estabilidad de medicamentos 2013
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Un factor importante en el aseguramiento de la calidad de los medicamentos
(eficacia y seguridad)
Dr. Pedro Alva Plasencia
1 2013
La ESTABILIDAD es definida como el grado de
resistencia a los cambios físicos y químicos.
Es decir la magnitud dentro de la cual un producto
mantiene, dentro de los límites conocidos, y a través
de su periodo de almacenamiento (vida de estantería)
y uso, las mismas propiedades y características que
poseía en el momento de su manufactura.
2 2012
Eficacia
Seguridad
Prestigio
Economía
Competencia profesional
3 2012
Garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado reúnan las
condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su período de vida
útil, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas.
4 2012
Química
Física
Microbiológica
Terapéutica
Toxicológica
5 2012
Factores externos: Temperatura Humedad Oxígeno Monóxido de carbono Luz Sonido Movimiento
Factores propios: pH Tamaño de partícula Contenido de agua Tipo de envase Grado de contaminación
6 2012
CONDICONES AMBIENTALES
◦ OXÍGENO Reacciones de oxidación Radicales libres
Catalizadas por:
Luz
Metales pesados
calor
Oxigeno disuelto (+ activo)
Humedad residual en sólidos
Oxigeno disuelto en formas liquidas
Evitar
Desplazando oxigeno disuelto
Uso de antioxidantes
Uso de secuestrantes de metales pesados (EDTA).
2012 7
CONDICONES AMBIENTALES
LUZ ◦ Reacciones de fotólisis λ= 200 - 400
◦ Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidación)
◦ Evitar
Almacenar al abrigo de la luz
Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o ámbar)
2012 8
1. Hidrólisis
2. Oxidación
3. Descomposición fotoquímica
4. Polimerización
5. Descarboxilación
6. Reacción de Maillard ( carbohidratos –proteínas : cambios a productos coloreados )
7. Racemización ( racemato: 50% de cada enantiómero )
8. Descomposición enzimática
2012 9
Principios activos susceptibles de sufrirla:
◦ Grupos Ester: (Atropina, AAS, benzocaína)
◦ Grupos amidas: (Barbitúricos)
◦ Grupos lactamas: (Acido L-ascórbico)
Catalizada por:
◦ H+ (catálisis ácida)
◦ OH- (catálisis básica)
◦ Otras especies ácidas y básicas
2012 10
Ejemplo: Hidrolisis del acido acetilsalicílico
en disolución.
2012 11
Acido acetilsalicílico Acido salicílico
Control de pH: ◦ Utilizar el pH optimo de estabilidad.
◦ Limitaciones: solubilidad, actividad terapeutica del p.a. y
compatibilidad fisiologica
Uso de disolventes: ◦ Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad
del medio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc.
Formación de complejos: ◦ Disminuye la velocidad por impedimento esterico o por
incremento de polaridad
2012 12
Inclusión del p.a. en micelas
Modificación de la estructura del p.a.:
◦ Adicionando determinados grupos a la estructura: efecto estérico o polar. (Asegurar que las propiedades farmacológicas permanecen constantes)
2012 13
2012 14
•"Deshágase de los medicamentos vencidos."
•"Siempre debe tirar sus medicamentos una vez que
ha pasado la fecha de expiración de los mismos."
•"Trate de pensar en sus medicamentos vencidos
como si fueran viejos neumáticos de automóvil."
•"Todavía pueden funcionar, pero el fabricante ya no
garantiza su efectividad."
•"Revise sus medicamentos por lo menos una vez al
año y deshágase de los viejitos que no son ya
buenitos."
15 2012
Sustancia ácida con sustancia alcalina
Sustancia catiónica con sustancia aniónica
Sustancias oxidantes con sustancias de carácter
reductor
Precipitación
Formación de complejos
16 2012
Colisión de reactantes (moléculas o iones) Número de colisiones Concentración de reactantes Colisiones efectivas Moléculas energéticamente activadas Colisión rica en energía Velocidad de reacción química
17 2012
Es el número de moléculas
de reactantes incluidas en cada
estado de transición de una reacción ( reacción
puede cursar con dos o más estados de transición).
