13 estabilidad de medicamentos

Carreón Talavera RicardoCarreón Talavera RicardoHernández Soriano Verónica I.Hernández Soriano Verónica I.Morales Hernández Fabiola S.Morales Hernández Fabiola S.Olivera Lozano RocioOlivera Lozano RocioPeralta Rivera Brenda V.Peralta Rivera Brenda V.

FINALIDAD:

Garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado reúnan las condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su período de vida útil, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas

Introducción

• Los medicamentos pueden estar sujetos a diversas alteraciones durante su fabricación, almacenamiento, transporte y distribución.

• Las alteraciones pueden ser de tipo física, química y biológica.

• Estas alteraciones pueden traducirse en pérdida de potencia y en ocasiones en formación de productos de degradación con aumento de la toxicidad.

• El propósito de los estudios de estabilidad es evaluar estos cambios y establecer: período de vida útil condiciones de almacenamiento y transporte

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

• Los estudios de estabilidad para los productos farmacéuticos son una parte fundamental en todo el proceso de investigación y desarrollo que debe hacerse previamente a un producto farmacéutico que será puesto a disposición de la población, con el fin de determinar el tiempo durante el cual mantiene sus especificaciones de calidad.

• Son una serie de pruebas relacionadas con las características físicas, químicas, biológicas y microbiológicas de un principio activo o un producto farmacéutico para obtener información sobre su estabilidad, a fin de definir su período de eficacia en determinadas condiciones de envase y almacenamiento.

ESTABILIDAD Es la capacidad de un producto de

mantener las especificaciones señaladas y aceptadas en la monografía de un principio activo o de un producto farmacéutico, que aseguren sus propiedades físicas, químicas y microbiológicas dentro de límites especificados.

ESTUDIO DE ESTABILIDAD A TIEMPO REAL

Estudio de estabilidad realizado por el tiempo total del período de eficacia propuesto y en condiciones de temperatura y humedad determinadas por la naturaleza del producto.

ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADO

Estudio de estabilidad diseñado para aumentar la velocidad de degradación química o los cambios físicos de un principio activo o un producto farmacéutico usando condiciones de almacenamiento exageradas como parte de un programa de almacenamiento formal o definitivo .

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE EXTREMOS (BRACKETING)

El diseño de un esquema de estabilidad tal que sólo son controladas las muestras de los extremos, por ejemplo, de tamaño de envase y/ o de dosis.

El diseño supone que la estabilidad de las muestras de condiciones intermedias está representada por la de los extremos

EXCIPIENTE

Cualquier materia prima utilizada en la manufactura de los productos farmacéuticos, excluyendo los principios activos.

FECHA DE EXPIRACION

La indicada por el mes y año calendario y en algunos casos, además por el día, cuando así lo determine la autoridad sanitaria en el registro, más allá de la cual no puede esperarse que el producto conserve su estabilidad.

FECHA DE RE - CONTROL

Fecha en que las muestras de materia prima deben ser re - examinadas para asegurar que aún cumple las especificaciones de calidad y puede ser usada en la manufactura de un producto farmacéutico.

METODOLOGÍA ANALÍTICA INDICADORA DE ESTABILIDAD Metodología analítica cuantitativa,

basada en las características estructurales y propiedades químicas o biológicas de cada principio activo de un producto farmacéutico, que permite distinguir cada principio activo de sus productos de degradación de tal forma que puede ser medido en forma selectiva y precisa.

PERIODO DE EFICACIA

Lapso autorizado en el registro sanitario del producto farmacéutico, durante el cual mantiene su estabilidad bajo las condiciones de almacenamiento definidas en su estudio de estabilidad.

PERÍODO DE EFICACIA TENTATIVO Período de eficacia proyectado según

los datos obtenidos de estudios de estabilidad acelerados, susceptible de ser modificado.

PERIODO DE RE - CONTROL

• Período de tiempo durante el cual se puede considerar que la materia prima permanece dentro de las especificaciones y, por lo tanto, es aceptable para ser usado en la fabricación de un determinado producto, dado que ha sido almacenado bajo condiciones definidas.

• Después de este período se debería retestear el cumplimiento de las especificaciones del lote antes de ser utilizado.

TEST DE STRESS

Estudios que se realizan para dilucidar las características de estabilidad intrínsecas del principio activo o del producto, que normalmente se llevan a cabo bajo condiciones más severas que las utilizadas para estudios acelerados.

Los factores importantes que pueden influir en el grado y velocidad de deterioro de los productos farmacéuticos son:

a. Factores ambientales tales como temperatura, humedad, luz, oxígeno y otros como vibración o congelamiento.

b. Factores relativos al producto, que pueden incluir:

• Propiedades físicas y químicas del principio activo y de los excipientes, como

la presencia de ciertas impurezas, la forma cristalina o polimórfica particular, el tamaño de partículas y la posible presencia de agua u otros solventes.

• La forma farmacéutica y su composición.

• El proceso de manufactura, incluyendo las condiciones ambientales, los procedimientos tecnológicos y otros como personal, equipos, etc.

• La naturaleza del envase con el cual el producto farmacéutico tiene contacto directo.

Condiciones de Almacenamiento:

Condiciones específicas a las que deben almacenarse determinados productos y que deben consignarse en su rotulado.

Se refieren normalmente a la temperatura, humedad y protección de la luz.

Estudio de estabilidad de extremos o de corchetes: Diseño estadístico.

• Diseño estadístico reducido de un programa de estabilidad en el cual solo las muestras de los extremos de ciertos factores del diseño (por ejemplo: concentración y tamaño de empaque), son analizadas en todos los tiempos como en un diseño completo.

