue usanen las descripciones morfolgicas.

MECANISMOS Y MORFOLOGADE LA LESIN CELULAR

Todas las clula disponen de mecanismos eficientes para enfrense a las desviaciones de las condiciones ambientales. As, los cales inicos se abren o se cierran, las sustancias qumicas peligro

F I G U R A 1-11Estenosis artica calcificada. En esta imagen tomada desde arpueden verse los grandes depsitos de sales de calcio en las valv

los bordes libres de la vlvula artica.


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se neutralizan, los depsitos metablicos de grasa o de glucgenopueden movilizarse, y los procesos catablicos conducen a la sepa-racin del material interno en forma de partculas. Slo cuando loscambios ambientales superan la capacidad de la clula para man-tener la homeostasis normal pueden reconocerse lesiones celularesagudas. Si el factor de estrs se elimina a tiempo o si la clula pue-de superar la agresin, la lesin celular ser reversible y la clulapodr recuperar por completo su integridad estructural y funcio-nal. Por ejemplo, cuando la circulacin cardaca se interrumpe du-

rante menos de 30 minutos, las alteraciones estructurales y funcio-nales son reversibles. La clula puede verse tambin expuesta a unestrs subletal persistente, como sucede en la irritacin mecnicade la piel o en la exposicin de la mucosa bronquial al humo del ta-

baco. En estos casos, la clula tiene tiempo para adaptarse a la le-sin reversible de varias formas, cada una de las cuales posee supropia contrapartida morfolgica. Por otra parte, si el estrs es gra-ve, la lesin irreversible conducir a la muerte de la clula. Hastaahora no es posible identificar el momento preciso en el que una le-sin reversible deja paso a una lesin irreversible, es decir, el pun-to sin retorno.

La tumefaccin hidrpica consiste en un aumentoreversible del volumen celular

La clula con tumefaccin hidrpica se caracteriza por un citoplas-ma grande y plido con un ncleo situado en su posicin normal(Fig. 1-12). El aumento del volumen corresponde a un mayor con-tenido acuoso. La tumefaccin hidrpica se debe a una lesin celu-lar aguda y reversible que puede ser consecuencia de causas muyvariadas, tales como productos qumicos o toxinas biolgicas, in-fecciones vricas o bacterianas, isquemia, calor o fro excesivos, etc.

Con microscopia electrnica se comprueba que el nmero de or-ganitos no vara, aunque aparecen dispersos en un volumen mayor.El exceso de lquido se acumula sobre todo en las cisternas del ret-culo endoplsmico, que aparecen muy dilatadas, probablementedebido a las desviaciones inicas en este compartimiento (Fig. 1-13).El cuadro es reversible por completo cuando se elimina su causa.

La tumefaccin hidrpica se debe a una alteracin de la regula-cin del volumen celular, un proceso que controla las concentracio-

nes de los iones en el citoplasma. En esta regulacin, sobre todo en

la del sodio, intervienen tres elementos: 1) la membrana plasmti-ca, 2) la bomba de sodio de la membrana plasmtica y 3) el aportede trifosfato de adenosina (ATP). La membrana plasmtica formauna barrera al flujo del sodio hacia la clula, oponindose al gra-diente de concentracin y, al mismo tiempo, evita la salida de pota-sio de la clula. La barrera al sodio es imperfecta y la relativa per-meabilidad a este ion permite su entrada masiva en la clula. Paracompensar esta entrada, la bomba de sodio de la membrana plas-mtica dependiente de la energa (Na+/K+-ATPasa), que obtiene la

energa del ATP, extrae al sodio de la clula. Los agentes nocivospueden alterar este proceso regulado por la membrana, por tresmecanismos: 1) un aumento de la permeabilidad de la membranaplasmtica al sodio tal que supere la capacidad de la bomba paraextraerlo de la clula, 2) una alteracin directa de la bomba o 3) lainterferencia con la sntesis de ATP, lo que priva a la bomba de sufuente de energa. En cualquiera de estos casos, la acumulacin desodio en la clula conduce a un aumento de su contenido en aguapara mantener las condiciones isosmticas, con la consiguiente tu-mefaccin de la clula.

Las clulas con lesiones reversibles sufren alteracionessubcelulares

Retculo endoplsmico: En la tumefaccin hidrpica, el lquidoacumulado distiende a las cisternas del retculo endoplsmico(vase la Fig. 1-13). En otras formas de lesin celular aguda re-

14 Lesin celular

F I G U R A 1-12Tumefaccin hidrpica. Biopsia heptica con aguja de un pacientecon una lesin txica del hgado que provoc la tumefaccin hidrpi-ca de la zona centrolobulillar. Los hepatocitos afectados muestranncleos centrales y un citoplasma distendido (balonizado) por el ex-ceso de lquido.