Br2(g) ↔ 2Br (g)
Ácido maleico → Ácido fumárico
Calor
H2(g) +I2↔ 2HI(g)
2NO + O2 → 2NO2
2NO → N2O2
N2O2 + O2 → 2NO2
Monomolecular
Bimolecular
Trimolecular
18 2012
N
N
OCH
3
Cl
NH
CH3
Cl O
NH
Cl
O
NH2
O
NH2OH
H2O +
H2O DIAZEPAM
BENZOFENONA GLICINA
CARBOSTIRIL
19 2012
mn
mn BAKdt
dc)(
Expresa la influencia de la concentración
de los reaccionantes sobre la velocidad
de reacción.
aA + bB cC + dD
Descrita en función del tiempo
“m” y “n” no tienen porqué coincidir con los coeficientes
estequiométricos “a” y “b”, sino que se determinan experimentalmente.
Orden de reacción total es el valor suma de los exponentes “n + m”.
20 2012
Kdt
dc
Kcdt
dc
2Kcdt
dc
Cuando n = 0, ( Orden cero, K = Mol. h/L)
Cuando n = 1, ( Orden uno, K = h-1)
Cuando n = 2, ( Orden dos, K = L/h.Mol)
Mol/L
Mol/L
Mol/L
Tiempo (h)
Tiempo (h)
Tiempo (h) 21 2012
Velocidad = K ( CH3COOC2H5 )1 ( NaOH )1
Orden total = 1 + 1 = 2
CH3COOC2H5 + NaOH (sol) CH3COONa + C2H5OH
22 2012
]][[5
OHAmpKdt
dAmp
][][ 5
'
5
'
5
OHkKDondeAmpKdt
dAmp
Amp- + OH- → K5/H2O → Productos
Pero si la solución es tamponada a pH 8 → [OH-] constante:
K5’ = (1,26 L/s. mol) (1,0 x 10-6 mol/L)
K5’ = (1,26 x 10-6 h-1.)
23 2012
]['
50
AmpKKdt
dAmp
La solubilidad de la ampicilina es 1,11 g/100 mL. La
concentración de una forma típica de ampicilina
es 125 mg./5 mL. ó 2,5 g/100 mL.
Asumiendo que el pH de la solución saturada es 8,
Tendríamos una reacción de seudo orden cero.
Velocidad = (1,26 x 10-6 s-1) (1,11 g/100mL)
Velocidad = (1,4 x 10-6 g/100 mL. s-1)
24 2012
Periodo de tiempo en el que se espera
que un medicamento esté dentro de
las especificaciones de estabilidad
aprobadas en el Registro Sanitario,
siempre que se conserve bajo las
condiciones definidas en el
etiquetado. ICH-DIGEMID
PERIODO DE VALIDEZ ↔ CONDICIONES DE CONSERVACIÓN
25 2012
Periodo de validez establecido mediante datos
obtenidos por estudios de estabilidad a largo
plazo, hasta por el tiempo indicado en el rotulado
del producto. El periodo de vida útil está sujeto a
cambios que pueden ser solicitados por el titular
del Registro Sanitario a la Autoridad Sanitaria, a
medida que se generen nuevos datos
comprobatorios de la estabilidad, hasta por un
tiempo máximo de cinco (5) años.
DIGEMID 26 2012
Es un periodo de validez establecido
provisionalmente por un tiempo no
mayor a dos (2) años, estimado por
proyección de datos provenientes de
estudios acelerados de estabilidad,
efectuado en el producto terminado.
DIGEMID 27 2012
Fecha reflejada en el etiquetado del
acondicionamiento de un medicamento que
indica el momento hasta el cual se espera que el
lote del medicamento se mantenga dentro de sus
especificaciones de estabilidad, siempre que se
almacene bajo condiciones de conservación
propuestas.
Después de esta fecha el medicamento no puede
ser utilizado.
FECHA DE
CADUCIDAD =
FECHA DE
COMERCIALIZACIÓN +
PERIODO DE
VALIDEZ 28 2012
Obtener medicamentos lo más estables posibles
Conocer la estabilidad de los medicamentos Selección de la formulación más estable
Selección del acondicionamiento que proporcione mayor estabilidad
Recomendación de las condiciones de conservación
Determinación del periodo de validez del medicamento.
29 2012
Criterios estadísticos, que incluyan: tamaño de la muestra e intervalos del ensayo, para asegurar la validez del estudio de estabilidad de la característica ensayada.
Condiciones de almacenamiento para el estudio.
Métodos de ensayo fiables, significativos y específicos.
Ensayos en los envases de comercialización.
Ensayos de medicamentos antes y después de ser reconstituidos.
