patología estructural y funcional - berri

Patología general

This page intentionally left blank

1

Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte

3© 2010. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Introducción a la patología

Introducción: respuestas celulares frente al estrés y los estímulos nocivos

Adaptaciones del crecimiento y la diferenciación celulares

HipertrofiaMecanismos de la hipertrofia

HiperplasiaHiperplasia fisiológicaHiperplasia patológicaMecanismos de la hiperplasia

AtrofiaMecanismos de la atrofia

MetaplasiaMecanismos de la metaplasia

Introducción a las lesiones y la muerte celular

Causas de lesión celular

Alteraciones morfológicas en las lesiones celularesLesiones reversiblesNecrosis

Patrones de necrosis tisular

Mecanismos de lesión celularDepleción del ATPLesión mitocondrialEntrada de calcio y pérdida de la homeostasis

del calcio

Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo)

Defectos en la permeabilidad de la membranaLesiones del ADN y las proteínas

Correlaciones clínico-patológicas: ejemplos seleccionados de lesión celular y necrosis

Lesión isquémica e hipóxicaMecanismos de las lesiones celulares por isquemia

Lesión por isquemia-reperfusiónLesiones por sustancias químicas (tóxicos)

ApoptosisCausas de la apoptosis

Apoptosis en situaciones fisiológicasApoptosis en situaciones patológicas

Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosisCaracterísticas bioquímicas de la apoptosis

Mecanismos de la apoptosisLa vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosisLa vía extrínseca (iniciada por los receptores de muerte)

de la apoptosisLa fase de ejecución de la apoptosisEliminación de las células muertas

Correlaciones clínico-patológicas: apoptosis en la salud y la enfermedadEjemplos de apoptosisTrastornos asociados a una desregulación de la apoptosis

Autofagia

4 CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte

Introducción a la patologíaLa patología es el estudio (logos) de la enfermedad (pathos). De forma más específica, esta disciplina se encarga del estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales que subyacen a la enferme-dad en las células, tejidos y órganos. La patología utiliza herramientas moleculares, microbiológicas, inmunológicas y técnicas morfológicas para tratar de explicar los motivos y las consecuencias de los signos y los síntomas que presentan los pacientes, al tiempo que aporta una base racional para la asistencia clínica y el tratamiento. Por tanto, sirve como un puente entre las ciencias básicas y la medicina clínica, y es la base científica de toda la medicina.

Tradicionalmente, el estudio de la patología se divide en patología general y patología sistémica. La primera se ocupa de las reacciones de las células y tejidos frente a estímulos anormales y defectos he-reditarios, que son las causas fundamentales de las enfermedades. La segunda analiza las alteraciones de órganos y tejidos especializa-dos, responsables de los trastornos que sufren estos órganos. En este libro analizamos, en primer lugar, los principios de la patología general y, a continuación, se abordan procesos patológicos especí-ficos que afectan a determinados órganos y sistemas.

Los cuatro aspectos de un proceso patológico que forman el núcleo de la patología son su causa (etiología), los mecanismos de aparición (patogenia), las alteraciones bioquímicas y estructurales que provocan en las células y órganos del cuerpo (cambios morfoló-gicos y moleculares) y las consecuencias funcionales de estos cambios (manifestaciones clínicas).

Etiología o causa. El concepto de que determinados síntomas anormales o enfermedades son «causados» procede de los primeros historiadores reconocidos. Los arcadios (2.500 a. C.) consideraban que la enfermedad era responsabilidad del propio paciente (por sus pecados) o los efectos de agentes externos, como malos olores, frío, espíritus malignos o dioses.1 Ahora se sabe que existen dos grandes grupos de factores etiológicos: genéticos (es decir, mutaciones here-ditarias y variantes de genes relacionadas con la enfermedad o po-limorfismos) o adquiridos (es decir, infecciosos, nutricionales, quí-micos, físicos). La idea de que un agente etiológico es el responsable de la enfermedad, que surgió a partir del estudio de las infecciones y de los trastornos monogénicos, no se puede aplicar a la mayor parte de las enfermedades. De hecho, los trastornos más frecuentes, como la aterosclerosis o el cáncer, son multifactoriales y se producen por efecto de diversos estímulos externos, que actúan sobre un individuo susceptible a nivel genético. La contribución relativa de la suscepti-bilidad heredada y los factores externos varía según el cuadro.

Patogenia. La patogenia es la secuencia de acontecimientos que constituyen la respuesta de las células o tejidos ante un agente etio-lógico, desde el estímulo inicial a la expresión final de la enfermedad. El estudio de la patogenia sigue siendo uno de los campos más im-

portantes de la patología. Incluso cuando se conoce la causa inicial (p. ej., infección o mutación), suele estar muy alejada de la expresión de la enfermedad. Por ejemplo, para comprender la fibrosis quística no sólo se debe conocer el gen defectuoso y su producto, sino también los acontecimientos morfológicos y bioquímicos que culminan en la aparición de los quistes y la fibrosis en los pulmones, páncreas y otros órganos. De hecho, a lo largo de esta obra veremos que la revolución molecular ha permitido identificar los genes mutantes responsables de un gran número de enfermedades y que se ha mapeado todo el genoma humano. Sin embargo, las funciones de las proteínas que codifican y la forma de inducir enfermedad de las mutaciones (es decir, la patogenia) no están todavía aclaradas. Los avances tecnoló-gicos están permitiendo cada vez más vincular las alteraciones mo-leculares específicas con las manifestaciones de las enfermedades y emplear estos conocimientos para el diseño de nuevas aproximaciones terapéuticas. Por este motivo, el estudio de la patogenia nunca ha sido tan excitante a nivel científico ni tan importante para la medicina.