F I G U R A 1-13Ultraestructura de la tumefaccin hidrpica de una clula heptica.A. Dos hepatocitos normales adosados con disposiciones paralelas ymuy densas del retculo endoplsmico rugoso. B. Hepatocito hincha-do con dilatacin de las cisternas del retculo endoplsmico debidaal exceso de lquido.

A

B


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versible, los polisomas rodeados de membrana pueden sepase unos de otros y de la superficie del retculo endoplsmicogoso (Fig. 1-14).

Mitocondrias: En algunas formas de lesin aguda, sobre ten la isquemia, las mitocondrias se hinchan (Fig. 1-15). Esemento de tamao refleja la prdida del gradiente de energla consiguiente alteracin del control del volumen mitocdrial. Pueden aparecer densidades amorfas ricas en fosfoldos, pero estos efectos son del todo reversibles cuando la c

la se recupera. Membrana plasmtica: A veces se encuentran pequeas bur

jas de membrana plasmtica, es decir, evaginaciones focalescitoplasma, que pueden desprenderse de la membrana y paal medio externo sin que la clula pierda su viabilidad.

Ncleo: En el ncleo, la lesin reversible se manifiesta sotodo por cambios nucleolares. Los componentes fibrilagranular del nuclolo pueden separarse. Tambin puede minuir el componente granular hasta dejar slo un centro

brilar.

Estas modificaciones de los organitos celulares (Fig. 1-16) pvocan alteraciones funcionales (p. ej. reduccin de la sntesisprotenas y de la produccin de energa). Tras la desaparicinun estrs agudo que ha producido una lesin celular reversipor definicin la clula recupera su estado normal.

La lesin isqumica celular suele debersea la obstruccin al flujo sanguneo

Cuando los tejidos quedan privados de oxgeno, no pueden pducir ATP a travs del metabolismo aerobio por lo que, en sugar, lo generan de manera ineficiente mediante el metabolisanaerobio. La isquemia pone en marcha una serie de desequ

brios qumicos y del pH que van acompaados de una maproduccin de radicales libres nocivos. La lesin que se proda consecuencia de perodos cortos de isquemia tiende a ser revsible, siempre que la circulacin se restablezca. Sin embargo,clulas sometidas a largos perodos de isquemia sufren unasin grave y mueren. A continuacin se exponen los mecanis

de esta lesin celular.


F I G U R A 1-14Separacin de los polirribosomas rodeados de membrana en la lesinheptica aguda reversible. A. Hepatocito normal en el que el retculoendoplsmico est plagado de ribosomas. B. Un hepatocito alteradomuestra la separacin entre los ribosomas y las membranas del retculo

endoplsmico y la acumulacin de ribosomas libres en el citoplasma.

A

B

F I G U R A 1-15Tumefaccin mitocondrial en la lesin celular isqumica aguda. A. Las mitocondrias normales son alar-gadas y poseen crestas evidentes que atraviesan la matriz mitocondrial. B. Mitocondrias de una clulaisqumica, hinchadas y redondeadas con disminucin de la densidad de la matriz. Las crestas son me-nos evidentes que en las mitocondrias normales.

A B


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El estrs oxidativo produce lesiones celularesen muchos rganos

Para la vida humana, el oxgeno es tanto una bendicin como unamaldicin. Sin l, la vida sera imposible, pero su metabolismopuede dar lugar a especies de oxgeno parcialmente reducidas quereaccionan con la prctica totalidad de las molculas con las queentran en contacto.

Especies de oxgeno reactivas (EOR)

Las EOR se han identificado como una causa probable de lesincelular en muchas enfermedades (Fig. 1-17). Los procesos infla-matorios, tanto agudos como crnicos, pueden provocar unaconsiderable destruccin de los tejidos y, en estos casos, las espe-cies de oxgeno parcialmente reducidas producidas por las clu-las fagocitarias tienen una intervencin importante en la lesincelular. La alteracin de las clulas provocada por los radicalesde oxgeno que forman las clulas inflamatorias desempea unpapel importante en las enfermedades de las articulaciones y deotros muchos rganos, entre ellos los riones, los pulmones y elcorazn. La toxicidad de muchas sustancias qumicas puede de-

berse a la formacin de especies txicas de oxgeno. Por ejemplo,la muerte celular provocada por la radiacin ionizante se debe,

con toda probabilidad, a la formacin directa de radicales hidro-xilo secundaria a la radilisis del agua. Tambin existen pruebasde la intervencin de las especies de oxgeno en la formacin demutaciones durante la carcinognesis qumica. As mismo, se haimplicado a la lesin oxidativa en el envejecimiento biolgico(vase ms adelante).