30 2012
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
RECURSOS DE ESTABILIZACIÓN
1º Causas de
alteración
2º Formulación y
acondicionamiento
3º Condiciones de
conservación
4º Periodo de
validez
31 2012
La ecuación de velocidad de orden cero es:
At = A0 - K0 t t1/2 = A0/2K0 t90 =A0/10K0
Para orden uno:
Ln A = Ln A0 - K t t1/2 = 0,693/K t90 =0,105/K
ln (0.9A0) = ln A0 – Kt90%
ln 0.9 + ln A0 = ln A0 – Kt90%
ln 0.9 = - Kt90%
- 0.105 = - Kt90%
t90% = 0.105/K
0.9A0) = A0 – Kt90%
0.9 + A0 = A0 – Kt90%
0.1 A0 = - Kt90%
A0/10 = - Kt90%
t90% = A0/10K 32 2012
E
N
E
R
G
Í
A
L
I
B
R
E
G*
G
ESTADO DE TRANSICIÓN
A + B
C
Avance de la reacción
G* = Energía de activación
La velocidad de reacción no depende de la diferencia
De energía entre reactivos y productos
Si G de C es < que la
de A + B →
EXOTÉRMICA 33 2012
K = A e(-Ea/RT)
Ecuación de
Arrhenius Donde:
K = Constante de velocidad de reacción de algún orden
A = Constante dependiente de del sistema
Ea = Energía de activación
T = Temperatura absoluta ºK ( 1 ºC = 273.16 ºK)
R = Constante universal de los gases ( 8.31 J/ºK - mol;
1,987 cal /ºK - mol) . 34 2012
35 2012
1. Se conoce el periodo de expiración (T90) para Tº
ambiente, ¿Cuál es el (T90) para una Tº en el
refrigerador?
2. Si el (T90) se reporta para una Tº en refrigerador,
¿Cuál es el (T90) para una Tº ambiente?
3. Si se conoce el (T90) para Tº ambiente, y se desea
calentar el producto (aumentar solubilidad,
esterilizar), ¿Cuál es el porcentaje de
descomposición esperado a la Tº trabajada?
4. Se da el (T90) para Tº de refrigerador, luego el
producto es puesto a Tº ambiente por un periodo, y
luego es retornado al refrigerador, ¿Cuál será el
nuevo (T90)?
36 2012
Compuesto Reacción Ea (Kcal/mol)
Acido ascórbico
Aspirina
Atropina
Benzocaína
Cloramfenicol
Epinefrina
Procaína
Tiamina
Oxidación
Hidrólisis
Hidrólisis
Hidrólisis
Hidrólisis
Oxidación
Hidrólisis
Hidrólisis
23
14
14
19
20
23
14
20
El rango usual de Ea es de aproximadamente 12 a 24 Kcal/mol
con valores de inicio entre 19 y 20 Kcal/mol.
37 2012
1. Objetivo del estudio de estabilidad
2. Características de las muestras a analizar
3. Condiciones de almacenamiento de las muestras
4. Frecuencia de muestreo
5. Propiedades a analizar en las muestras a cada tiempo de muestreo
6. Presentación y evaluación de los resultados
7. Conclusiones
38 2012
1. Determinar causas de alteración (luz, agua, etc)
2. Estimación rápida de estabilidad química
3. Determinar cinéticas de degradación
4. Identificar productos de degradación
5. Detectar incompatibilidades
6. Seleccionar formulaciones
7. Seleccionar acondicionamiento
8. Determinar el periodo de validez
9. Determinar la estabilidad en condiciones de conservación esporádicas
10. Determinar la estabilidad durante el uso
11. Determinar la estabilidad en la administración.
39 2012
La predicción de la vida en estantería debe
adoptarse tras un estudio analítico diseñado
cuidadosamente de los diferentes componentes de
cada producto farmacéutico, para que el estudio
sea significativo.
Garret y Carper, determinaron el t90 de
preparaciones farmacéuticas, utilizando métodos
de ensayos acelerados, sustentados sobre
principios de cinética química .
40 2012
K 40ºC
K 50ºC
K 60º
K 70º
C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
I
Ó
N
Tiempo (h)
70ºC
60ºC
50ºC
40ºC
30ºC
25ºC
20ºC
Log K
→
1/T ºK
41 2012
Para la sulfacetamida, la constante de primer orden en la región de
pH (5-11) es 9 x10-6 s-1 a 120ºC. La energía de activación es 22,9
Kcal/mol a pH 7, 4. Calcular la vida de estantería a 25ºC.