Cambios moleculares y morfológicos. Los cambios morfológicos son las alteraciones estructurales de tejidos o células que caracterizan a una enfermedad o permiten diagnosticar un proceso etiológico, La práctica de la patología diagnóstica se basa en identificar la na-turaleza y la progresión de las enfermedades mediante el estudio de los cambios morfológicos y las alteraciones químicas en los pacien-tes. De un modo más reciente, se han evidenciado cada vez más las limitaciones de la morfología para el diagnóstico de las enfermeda-des y el campo de la patología diagnóstica ha incorporado aspectos de la biología molecular y la inmunología para el análisis de los procesos patológicos. Este cambio resulta especialmente espectacular en el campo de los tumores; los cánceres de mama que parecen idénticos a nivel morfológico evolucionan de formas muy distintas y tienen unas respuestas terapéuticas y un pronóstico totalmente distinto. El análisis molecular mediante algunas técnicas, como las micromatrices de ADN (v. capítulo 5), ha empezado a mostrar dife-rencias genéticas, que permiten predecir el comportamiento de estos tumores y su capacidad de respuesta a distintos tratamientos. Este tipo de técnicas se están empleando cada vez más para ampliar e incluso sustituir a los análisis morfológicos tradicionales.

Alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas. El resultado final de las alteraciones genéticas, bioquímicas y estructurales de las cé-lulas y tejidos son alteraciones funcionales, que son responsables de las manifestaciones clínicas (signos y síntomas) de la enfermedad y también condicionan su evolución (comportamiento clínico y evolución).

Todas las formas de enfermedad empiezan con alteraciones mole-culares o estructurales en las células, concepto que fue introducido por Rudolf Virchow, el padre de la patología moderna, durante el siglo xix. Por tanto, empezaremos a plantear la patología como el estudio de las causas, mecanismos y las correlaciones morfológicas y bioquímicas de

Acumulaciones intracelularesLípidos

Esteatosis (cambio graso)Colesterol y ésteres de colesterol

ProteínasCambio hialinoGlucógenoPigmentos

Pigmentos exógenosPigmentos endógenos

Calcificación patológicaCalcificación distróficaCalcificación metastásica

Envejecimiento celular

CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte 5

© E

LSEV

IER.

Fot

ocop

iar s

in a

utor

izac

ión

es u

n de

lito

la lesión celular. Las lesiones de las células y de la matriz extracelular son responsables de las lesiones de tejidos y órganos, que determinan los patrones morfológicos y clínicos de las enfermedades.

Introducción: respuestas celulares frente al estrés y los estímulos nocivosLa célula normal sólo puede disponer de un rango limitado de fun-ciones y estructuras según su situación metabólica, diferenciación y especialización; según las limitaciones impuestas por las células vecinas; y por la disponibilidad de sustratos metabólicos. A pesar de ello, se puede adaptar a las necesidades fisiológicas, manteniendo un estado de equilibrio llamado homeostasis. Las adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles ante situaciones de estrés fisiológico más graves y ante algunos estímulos patológicos, durante los cuales se deben conseguir nuevos estadios de equilibrio, modificados, que permitan a la célula sobrevivir y seguir funcionan-do (fig. 1-1 y tabla 1-1). La respuesta adaptativa puede ser un au-mento del tamaño de las células (hipertrofia) y de su actividad fun-cional; un aumento del número de células (hiperplasia); una reduc-ción del tamaño y la actividad metabólica de las células (atrofia); o un cambio del fenotipo de las células (metaplasia). Cuando se eli-mina el estrés, las células podrán recuperar su estado inicial sin sufrir ninguna secuela perniciosa.

Si se superan los límites de las respuestas adaptativas o las células se exponen a agentes lesivos o estrés, quedan privadas de nutrientes esenciales o se comprometen por mutaciones que afectan a elemen-tos esenciales de las mismas, se produce una serie de acontecimientos que se denominan lesión celular (v. fig. 1-1). La lesión celular es re-versible hasta un cierto punto, aunque si persiste el estímulo o tiene suficiente intensidad desde el comienzo, las células acaban sufriendo una lesión irreversible y al final se produce la muerte celular. La adaptación, las lesiones reversibles y la muerte celular pueden ser estadios de alteración progresiva tras distintos tipos de agresión. Por ejemplo, cuando aumentan las cargas hemodinámicas, el músculo cardíaco aumenta de tamaño, una forma de adaptación, e incluso puede sufrir lesiones. Si el aporte de sangre al miocardio queda comprometido o resulta inadecuado, el músculo experimenta, en primer lugar, una lesión reversible, que se traduce en determinados cambios citoplasmáticos (se describen a continuación). Al final, las células experimentan lesiones irreversibles y mueren (fig. 1-2).