Las clulas tambin pueden alterarse cuando la concentracinde oxgeno es superior a la normal. En el pasado, esto suceda so-

bre todo en situaciones teraputicas en las que el oxgeno se admi-nistraba a los pacientes en concentraciones mayores de la normaldel 20 % existente en el aire atmosfrico. Los pulmones del adultoy los ojos de los recin nacidos prematuros eran los rganos quecon mayor frecuencia sufran la toxicidad por el oxgeno.

El oxgeno ejerce su principal funcin metablica como recep-tor terminal del transporte de electrones en las mitocondrias. La ci-tocromo oxidasa cataliza la reduccin de cuatro electrones del O2 a

16 Lesin celular

Burbuja de membrana plasmtica

Aumento del volumenintracelular

Agregacin de elementosdel citoesqueleto

Separacinde los ribosomas

Retculo endoplsmicovesiculoso y dilatado

Tumefaccin y calcificacionesde las mitocondrias

F I G U R A 1-16Caractersticas estructurales de la lesin celular reversible.

Exceso de O2

Inflamacin

Lesin por

reperfusin

tras la isquemia

Toxicidad qumica

Radiacin ionizan

Carcinognesis

qumica

Envejecimiento

biolgico

H2O 2.OHO 2-

Oxgeno activado

Alteracin de la membrana

LESIN CELULAR

Tratamiento con O2

PMN, macrfagos

PMN, xantina oxidasa

Oxidacin de funcin

mixta, reacciones

redox cclicas

Radioterapia

Mut genos

Metabolismo mitocondrial

F I G U R A 1-17Participacin de las especies de oxgeno reactivas en la enfermedadhumana.


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agua. La energa resultante se aprovecha como potencial electro-qumico a travs de la membrana interna de las mitocondrias.

La reduccin completa del O2 a H2O implica la transferenciade cuatro electrones. Existen tres especies de oxgeno parcialmen-te reducidas intermedias entre el O2 y el H2O y que correspondena transferencias de distintos nmeros de electrones (Fig. 1-18).Estas tres especies son el superxido O2

, (un electrn), el perxidode hidrgeno H2O2(dos electrones), y el radical hidroxilo OH(tres electrones). En su mayor parte, estas EOR se generan sobre

todo por escape durante el transporte mitocondrial de electrones,con una contribucin adicional del sistema de la oxigenasa de fun-cin mixta (P450). Las formas de EOR ms importantes se recogenen la Tabla 1-1.

Superxido

El anin superxido (O2) se produce sobre todo por escapes en el

transporte mitocondrial de electrones o como parte de la respues-ta inflamatoria. En el primer caso, la promiscuidad de la coenzi-ma Q (CoQ) y otras imperfecciones de la cadena de transporte deelectrones permiten el paso de stos al O 2, con la consiguienteproduccin de O2

. En las clulas inflamatorias fagocitarias, la ac-tivacin de la oxidasa de la membrana plasmtica produce O2

,que a continuacin se convierte en H2O2 y, por fin, en otras EOR(Fig. 1-19). A su vez, estas EOR atacan a los patgenos, a frag-

mentos de clulas necrticas, y a otros materiales fagocitados(vase el Captulo 2).

Perxido de hidrgeno

Los aniones O2 son catabolizados por la superxido dismutasa pa-

ra producir H2O2. El perxido de hidrgeno se produce tambindirectamente, gracias a la accin de varias oxidasas de los peroxi-somas citoplsmicos (vase la Fig. 1-18). Por s mismo, el H2O2 noes especialmente nocivo y se metaboliza en gran medida en H2Omediante la catalasa. Sin embargo, cuando se produce en exceso, seconvierte en OH, muy reactivo. En los neutrfilos, la mieloperoxi-dasa transforma el H2O2 en el potente radical hipoclorito (OCl

),que es letal tanto para los microorganismos como para las propiasclulas.