)393
1
298
1(
)987,1)(3,2(
9,22)(log
120
25
K
K06,4)(log
120
25
K
K
5
120
25107,8 x
K
K)109()107,8( 165
25 sxxK
11025 1085,7 sxK sx
sxt 8
11090 1034,11085,7
105,0
añost 25,490 42 2012
Garantizar la estabilidad del producto
durante su comercialización y uso
-Establecer condiciones de conservación
-Establecer el periodo de validez
-Establecer condiciones medioambientales a evitar
-Establecer condiciones y periodo de uso (multidosis, reconstituidos,
etc.)
43 2012
Estudios de estabilidad Fechas de caducidad Condiciones de almacenamiento
GMP (good manufacturing practices)
Code of federal regulation (EEUU) establece:
El estudio de estabilidad permitirá establecer una fecha de expiración del producto y también sus condiciones de almacenamiento. La selección de la muestra y su tamaño debe hacerse sobre la base de un criterio estadístico.
1.
2.
44 2012
En el protocolo experimental deben estar claramente establecidas las condiciones de almacenamiento. El estudio deberá realizarse en sus envases definitivos. Deben emplearse métodos de cuantificación específicos y confiables. Los productos para reconstitución requerirán de 2 estudios: antes y después de ser reconstituidos.
5.
3.
4.
45 2012
Es un plan detalladamente descrito que se usa para generar y analizar todos los
datos de estabilidad necesarios para apoyar el período de validez de un producto o el plazo de reensayo de una sustancia. Debe incluir la información siguiente:
Grado técnico y fabricante de la sustancia y los ingredientes
* Tipo, tamaño y número de lotes
* Tipo, tamaño y calidad del envase primario y cierre
* Parámetros de prueba
* Métodos de ensayo
* Criterios de aceptación
* Tiempos de ensayo
* Condiciones de almacenamiento para el ensayo
* Orientación de los envases durante el almacenamiento
* Plan de muestreo
* Evaluación y análisis estadístico
* Presentación de datos
* Período de validez o de reensayo propuesto 46 2012
Resumen del Informe de estabilidad para un Producto
•Número del Estudio Composición del Envase/Suministrador
•Nombre del Producto/Número del Lote/ Composición del Cierre/Suministrador
Número de Control°,°° Sello/Suministrador
•Código/Número de la Formulación Fabricación/Lugar/Fecha
•Forma de Dosis/Fortaleza Envasador/Lugar/Fecha
•Tipo del lote y tamaño Ubicación de los Datos en la Solicitud
•Condiciones de Almacenamiento Fallos en las Especificaciones
•Sustancia Activa/Lugar de Fabricación/
Número de Lote Período que se informa
•Duración del Estudio
° Lotes que se usaron en estudios clínicos y bioestudios (Especificar)
°° Lotes de formulaciones diferentes
47 2012
TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Según las condiciones de almacenamiento:
ENSAYOS DE ESTRES
ENSAYOS ACELERADOS
ENSAYOS DE VIDA DE ESTANTE
Segun el propósito:
ESTUDIOS FORMALES
ESTUDIOS EN CURSO
48 2012
Ensayos acelerados: Diseñados para incrementar la velocidad
de degradación química o cambios físicos con el empleo de condiciones de almacenamiento exageradas
Ensayos de Estrés: Se llevan a cabo en las condiciones más
drásticas para determinar la estabilidad intrínseca de la molécula y los patrones de degradación.