La muerte celular, que es la consecuencia final de una lesión ce-lular progresiva, es uno de los acontecimientos más importantes en la evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Se debe a diversas causas, incluida la isquemia (reducción del flujo), las in-fecciones y las toxinas. La muerte celular es un proceso fundamental y normal durante la embriogenia, el desarrollo de los órganos y el mantenimiento de la homeostasis. Se describen dos vías fundamen-tales para la muerte celular, la necrosis y la apoptosis. La privación de nutrientes activa una respuesta celular adaptativa, llamada autofagia, que puede culminar también con la muerte celular. Se comentarán de forma detallada estas formas de muerte celular en este mismo capítulo.

El estrés de distintos tipos pueden provocar cambios en las células y tejidos distintos de las adaptaciones típicas, la lesión celular y la muerte (v. tabla 1-1). Las alteraciones metabólicas de las células y las lesiones crónicas subletales pueden asociarse a la acumulación in-tracelular de una serie de sustancias, como proteínas, lípidos e hi-dratos de carbono. Se suele depositar calcio en los focos de muerte

FiguRa 1-1 Estadios de la respuesta celular frente al estrés y los estí-mulos nocivos.

Tabla 1-1 Respuestas celulares frente a las lesiones

Naturaleza de los estímulos lesivos Respuesta celular

alteraciones de los estímulos fisiológicos; algunos estímulos lesivos no letales

• Aumento de la demanda, aumento de la estimulación (p. ej., por factores de crecimiento, hormonas)

• Disminución de los nutrientes, menor estimulación• Irritación crónica (física o química)

adaptaciones celulares

• Hiperplasia, hipertrofia

• Atrofia• Metaplasia

menor aporte de oxígeno: lesión química; infección microbiana

• Aguda y transitoria

• Progresiva y grave (incluida la lesión del ADN)

lesión celular

• Lesión reversible aguda Edema celular, cambio graso• Lesión irreversible → muerte celular Necrosis Apoptosis

alteraciones metabólicas, genéticas o adquiridas; lesiones crónicas acumulaciones intracelulares; calcificación

lesiones subletales acumuladas a lo largo de la vida envejecimiento celular


celular, con la consiguiente calcificación patológica. Por último, el proceso normal del envejecimiento se asocia a cambios característi-cos en las células a nivel morfológico y funcional.

En este capítulo se analiza la adaptación a las situaciones de estrés de las células y luego las causas, mecanismos y consecuencias de las distintas formas de daño celular agudo, incluidas las lesiones celulares reversibles y la muerte celular. Al final se comentarán tres procesos más que afectan a las células y tejidos: las acumulaciones intracelu-lares, la calcificación patológica y el envejecimiento celular.

Adaptaciones del crecimiento y la diferenciación celularesLas adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño, fenotipo, actividad metabólica o las funciones de las células en respuesta a los cambios de su entorno. Estas adaptaciones pueden adoptar diversas formas.

Hipertrofia

Hipertrofia es el aumento del tamaño de las células, que determina un aumento del tamaño del órgano. Los órganos hipertrofiados no tienen células nuevas, sino más grandes. El incremento del tamaño de las células se debe a la síntesis de más componentes estructurales

de las mismas. Las células que son capaces de dividirse pueden responder ante el estrés con hiperplasia (se describe más adelante) e hipertrofia, mientras que las células incapaces de dividirse (p. ej., las fibras miocárdicas) sólo pueden aumentar su masa tisular me-diante hipertrofia. En muchos órganos la hiperplasia y la hipertrofia pueden coexistir y contribuir ambas al aumento del tamaño.

La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica, y se debe a un aumento de las exigencias funcionales o la estimulación por hormo-nas o factores de crecimiento. Las células musculares estriadas del corazón y los músculos esqueléticos tienen una capacidad de divi-sión limitada y responden al aumento de las exigencias metabólicas, principalmente con una hipertrofia. El estímulo más habitual para la hipertrofia muscular es el aumento del esfuerzo. Por ejemplo, los prominentes músculos de los culturistas que se dedican a levantar pesas se deben al aumento de tamaño de las fibras musculares indi-viduales en respuesta al aumento de las demandas. En el corazón, el estímulo responsable de la hipertrofia suele ser una sobrecarga he-modinámica crónica, que se puede deber a la hipertensión o una enfermedad valvular (v. fig. 1-2). En ambos tipos tisulares las células musculares sintetizan más proteínas y aumenta el número de fila-mentos musculares. Esto incrementa la fuerza que cada miocito puede generar, y de este modo incrementa la potencia y capacidad de trabajo del músculo en su conjunto.

El crecimiento masivo del útero de forma fisiológica durante el embarazo es un buen ejemplo de aumento del tamaño de un órgano inducido por las hormonas y que se debe fundamentalmente a la

FiguRa 1-2 Relación entre las células miocárdicas normales, adaptadas, y lesiones reversibles y muertas. La adaptación celular es la hipertrofia del miocardio (inferior izquierda) causada por el aumento del flujo sanguíneo que necesita un mayor esfuerzo mecánico por parte de las células miocárdicas. Esta adaptación condiciona un engrosamiento de la pared ventricular izquierda hasta superar 2 cm (normal 1-1,5 cm). En el miocardio con lesiones rever-sibles (ilustrado de forma esquemática, derecha) se reconocen en general efectos exclusivamente funcionales, sin cambios macroscópicos evidentes ni tampoco microscópicos. En la muestra con necrosis, un tipo de muerte celular (inferior derecha), la zona clara de la parte posterolateral del ventrículo izquierdo corresponde a un infarto agudo de miocardio secundario a una reducción del flujo sanguíneo (isquemia). Los tres cortes transversales del corazón se han teñido con cloruro de trifeniltetrazolio, un sustrato enzimático que tiñe el miocardio viable de rojo. La falta de tinción se debe a la pérdida de enzimas tras la muerte celular.