Casi todas las clulas disponen de mecanismos eficientes peliminar el H2O2. Dos enzimas distintas lo reducen a H2O: la catsa de los peroxisomas, y la glutatin peroxidasa, tanto del citocomo de las mitocondrias (vase la Fig. 1-18). La glutatin perdasa utiliza el glutatin reducido (GSH) como cofactor, produc


Cadenade transportede electrones

4H+ 2H+

CoQ

2H2O

H2O

O2

SOD

SOD

GPX

GPX

P450Enzimascitoslicas

Mitocondria

Peroxisoma

Catalasa

2H2OO2 +

H2O2

O2-

O2-

H2O2 2H2O2

F I G U R A 1-18Mecanismos de la generacin de radicales de oxgeno reactivos a par-tir del oxgeno molecular con posterior neutralizacin por accin deenzimas celulares. CoQ = coenzima A. GPX = glutatin peroxidasa.SOD = superxido dismutasa.

T A B L A 1-1 Especies de oxgeno reactivas (EOR)

Molcula Atributos

Perxido de hidrgeno Forma radicales libres por la va(H2O2) de la reaccin de Fenton catalizada

por Fe2+

Difunde ampliamente por el interiorde la clula

Anin superxido (O2

) Generado por prdidas en la cadena detransporte de electrones y algunasreacciones citoslicas

Produce otras EORNo difunde con facilidad a distancia

de su origenRadical hidroxilo (OH) Generado a partir de H2O2 por la reacci

de Fenton catalizada por Fe2+

Radical intracelular principal responsadel ataque a las macromolculas

Peroxinitrito (ONOO) Formado por la reaccin del xido ntri(NO) con O2

, lesiona a las

macromolculasRadicales perxidos Radicales orgnicos formados durante

lpidos (RCOO) peroxidacin de los lpidosAcido hidrocloroso Producido por los macrfagos y los

(HOCl) neutrfilos durante el estallido

respiratorio que acompaa a lafagocitosis

Se disocia para producir radicaleshipoclorito (OCl)

Neutrfilo

Estallidorespiratorio

O2

O2- SOD

Mielope-roxidasa Fe2+

Bacteriasfagocitadas

NADPHoxidasa

H2O2

HOCl(OCl-)

OH

Grnulosdel neutrfilo

F I G U R A 1-19Generacin de especies de oxgeno reactivas en los neutrfilos a secuencia de la fagocitosis de bacterias, SOD = superxido dismut


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do dos molculas de glutatin oxidado (GSSG) por cada molculade H2O2 reducida a H2O. El GSSG se reduce a GSH por la accin dela glutatin reductasa, que acta como el dinucletico nicotinami-da adenina fosfato (NADPH) como cofactor.

Radical hidroxilo

Los radicales hidroxilo (OH) se forman 1) por la radilisis del agua,2) por la reaccin del H2O2 con hierro ferroso (reaccin de Fenton) y

3) por la reaccin del O2

con el H2O2 (reaccin de Haber-Weiss) (Fig.1-20). El radical hidroxilo es la molcula ms reactiva de esta serie ypuede daar a las macromolculas a travs de varios mecanismos.

Peroxidacin de los lpidos: El radical hidroxilo elimina un to-mo de hidrgeno de los cidos grasos insaturados de los fosfol-pidos de la membrana, proceso en el que se genera un radical l-pido libre (Fig. 1-21). A su vez, el radical lpido reacciona con eloxgeno molecular y forma un radical perxido lpido que pue-de funcionar como iniciador, eliminando otro tomo de hidrge-no de un segundo cido graso insaturado. Se producen as unperxido lpido y un nuevo radical lpido, con lo que se iniciauna cadena de reacciones. Los perxidos lpidos son inestables yse degradan a las molculas ms pequeas. La destruccin delos cidos grasos insaturados de los fosfolpidos conlleva la pr-dida de la integridad de la membrana.

Interacciones con las protenas: Los radicales hidroxilo puedenatacar tambin a las protenas. Los aminocidos que contienenazufre, cistena y metionina, as como la arginina, la histidina yla prolina, son especialmente vulnerables al ataque del OH.Como consecuencia de la lesin oxidativa, las protenas se frag-mentan, establecen enlaces cruzados, se agregan y terminan pordegradarse.

Alteracin del DNA: El DNA es una presa importante para elradical hidroxilo. Entre las diversas alteraciones estructurales

que puede producir en l se encuentran las roturas de la cadena,la modificacin de las bases, y los enlaces cruzados entre las ca-denas. En la mayora de los casos, es posible reconstruir la inte-gridad del genoma gracias a las distintas vas de reparacin delDNA, pe

extracto de patología estructural

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