Estudios de Vida de Estante: Los estudios de estabilidad que
se realizan a tiempo y temperatura reales
Ensayos formales: Los estudios de estabilidad que se realizan
para el registro
Estudios en curso: Los estudios de estabilidad que se realizan
para confirmar con la producción en curso el período de validez
provisional otorgado con el registro 49 2012
Condiciones de Almacenamiento Armonizadas según la Zona Climática y Tipo de Estudio
Zona Climática Tipo de Estudio Condiciones de Almacenamiento
I,II,III,IV Acelerado 40 ° C/75 % HR
I, II Vida de Estante 25 ° C/60 % HR
III Vida de Estante 30 ° C/30 % HR
IV Vida de Estante a) 30 ° C/70 % HR
b) 30 ° C/75 % HR
50 2012
Zonas climáticas Las cuatro zonas dentro de las cuales el mundo
esta clasificado, sustentado sobre la
prevalencia de las condiciones climáticas
anuales, por ejemplo:
Zona I : Templado
Zona II : Sub-tropical, con posible humedad alta
Zona III : Caliente y seca
Zona IV : Caliente y húmeda
51 2012
Ensayos de estabilidad. Producto Terminado (PT)
PT
Excipientes
Envase Primario
Tamaño del Lote
Proceso
Formulación
Plazo de Validez/ Condiciones de
Almacenamiento
Presentación
52 2012
53 2012
Contenido
Generalidades
Ensayos de Fotoestabilidad
Selección de Lotes
Sistema Cierre/ Contenedor
Especificación
Frecuencia de Ensayo
54 2012
Contenido
Compromiso de Estabilidad
Evaluación
Declaración/ Etiquetado
Condiciones de Almacenamiento
55 2012
Ensayo de Fotoestabilidad
El ensayos de fotoestabilidad debe conducirse al menos en un (1) lote primario del producto, si procede.
Las condiciones estándares del ensayo de fotoestabilidad se describen en ICH Q1B
56 2012
Número de lotes: Al menos 3 lotes primarios (para ensayos
acelerados y de vida de estante).
Tipos de lotes: 2 pueden ser como mínimo de escala piloto. (misma formulación, mismo envase, proceso semejante, misma calidad, mismas especificaciones del producto de comercializa-
ción.) El tercero puede ser menor, si se justifica (Ej. 25 000 o 50
000 tabletas).
Estudios para cada tamaño de envase a menos que se apliquen métodos de « bracketing o matrixing » (entre paréntesis o matricial)
Siempre que sea posible, fabricados con diferentes lotes de sustancia activa
Selección de Lotes
57 2012
Estudios realizados en la forma de dosis envasadas en el sistema cierre/ contenedor propuesto para la comercialización (incluyendo, cuando corresponda cualquier envase secundario y etiqueta).
Cualquier estudio realizado en el producto fuera de su envase primario o con otro material de envase debe considerarse parte de estudios de estrés o información de apoyo, respectivamente.
58 2012
Una especificación es la lista de ensayos de referen-cia, de procedimientos analíticos, criterios de aceptación (incluyendo el concepto de diferentes criterios de aceptación para la liberación y para especificaciones de la vida de estante). (ICH Q6A y Q6B).
Las especificaciones para los productos de degradación se establecen en Q3B.
59 2012
Incluyen el ensayo de los atributos del producto susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y con probabilidad de influenciar la calidad, seguridad y/ o eficacia.
Son atributos físicos, químicos, biológicos y micro-biológicos, contenido de preservos (como antioxidan-tes y preservos anitimicrobianos) y ensayos de funcio-nalidad como entrega de dosis en sistemas de entrega.
Los procedimientos analíticos completamente validados e indicadores de la estabilidad.
Especificaciones
60 2012
Las diferencias entre la especificación de libera-ción y la de vida de estante para preservos antimi-crobianos se deben respaldar con una correlación validada del contenido químico y la efectividad del preservo demostrada en el desarrollo del producto en su formulación final.
Con o sin diferencia entre ambas especificaciones, a un lote primario de estabilidad se le realiza el ensayo de efectividad de preservo al final del plazo de validez propuesto (además de su contenido).
Especificaciones
61 2012
Estudios a Largo Plazo: Frecuencia suficiente para establecer el perfil de estabilidad del producto
Para productos con plazo de validez de 12 meses:
0, 3, 6, 9, 12 (Cada 3 meses el primer año)
18, 24 (Cada 6 meses el segundo año)
36, 48, 60 (Anualmente, hasta los 5 años)
62 2012
Estudios acelerados: Se recomienda un estudio con un mínimo de 3 puntos incluyendo el inicial y final. Para un estudio de 6 meses:
Inicial 0 mes
Intermedio 3 meses
Final 6 meses
Si existen sospechas de cambios se puede incluir un cuarto punto o añadir más muestras al punto final
63 2012
Estudios en condiciones intermedias de almace-namiento: Se recomienda un mínimo de 4 puntos incluyendo el inicial y el final.
Para un estudio de 12 meses:
Inicial 0 mes
Intermedios 6 y 9 meses
Final 12 meses
64 2012
Se pueden aplicar diseños con frecuencia de ensayo reducida o con ciertos factores de combinación, que
no se ensayan todos, siempre y cuando se justifiquen (Ej. Corchetes o
Matrices).