© E

LSEV

IER.

Fot

ocop

iar s

in a

utor

izac

ión

es u

n de

lito

hipertrofia de las fibras musculares (fig. 1-3). Este aumento de ta-maño celular se estimula por la acción de las hormonas estrogénicas sobre los receptores de estrógenos de las células musculares lisas, lo que determina un aumento de la síntesis de proteínas en las mismas y un incremento del tamaño celular.

Aunque la idea tradicional es que el músculo cardíaco y esquelé-tico de los adultos no puede proliferar y que su aumento de tamaño se debe de forma exclusiva a la hipertrofia, cada vez se están reunien-do más pruebas de que incluso estos tipos celulares pueden realizar cierta proliferación y repoblarse a partir de precursores, además de sufrir hipertrofia (v. capítulo 3).2

Mecanismos de la hipertrofia

La hipertrofia es consecuencia de un aumento de la producción de pro-teínas celulares. Gran parte de nuestros conocimientos sobre la hiper-trofia dependen de los estudios sobre el corazón. La hipertrofia se puede inducir por las acciones coordinadas de los sensores mecánicos (que se activan por el aumento de la carga de trabajo), los factores de creci-miento (incluidos TGF-b, el factor de crecimiento parecido a la insulina [IGF-1], el factor de crecimiento fibroblástico) y los agentes vasoactivos (como los agonistas a-adrenérgicos, endotelina 1 y angiotensina II). De hecho, los propios sensores mecánicos inducen la producción de los factores de crecimiento y agonistas (fig. 1-4).3-5 Estos estímulos actúan de forma coordinada para aumentar la síntesis de las proteínas musculares responsables de la hipertrofia. Las dos vías bioquímicas más importantes implicadas en la hipertrofia muscular parecen la fosfoinositol 3-cinasa/Akt (que se considera la más importante en condiciones fisiológicas, como la hipertrofia por ejercicio) y las señales distales de los receptores acoplados a la proteína G (que se inducen por muchos factores de crecimiento y agentes vasoactivos, que se conside-ran más importantes en la hipertrofia patológica). La hipertrofia se puede asociar también a un cambio de las proteínas contráctiles de una forma adulta a otras fetales o neonatales. Por ejemplo, en la hipertrofia muscular, la isoforma a de la cadena pesada de la miosina se sustituye por la isoforma b, que realiza una contracción más lenta y más econó-mica desde un punto de vista energético. Además, algunos genes se expresan sólo durante el desarrollo precoz, pero se vuelven a expresar

en las células hipertróficas y los productos de estos genes participan en la respuesta celular al estrés. Por ejemplo, el gen del factor natriurético auricular (ANF) se expresa en la aurícula y el ventrículo en el corazón embrionario, pero se regula a la baja tras el nacimiento. Sin embargo, la reinducción de la expresión del gen para ANF se asocia a una hiper-trofia cardíaca. El ANF es una hormona peptídica que induce la secre-ción renal de sal, reduce la volemia y la presión, y permite reducir de este modo la carga hemodinámica.

Sea cual sea la causa exacta y el mecanismo de la hipertrofia cardíaca, al final se llega a un límite por encima del cual la hipertrofia de la masa muscular no consigue compensar el aumento de la carga. En este momento se producen varios cambios regresivos en las fibras del miocardio, entre los cuales destacan la lisis y pérdida de los elementos contráctiles de las miofibrillas. En los casos extremos se produce la muerte de los miocitos mediante apoptosis o necrosis.5,6 El resultado neto de estos cambios e la insuficiencia cardíaca, una secuencia de acontecimientos que ilustra cómo una adaptación al estrés puede progresar a una lesión celular con repercusión funcional si no se elimina el estrés.

Aunque el término hipertrofia se suele referir a un aumento del tamaño de las células o tejidos, en algunos casos se produce una hipertrofia selectiva de un orgánulo subcelular. Por ejemplo, los pacientes que reciben tratamiento con algunos fármacos, como los barbitúricos, sufren una hipertrofia del retículo endoplásmico (RE) liso de los hepatocitos, que es una respuesta adaptativa para aumen-tar la cantidad de enzimas (oxidasas de función mixta del citocromo P-450) capaces de detoxificar estos compuestos. Con el tiempo, esta adaptación determina una menor respuesta a los fármacos. La adap-tación a un fármaco puede traducirse en una mejor capacidad de metabolizar otros. Por ejemplo, el consumo de alcohol determina una hipertrofia del RE liso y puede reducir las concentraciones de barbitúricos disponibles que se pueden captar en cada momento. Aunque se considera que las modificaciones mediadas por P-450 son «detoxificaciones», muchos compuestos se hacen más lesivos mediante este proceso. Además, los productos que se generan en este metabolismo oxidativo incluyen especies reactivas del oxígeno, que pueden causar lesiones en la célula. Las variaciones genéticas normales (polimorfismos) pueden influir sobre la actividad de P-450

FiguRa 1-3 Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. a. Aspecto macroscópico del útero normal (derecha) y del útero grávido (extirpado por una hemorragia posparto) (izquierda). b. Células musculares lisas fusiformes pequeñas de un útero normal, comparadas con las células grandes y rechonchas de un útero grávido (C), al mismo aumento.


y, por tanto, sobre la sensibilidad de los distintos individuos ante los diversos fármacos.7

Hiperplasia

La hiperplasia es un aumento en el número de células de un órgano o tejido, que en general determina un aumento de la masa de los mismos. Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son procesos distintos, es frecuente que se asocien y pueden estimularse por los mismos estí-mulos externos. La hiperplasia se produce cuando la población ce-lular se puede dividir, de forma que aumenta el número de células. La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica.

Hiperplasia fisiológica

La hiperplasia fisiológica se puede clasificar en: 1) hiperplasia hor-monal, que aumenta la capacidad funcional de un tejido que lo necesita, y 2) hiperplasia compensadora, que aumenta la masa tisular tras una lesión o resección parcial. La hiperplasia hormonal queda bien ilustrada en la proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo, que en general se asocia a un aumento de tamaño (hipertrofia) de las células epiteliales glandulares. La ilustración clásica de la hiperplasia compensadora corresponde al mito de Prometeo, que demuestra que los antiguos griegos reconocían la capacidad de regeneración del hígado. Como castigo por haber robado el fuego de los dioses, Prometeo fue enca-denado a una montaña y cada día un águila devoraba su hígado, que se regeneraba de nuevo al día siguiente.1 En los individuos que donan un lóbulo hepático para trasplante, las demás células proliferan y el órgano pronto crece hasta recuperar su tamaño original. Los mode-los experimentales de hepatectomía parcial han resultado muy útiles para definir los mecanismos que estimulan la regeneración del hí-gado7 (v. capítulo 3).

Hiperplasia patológica

La mayor parte de las hiperplasias patológicas se deben a la actividad de un exceso de hormonas o factores de crecimiento sobre las células diana. La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anor-mal inducida por hormonas. Normalmente, tras el período menstrual se produce un brote rápido de actividad proliferativa del epitelio estimulado por las hormonas hipofisarias y los estrógenos ováricos. Esta actividad se detiene por el aumento de las concentraciones de progesterona, unos 10-14 días antes del final del período menstrual. Sin embargo, en algunos casos este equilibrio entre estrógenos y progesterona sufre alteraciones. Esto determina un aumento absoluto o relativo de los estrógenos, con la consiguiente hiperplasia de las glándulas endometriales. Esta forma de hiperplasia patológica es una causa frecuente de sangrado menstrual anormal. La hiperplasia pros-tática benigna es otro ejemplo frecuente de hiperplasia patológica inducida por las respuestas frente a las hormonas, que en este caso son andrógenos. Aunque estas variantes de hiperplasia son anorma-les, el proceso sigue controlado, porque no se producen mutaciones en los genes que regulan la división celular y la hiperplasia regresa cuando desaparece el estímulo hormonal responsable. Como se co-menta en el capítulo 7, en el cáncer se produce una alteración de los mecanismos de control que se desregulan o dejan de ser eficaces por las alteraciones genéticas, lo que permite una proliferación incontro-lada. Por lo tanto, la hiperplasia se distingue del cáncer, aunque la hiperplasia patológica es un terreno fértil en el que puede surgir al final una proliferación tumoral. Por ejemplo, las pacientes con una hiper-plasia endometrial tienen un riesgo aumentado de sufrir un carcino-ma de endometrio (v. capítulo 22).

La hiperplasia es una respuesta característica ante determinadas infecciones virales, como la asociada al virus del papiloma humano, que produce las verrugas cutáneas y varias lesiones mucosas cons-tituidas por masas de epitelio hiperplásico. Por tanto, los factores de

FiguRa 1-4 Mecanismos bioquímicos de la hipertrofia del miocardio. Se muestran las vías de transmisión de señales principales conocidas y sus efectos funcionales. Parece que los sensores mecánicos son los principales responsables de la hipertrofia fisiológica, y los agonistas y factores de crecimiento pueden ser más importantes en situaciones patológicas. ANF, factor natriurético auricular; IGF-1, factor de crecimiento parecido a la insulina.


© E

LSEV

IER.

Fot

ocop

iar s

in a

utor

izac

ión

es u

n de

lito

crecimiento producidos por los genes virales o por las células infec-tadas pueden estimular la proliferación celular (v. capítulo 7).

Mecanismos de la hiperplasia

La hiperplasia es consecuencia de la proliferación regulada por los factores de crecimiento de células maduras y, en algunos casos, del aumento de la formación de nuevas células a partir de las células madre tisulares. Por ejemplo, tras una hepatectomía parcial se producen factores de crecimiento en el hígado que se ligan a los receptores de las células supervivientes y activan vías de transmisión de señales que estimulan la proliferación celular. Pero si la capacidad proliferativa del hígado está comprometida, como sucede en algunos tipos de hepatitis que cursan con lesiones celulares, los hepatocitos pueden regenerarse a partir de las células madre intrahepáticas.8 El papel de los factores de crecimiento y las células madre en la replicación celular y la hiperplasia tisular se analiza de forma más detallada en el capítulo 3.

atrofia

La atrofia es una reducción del tamaño de un órgano o tejido secun-dario a una reducción del tamaño y el número de células. La atrofia puede ser fisiológica o patológica. La atrofia fisiológica es frecuente durante el desarrollo normal. Algunas estructuras embrionarias, como el notocordio o el conducto tirogloso, experimentan atrofia durante el desarrollo fetal. El tamaño del útero disminuye al poco tiempo del parto y esto es una forma de atrofia fisiológica.