Frecuencia de Ensayo
65 2012
Las condiciones y duración del estudio cubren el almace-namiento, embarque y uso, y prueban la estabilidad tér-mica y la sensibilidad a la humedad o el potencial de pér-dida de solvente.
Los productos para reconstituir requieren estudios de estabilidad formales después de la reconstitución para brindar información sobre la preparación, almacenamien-to y período de uso para el producto diluido o reconsti-tuido.
Condiciones de Almacenamiento
66 2012
Los Estudios del Producto Reconstituido se realizan a través de todo el período de uso de lotes primarios como parte del estudio de estabilidad formal, al inicio y al final del estudio. Si no está terminado el estudio de vida de estante a largo plazo antes de la solicitud del registro se realiza a los 12 meses.
Los Estudios a Largo Plazo son como mínimo de 12 meses al solicitar el registro y se extienden hasta cubrir la vida de estante propuesta. (Los datos del estudio acelerado
y de condiciones intermedias se usan para evaluar el efecto de cortas salidas fuera de las condiciones establecidas, como sucede en el despacho)
Condiciones de Almacenamiento
67 2012
Tipo de Estudio Condiciones de almacenamiento Tiempo Mínimo
Largo Plazo
25° C ± 2 ° C/ 60% HR ± 5%
ó
* 30 °C ± 2 °C/ 65% HR ± 5%
12 meses
Intermedio ** 30 °C ± 2 °C/ 65% HR ± 5% 6 meses
Acelerado 40 °C ± 2 °C/ 75% HR ± 5% 6 meses
Caso General
Condiciones de Almacenamiento
* A elección ** No se requiere si se usó la opción 2 a largo plazo
68 2012
• Cambio del 5% en la valoración, o no alcanzar el criterio de aceptación de potencia al emplear métodos biológicos o inmunológicos;
• Productos de degradación superiores al límite de aceptación;
• No alcanzar el criterio de aceptación para la descripción, atributos físicos, y ensayo de funcionalidad (Ej. Color, separación de fases, resuspendibilidad, caking, dureza, entrega de dosis por actuación); sin embargo, para estudios acelerados algunos cambios físicos resultan lógicos;
• pH fuera de especificaciones;
• Disolución fuera de especificaciones en 12 unidades.
69 2012
Permeabilidad de los envases primarios
• Productos envasados en envases impermeables: No se requieren estudios en ninguna condición de humedad controlada.
• Productos de base acuosa envasados en envases semi-permeables: Requieren evaluación adicional de la potencial pérdida de agua en condiciones de baja humedad.
70 2012
Tipo de Estudio
Condiciones Tiempo Mínimo
Largo Plazo 25° C ± 2 °C/ 40% HR ± 5%
ó
* 30 °C ± 2 °C/ 35% HR ± 5%
12 meses
Intermedio ** 30 °C ± 2 °C/ 65% HR ± 5% 6 meses
Productos de base acuosa envasados en envases semi-permeables
Acelerado 40 °C ± 2 °C/ no más de 25% HR 6 meses
* A elección ** No se requiere si se usó la opción 2 a largo plazo
71 2012
Pérdida Condición de almacenamiento Tiempo del
estudio
* 5% 40 ° C ± 2 °C/ 25% HR ± 5% 3 meses
Cambios significativos en la pérdida de agua
* Para envases de 1 mL o menos, si se justifica puede ser apropiado
72 2012
65% HR 35% HR 1,9
Humedad Relativa Alternativa
Humedad Relativa de Referencia
Relación de pérdida de agua a una temperatura
dada
60% HR 25% HR 1,9
60% HR 40% HR 1,5
Ejemplo para determinación de la pérdida de agua a una misma temperatura
75% HR 25% HR 3,0
Ej. Para calcular la pérdida a 75% HR se multiplica la pérdida medida al 25% HR X 3 (Se requiere demostrar primero que la
pérdida es lineal) 73 2012
Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento Tiempo Mínimo
de Estudio
Largo plazo 5 ° C ± 3 ° C 12 meses
* Acelerado 25 ° C ± 2 ° C/ 60% HR ± 5% 6 meses
Productos de almacenamiento en refrigeración. (2 a 8 °C)
* Si ocurre un cambio significativo entre los 3 y 6 meses, la vida de estante se basará en los datos disponibles a largo plazo. Si ocurre en los primeros 3 meses, discutir y respaldar con un lote por 3 meses con mayor frecuencia de ensayo. En estos casos no se requieren 6 meses de estudio
74 2012
Tipo de Estudio Condiciones Tiempo Mínimo
Largo Plazo
-20° C ± 5 °C
12 meses
Para productos con almacenamiento en congelación
Estudio de 1 lote a temperatura de 5 ° C ± 3 °C, o 25 °C ± 2 °C durante un período de tiempo apropiado
75 2012
Tipo de Estudio Condiciones Tiempo Mínimo
Caso a caso
Caso a caso
Caso a caso
Productos con almacenamiento por debajo de – 20 °C