La atrofia patológica depende de la causa de base y puede ser local o generalizada. Las causas frecuentes de atrofia son las siguientes:

Reducción de la carga de trabajo (atrofia por desuso). Cuando se inmoviliza un hueso fracturado en un yeso o cuando se deja al paciente en reposo absoluto en cama, se produce con rapidez una atrofia del músculo esquelético. La reducción inicial del tamaño celular es reversible cuando se reinicia la actividad. Cuando el desuso es más prolongado, disminuye el número de fibras mus-

culares esqueléticas (por apoptosis), además de su tamaño; esta atrofia se puede asociar a un aumento de la reabsorción ósea, que produce osteoporosis por desuso.

Pérdida de la inervación (atrofia por denervación). El metabolismo y la función normal del músculo esquelético dependen de la iner-vación. Las lesiones nerviosas determinan una atrofia de las fibras musculares esqueléticas inervadas por ellos (v. capítulo 27).

Reducción de la irrigación. La reducción del riego de un tejido (isquemia) como consecuencia de una enfermedad oclusiva ar-terial de lento desarrollo determina la atrofia del tejido. En las fases tardías de la edad adulta el encéfalo puede experimentar una atrofia progresiva, sobre todo por la reducción del riesgo como consecuencia de la aterosclerosis (fig. 1-5). Esto se llama atrofia senil y también se afecta el corazón.

Nutrición inadecuada. Una malnutrición proteicocalórica impor-tante (marasmo) se asocia al uso del músculo esquelético como fuente energética cuando las otras reservas (como el tejido adi-poso) se han agotado. Esto determina una atrofia muscular im-portante (caquexia; v. capítulo 9). La caquexia también se encuen-tra en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y cán-cer. En las primeras, la producción excesiva de la citocina infla-matoria factor de necrosis tumoral (TNF) se considera responsable de la supresión del apetito y de la depleción de lípidos, que cul-mina en la atrofia muscular.

Pérdida de la estimulación endocrina. Muchos tejidos sensibles a hormonas, como la mama y los órganos reproductores, dependen de la estimulación endocrina para su metabolismo y función normales. La pérdida de estimulación estrogénica tras la meno-pausia determina una atrofia fisiológica del endometrio, el epi-telio vaginal y la mama.

Presión. La compresión tisular de cualquier duración puede ser causa de atrofia. Un tumor benigno que aumenta de tamaño puede provocar la atrofia de los tejidos sanos que lo rodean. La atrofia en este contexto posiblemente sea consecuencia de los cambios isquémicos secundarios a la alteración del riesgo por la presión creada por la masa en expansión.

FiguRa 1-5 Atrofia. a. Encéfalo normal en un adulto joven. b. Atrofia encefálica en un varón de 82 años con enfermedad cerebral vascular de origen aterosclerótico, que redujo el riego. Obsérvese que la pérdida de sustancia encefálica estrecha las circunvoluciones y ensancha las cisuras. Se han arran-cado las meninges de la mitad derecha de las dos muestras para revelar la superficie del encéfalo.


Los cambios celulares fundamentales asociados a la atrofia son idénticos en todas estas situaciones. La respuesta inicial es una re-ducción del tamaño y los orgánulos celulares, que pueden reducir las necesidades metabólicas de la célula lo bastante para permitirle sobrevivir. Las células de un músculo atrófico contienen menos mitocondrias y miofilamentos y también una menor cantidad de RE rugoso. Al equilibrar las necesidades metabólicas de la célula y el menor aporte de riesgo sanguíneo, nutrición o estimulación trófica, se alcanza un equilibrio nuevo. En las fases iniciales del proceso, las células atróficas pueden tener una función disminuida, pero no están muertas. Sin embargo, la atrofia causada por una reducción gradual del riesgo sanguíneo puede alcanzar un punto en que las células tengan ya lesiones irreversibles y mueran, sobre todo por apoptosis. La muerte celular por apoptosis contribuye también a la atrofia de los órganos endocrinos tras la privación de hormonas.

Mecanismos de la atrofia

La atrofia se produce por una menor síntesis de proteínas con aumento de su degradación en las células. La síntesis de proteína se reduce por la menor actividad metabólica. La degradación de las proteínas celulares tiene lugar principalmente a través de la vía de la ubicuitina-proteasoma. La deficiencia de nutrientes y el desuso activan a las ubicuitina ligasas, que unen el pequeño péptido ubicuitina con las proteínas celulares, de forma que estas quedan marcadas para su degradación por los proteasomas.3,9,10 También se piensa que esta vía es responsable de la proteólisis acelerada que se encuentra en varios cuadros catabólicos, incluida la caquexia del cáncer.

En muchas situaciones, la atrofia se asocia a un aumento de la autofagia, con el consiguiente aumento del número de vacuolas autofágicas. La autofagia («comerse a uno mismo») es el proceso mediante el cual la célula en ayuno se come sus propios componentes en un intento de encontrar nutrientes y sobrevivir. Las vacuolas autofágicas son vacuolas rodeadas de membrana que contienen fragmentos de los componentes celulares. Las vacuolas se acaban fusionando con los lisosomas y su contenido se digiere por las en-zimas de estos. Algunos de los restos celulares localizados dentro de las vacuolas autofágicas resisten la digestión y persisten en forma de cuerpos residuales rodeados de membrana, que pueden persistir como sarcófagos en el citoplasma. Un ejemplo de estos cuerpos residuales son los gránulos de lipofucsina, que se comentan más tarde en este capítulo. Cuando existe una cantidad suficiente de ellos, dan una coloración parda al tejido (atrofia parda). La autofagia se asocia a diversos tipos de lesiones celulares, que se comentan en detalle más adelante.

Metaplasia

La metaplasia es un cambio reversible en el que una célula diferenciada (epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular. Puede ser una sustitución adaptativa de las células que son sensibles al estrés por otros tipos celulares que resisten mejor este entorno adverso.

La metaplasia epitelial más frecuente es la cilíndrica a escamosa (fig. 1-6), que se describe en la vía respiratoria en respuesta a la irritación crónica. En los fumadores habituales, el epitelio cilíndrico ciliado normal de la tráquea y los bronquios se sustituye por un epitelio escamoso estratificado. Los cálculos de los conductos excre-tores de las glándulas salivales, el páncreas o los conductos biliares pueden determinar también que el epitelio cilíndrico secretor nor-mal se sustituya por epitelio escamoso estratificado. Una deficiencia de vitamina A (ácido retinoico) induce la metaplasia escamosa del

epitelio respiratorio (v. capítulo 9). En todos los casos, el epitelio escamoso estratificado más resistente consigue sobrevivir en cir-cunstancias en las que el epitelio cilíndrico especializado más frágil podría haber sucumbido. Sin embargo, el cambio por células esca-mosas metaplásicas tiene un coste. En el aparato respiratorio, por ejemplo, aunque el revestimiento epitelial se vuelve resistente, se pierden importantes mecanismos protectores frente a la infección: secreción de moco y acción ciliar del epitelio cilíndrico. Por tanto, la metaplasia epitelial es un arma de doble filo y, en la mayor parte de los casos, se considera un cambio indeseable. Además, los factores que predisponen a la metaplasia, cuando persisten, pueden iniciar la transformación maligna del epitelio metaplásico. Por eso, un tipo frecuente de carcinoma respiratorio está constituido por células escamosas, que se originan en focos de metaplasia del epitelio cilín-drico normal en el epitelio escamoso.

La metaplasia de tipo escamoso a cilíndrico también se puede producir, como sucede en el esófago de Barrett, en el que el epitelio escamoso del esófago se sustituye por células cilíndricas de tipo intestinal por la influencia del reflujo de ácido gástrico. Los cánceres se pueden originar en estas zonas y son típicamente adenocarcino-mas glandulares (v. capítulo 17).

La metaplasia de tejido conjuntivo es la formación de cartílago, hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimales) en zonas que nor-malmente no contienen estos elementos. Por ejemplo, la formación de hueso dentro del músculo se llama miositis osificante y se describe en algunos casos tras una hemorragia intramuscular. Este tipo de metaplasia se puede explicar peor como una respuesta adaptativa y puede ser secundaria a una lesión celular o tisular.

Mecanismos de la metaplasia

La metaplasia no se asocia al cambio de fenotipo de una célula ya diferenciada, sino que es resultado de una reprogramación de las

FiguRa 1-6 Metaplasia del epitelio cilíndrico por escamoso. a. Diagrama esquemático. b. Metaplasia del epitelio cilíndrico (izquierda) por epitelio escamoso (derecha) en un bronquio.


© E

LSEV

IER.

Fot

ocop

iar s

in a

utor

izac

ión

es u

n de

lito

células madre que existen en los tejidos normales o de células mesen-quimales indiferenciadas presentes en el tejido conjuntivo. En el cam-bio metaplásico, estas células precursoras se diferencian por una nueva vía. La diferenciación de las células madre hacia una estirpe determinada se debe a señales generadas por las citocinas, los fac-tores de crecimiento y los componentes de la matriz extracelular en el entorno celular.11,12 Estos estímulos externos inducen la expresión de los genes que dirigen a la célula hacia una vía de diferenciación específica. En situaciones de deficiencia o exceso de vitamina A, se sabe que el ácido retinoico regula la transcripción génica de forma directa a través de los receptores de retinoides nucleares (v. capítulo 9), que pueden influir en la diferenciación de los progenitores derivados de las células madre de los tejidos. Se ignora cómo otros estímulos externos inducen la metaplasia, pero está claro que también deben modificar de alguna forma la actividad de los factores de transcrip-ción que regulan la diferenciación.

Introducción a las lesiones y la muerte celularComo se comentó al principio de este capítulo, la lesión celular se produce cuando las células se someten a un estrés tan importante que no pueden adaptarse ya, cuando se exponen a agentes con ca-pacidad lesiva inherente o cuando presentan alteraciones intrínsecas. Las lesiones pueden progresar a través de un estadio reversible y culminar en la muerte celular (v. fig. 1-1).