76 2012
Aplica siempre que los estudios a largo plazo con los lotes primarios no cubren la vida de estante otorgada con la aprobación, con el objetivo de continuar los estudios post aprobación para establecer firmemente la vida de estante
• Se emplea el mismo protocolo de los lotes primarios
• Si hay cambios significativos en los estudios acelerados del compromiso, se deben realizar también estudios en la condición intermedia
• Si hay cambios significativos en el estudio acelerado con lotes primarios el compromiso implica estudios intermedios o acelerados 77 2012
Tiempo incompleto: Continuar los estudios a largo plazo durante la vida de estante propuesta y los estudios acelerados por 6 meses;
Menos de 3 lotes de producción: Continuar los estudios a largo plazo a través de la vida de estante y los estudios acelerados por 3 meses y colocar lotes de producción adicionales para un total de 3 en estudios a largo plazo y acelerados;
Lotes Pilotos: Colocar los 3 primeros lotes de producción en estudios a largo plazo por el tiempo de la vida de estante y acelerados por 6 meses. 78 2012
La evaluación y presentación de la información de estabilidad requiere enfoque sistemático de los resultados de ensayos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos y atributos particulares de las formas de dosis (Ej. Disolución);
El propósito del estudio de estabilidad es –basado en los ensayos de un mínimo de 3 lotes del producto-establecer la vida de estante e instrucciones de almacenamiento aplicables a los futuros lotes fabricados y envasados en circunstancias similares, por lo que el grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que éstos se mantengan dentro de las especificaciones a través de su vida de estante;
79 2012
Ante degradación o variabilidad muy pequeña normalmente no es necesario realizar análisis estadísticos, sino que se justifica la omisión;
Un enfoque adecuado para analizar los datos de un atributo cuantitativo que se espera que cambie con el tiempo, es determinar el tiempo en el cual la curva de degradación intersecta el criterio de aceptación de la especificación con una confianza del 95%, una cola. Si el análisis muestra variabilidad lote a lote pequeña se debe combinar los datos en un estimado general.
80 2012
Para ello se aplica primero un ensayo estadístico adecuado (por ejemplo, valores para el nivel de significación del rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y los interceptos a tiempo cero para los lotes individuales. Si no es adecuado combinar los datos de varios lotes, la vida media general deberá basarse en el tiempo mínimo que se espera que un lote se mantenga dentro del criterio de aceptación.
81 2012
Si se justifica, se puede realizar una extrapolación limitada de los datos de tiempo real de las condiciones a largo plazo. Esta justificación se debe basar en el conocimiento del mecanismo de degradación, los resultados de los ensayos acelarados, la bondad del modelo matemático escogido, el tamaño de los lotes y la existencia de datos de apoyo para la estabilidad. Esta extrapolación asume que el mismo patrón de degradación aplica más allá de los datos observados.
Cualquier evaluación debe considerar no solamente el contenido, sino también los productos de degradación y los demás atributos. Cuando proceda se debe tomar en cuenta el balance de masa.
82 2012
La forma en la que se declara el almacenamiento estará de acuerdo con los requerimientos nacionales/internacionales y estará basada en la evaluación de la estabilidad del producto.
Se brindarán instrucciones específicas cuando aplique, por ejemplo, « No Congelar »
No deben emplearse términos ambiguos como «Temperatura Ambiente»
83 2012
El equipo debe ser capaz de controlar rangos de temperatura de ± 2°C y humedad relativa de ± 5% RH. Deben supervisarse las temperaturas y humedades durante el almacenamiento del estudio de estabilidad. Los cambios cortos del sistema debido al abrir la puerta de los equipos se aceptan como inevitables. El efecto de algunos errores que podrían afectar los resultados de estabilidad, deben informarse. Errores que exceden estos rangos (es decir, ± 2°C y/o ± 5% RH) por más de 24 horas deben describirse, y evaluarse en el informe del estudio.