Lesión celular reversible. En las fases precoces o formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles si se elimina el estímulo lesivo. Las características de las lesiones reversibles son una reducción de la fosforilación oxidativa, con la consiguiente depleción de las reservas energéticas celulares en forma de adenosina trifosfato (ATP) y el edema celular secundario a cambios en las concentraciones de iones y la entrada de agua. Además, se pueden encontrar alteraciones en diversos orgánulos intracelulares, como las mitocondrias o el citoesqueleto.

Muerte celular. Cuando persiste la agresión, la lesión llega a ser irreversible y la célula no se puede recuperar y muere. Existen dos tipos fundamentales de muerte celular, la necrosis y la apoptosis, que se diferencian en su morfología, mecanismos y papeles en la fisiología y la enfermedad.13-15 Cuando las lesio-nes de las membranas son graves, las enzimas lisosómicas entran en el citoplasma y digieren la célula, y el contenido celular se sale, con la consiguiente necrosis. En situaciones en las que se producen lesiones no susceptibles de ser reparadas en el ADN o las proteínas celulares, las células se destruyen a si mismas mediante apoptosis, una forma de muerte celular caracterizada por disolución nuclear, fragmentación de la célula sin pérdida completa de la integridad de la membrana y eliminación rápida de los restos celulares. Mientras que la necrosis es siempre patológica, la apoptosis se emplea para mu-chas funciones normales y no siempre se asocia a un daño ce-lular. La muerte celular es en ocasiones el resultado final de la autofagia. Aunque resulta más sencillo comprender estas formas de muerte celular comentándolas por separado, existen muchas conexiones entre ellas. Tanto la apoptosis como la necrosis se pueden producir en respuesta a la misma agresión, como, por ejemplo, la isquemia, en distintos estadios. La apop-tosis puede evolucionar a necrosis y la muerte celular durante

la autofagia puede presentar muchas de las características bioquímicas de la apoptosis.

En las siguientes secciones se comentan las causas, características morfológicas y mecanismos de las lesiones celulares y su punto final común, la necrosis, con ejemplos ilustrativos seleccionados. Termi-naremos con un comentario sobre un patrón especial de muerte celular que es la apoptosis y, a continuación, una breve descripción de la autofagia y cómo puede progresar a la muerte celular.

Causas de lesión celularLas causas de las lesiones celulares van desde la violencia física ex-terna de un accidente de tráfico a alteraciones internas sutiles, como una mutación genética que determina la ausencia de una enzima vital que altera las funciones metabólicas normales. La mayor parte de los estímulos lesivos se pueden agrupar dentro de unas categorías amplias.

Privación de oxígeno. La hipoxia es la deficiencia de oxígeno, que provoca lesiones celulares al reducir la respiración oxidativa aeróbica. La hipoxia es una causa muy importante y extremadamente frecuente de lesión y muerte celular. Las causas de hipoxia incluyen una reducción del flujo de sangre (la llamada isquemia), una oxige-nación inadecuada de la sangre por un fracaso cardiorrespiratorio y una reducción de la capacidad de oxigenación de la sangre, como se describe en la anemia y la intoxicación por monóxido de carbono (que produce una monoxihemoglobina de carbono estable que impide el transporte de oxígeno) o tras una hemorragia importante. Según la gravedad del cuadro hipóxico, las células se pueden adaptar, sufrir lesiones o morir. Por ejemplo, si una arteria se estenosa, el tejido que irriga este vaso puede inicialmente reducir su tamaño (atrofia), pero la hipoxia más súbita o intensa puede causar lesiones y la muerte celular.

Agentes físicos. Los agentes físicos capaces de provocar lesiones celulares incluyen los traumatismos mecánicos, las temperaturas extremas (quemaduras y frío intenso), cambios súbitos de la presión atmosférica, radiación y choque eléctrico (v. capítulo 9).

Agentes químicos y fármacos. La lista de sustancias químicas que pueden producir lesiones celulares resulta inabarcable. Las sustancias químicas sencillas, como la glucosa o la sal en concentraciones hiper-tónicas, pueden producir lesiones celulares directamente o mediante una alteración del equilibrio electrolítico celular. Incluso el oxígeno en concentraciones altas resulta tóxico. Las cantidades mínimas de venenos, como arsénico, cianuro o sales de mercurio, pueden destruir suficientes células en minutos u horas como para provocar la muerte. Otras sustancias que pueden causar daños de nuestro ambiente diario son los contaminantes del aire; insecticidas y herbicidas; productos industriales y profesionales, como monóxido de carbono y amianto; drogas de recreo, como el alcohol; y las distintas drogas empleadas como tratamientos, que cada vez son más numerosas.

Agentes infecciosos. Estos agentes pueden ser desde virus sub-microscópicos a gusanos de gran tamaño. Entre ambos se encuentran las rickettsias, bacterias, hongos y formas de parásitos superiores. En el capítulo 8 se analiza cómo estos agentes biológicos pueden causar lesiones por mecanismos distintos.

Reacciones inmunológicas. El sistema inmunitario realiza una función esencial en la defensa frente a los patógenos infec-ciosos, pero las reacciones inmunitarias pueden ser causa también de lesiones celulares. Las reacciones dañinas frente a los autoan-tígenos endógenos son responsables de varias enfermedades

patología estructural y funcional - berri

Documents