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Para el registro de principios activos o especialidades farmacéuticas, cuando la molécula o producto farmacéutico lo permita se deben realizar estudios forzados a 40ºC 2ºC y una humedad relativa (HR) del 75% 5% por un periodo de seis meses. Para el caso de ensayos a largo plazo, la temperatura será de 25ºC 2ºC y una HR de 60% 5%, por un periodo de 12 meses. Si existieran cambios en los estudios acelerados, debe realizarse un estudio a 30ºC y una HR de 60%.
85 2012
86 2012
87 2012
Se recomienda que para productos que tienen envases semipermeables, como gotas nasales, en envases de plástico, se trabajen a 10 - 20 % de HR.
Estudios formales de estabilidad, consisten en ensayos primarios para mostrar que la sustancia medicamentosa permanecerá dentro de un valor especificado, durante el periodo de re-ensayo (El primer ensayo se considera aquel realizado antes de salir al mercado), manteniendo bajo condiciones de almacenamiento normales.
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Los estudios deben incluir ensayos estadísticos
de homogeneidad de las pendientes interlotes
(valores p para rechazar igualdad menores de
0,25). Si son homogéneos se considera el total de
datos y si existe diferencia se considera el lote
con la mayor pendiente.
En la etiqueta debe ir el rango de temperaturas
de mantenimiento establecida. No debe
utilizarse los términos "Temperatura Ambiente".
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90 2012
Un cambio significativo en los ensayos , significa:
Pérdida del 5% de su potencia
Cantidad del producto de degradación mayor que el limite.
El producto excede en su pH límite.
La disolución excede los límites para 12 tabletas o cápsulas.
Fallo en las apreciaciones de color, separación de fases, resuspendibilidad, dureza, sedimentación, entre otras consideradas para el acaso importante.
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92
Interceptos comunes
Pendientes comunes
Interceptos diferentes
Pendientes comunes
Interceptos comunes
Pendientes diferentes
Interceptos diferentes
Pendientes diferentes
2012
93 2012
Table 11.4.1 ANCOVA Table for Data Set 1
Source of variation df Sum of Squares F Statistic P value
Intercepts 5 0.60 2.85 0.038
Time 1 21.52 503.24 <0.001
Different in Slopes 5 0.35 1.64 0.186
Error 25 1.07
Source: Ruberg and Stegeman (1991).
94 2012
Lote de Tabletas que reportan tener 50 mgEl fabricante indicó que se realice la producción con un 4% de exceso (52 mg)Se eligieron al azar tres tabletas para cada tiempo a ensayar
Meses mg Promedio0 510 510 53 51.673 513 503 52 51.006 506 526 48 50.009 499 519 51 50.3312 4912 4812 47 48.0018 4718 4518 49 47.00
Cinética de degradación de orden cero (C = Co - Kt)
y = -0.2667x + 51.8
R2 = 0.6054
44
46
48
50
52
54
0 5 10 15 20
Meses
mg
p.a
.
Tratamiento estadístico para la determinación del
periodo de expiración, según la FDA.
95 2012
Intervalo de confianza de X para un Y dado:
2
2
,)(
)(1)(
XX
XX
NStY xy
El valor de t es para N – 2 g.l. ,
para el 95% (0,975) el valor de t
es 2,12.
96 2012
g
XXXXNgbStXgX xy
1
)(/])(/)1[(]/)([)( 22
,
Donde:
22
2
,
2
)(
)(
XXb
Stg
xy
Intervalo de confianza de Y para un X dado:
97 2012
2
2
,)(
)(11)(
XX
XX
NStY xy
g
XXXXNgNbStXgX xy
1
)(/])(/)1()1[(]/)([)( 22
,
22
2
,
2
)(
)(
XXb
Stg
xy
Para predecir un intervalo de Y con un X dado:
Para predecir un intervalo de X con un Y especificado:
98 2012
Intervalos de confianza para la pendiente y
el intercepto:
Para pendiente (b):
2
,
)(
)()(
XX
StbStb
xY
b
99 2012
Para intercepto (a):
2
2
,)(
1)()(
XX
X
NStaSta xYa
10
0 2012
10
1 2012