• El diseño asume que la estabilidad de cualquiera de los niveles intermedios está representada por los resultados de los extremos analizados. Es decir, cuando un producto tiene la misma fórmula cualitativa, en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones de fármaco, se puede presentar los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor concentración del fármaco. Este plan se aplica solamente bajo determinadas condiciones.

Estudio de estabilidad por Matrices: Es una técnica estadística reducida que se

emplea para llevar a cabo estudios de estabilidad en los que en cada tiempo de toma de muestras, solamente se analiza una fracción del total de muestras sometidas a las condiciones definidas para el estudio, de manera tal que en el siguiente tiempo de análisis se selecciona otro grupo de muestras diferentes y así sucesivamente hasta el final del estudio.

Envase inmediato o primario: Envase que está en contacto directo con el

producto.

Envase mediato o secundario: Envase definitivo dentro del cual se coloca el

envase inmediato.

Sistema envase-cierre: Es la suma de los componentes de envasado que contienen y protegen la forma farmacéutica.

Temperatura cinética media: Es una temperatura única derivada, que mantenida constante durante un tiempo definido, ejerce un efecto térmico.

• Validación: Evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones y los atributos de calidad establecidos.

• Vida útil: Período de tiempo durante el cual se espera que un producto, almacenado correctamente, satisfaga las especificaciones establecidas.

• Zonas climáticas: Zonas caracterizadas por la distribución de los elementos climáticos conforme a la latitud.

Condiciones de almacenamiento del estudio

Condiciones generales

Tipo de Estudio

Condiciones deAlmacenamiento

Periodo mínimo

Frecuencia de

análisis mínimo

EstabilidadAcelerada

40ºC ± 2ºC/75% ±

5% HR

6 Meses 0, 3 y 6 meses ó

0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largoplazo

30ºC ± 2ºC/65% ±

5% HR

6 Meses (*) (**)

(*) Para la inscripción y cambios en el ítem Nº 7.3 el estudio de estabilidad a largo plazo deberá cubrir un periodo mínimo de 6 meses.

(**)La frecuencia de análisis de los Estudios de Estabilidad a Largo plazo será como mínimo de la siguiente manera:

DIRECTIVA TÉCNICA DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS• a) Productos que contienen principios

activos estables: tiempo inicial y cada seis meses durante el primer año (0, 6 y 12 meses) y después una vez al año hasta el tiempo de vida útil propuesto.

• b) Productos que contienen principios activos inestables declarados por el fabricante: cada 3 meses el primer año, cada seis meses el segundo año y después una vez al año hasta el tiempo de vida útil propuesto.

Para productos a almacenarse en condiciones de refrigeración:Tipo de Estudio


Periodo mínimo

Frecuencia deanálisis


25ºC ± 2ºC/60% ± 5% HR

6 Meses 0, 3 y 6 meses ó0, 2, 4 y 6 meses


5ºC ± 3ºC 12 Meses (*)

0, 6 y 12 meses

(*) Para la inscripción el estudio de estabilidad a largo plazo deberá cubrir un periodo mínimo de 6 meses.

Nota: Para los estudios de estabilidad acelerados, se debe establecer una frecuencia de análisis que incluya el inicio, final y un punto intermedio como mínimo.

Para productos a almacenarse en condiciones de congelación:Tipo de

EstudioCondiciones deAlmacenamiento

Periodo mínimo



-20ºC ± 5ºC

12 Meses (*)

0, 6 y 12 meses


Productos contenidos en envases permeables y semipermeables. a) Para parenterales y preparaciones

líquidas, para aplicación oftálmica, ótica y nasal envasados en bolsas de plástico, contenedores de plástico semi – rígidos, ampollas de plástico, frascos ámpula y frascos de plástico con o sin gotero, los cuales pueden ser susceptibles a la pérdida de humedad:

DIRECTIVA TÉCNICA DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOSTipo de Estudio


Periodo mínimo



40ºC ± 2º C / no más de 25% HR



30ºC ± 2ºC/35% ± 5% HR

12 Meses (*)

0, 6 y 12 meses


Nota: Para los estudios de estabilidad acelerados, se debe establecer una frecuencia de análisis que incluya el inicio, final y un punto intermedio como mínimo.

b) Para líquidos en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampollas de vidrio selladas, los cuales proveen una barrera impermeable a la pérdida de agua:

Tipo de Estudio


Periodo mínimo



40ºC ± 2ºC/Humedadambiente o 75% ± 5% HR



30ºC ± 2ºC/Humedadambiente o 65% ± 5%HR

12 Meses (*)

0, 6 y 12 meses

(*) Para el trámite de inscripción, el estudio de estabilidad a largo plazo deberá cubrir un periodo mínimo de 6 meses.

c) Para formas farmacéuticas semisólidos (cremas, ungüentos, supositorios, óvulos y otros)Tipo de Estudio


Periodo mínimo



30ºC ± 2ºC/65% ±5% HR

6 Meses 0, 3 y 6 meses

Estabilidad alargo plazo

30ºC ± 2ºC/65% ±5% HR

12 Meses 0, 3, 6, y 12 meses

Cuando por la naturaleza del producto se requiera condiciones de almacenamiento diferentes, ésta debe ser sustentada y se aceptará los estudio de estabilidad correspondiente.

ENSAYOS GENERALES POR FORMA FARMACÉUTICA El estudio de estabilidad de un

producto debe incluir los ensayos para las características mencionadas a continuación en cada una de las formas farmacéuticas.

Cuando el estudio de estabilidad no incluya alguno de los ensayos indicados, se deberá sustentar técnicamente su exclusión.

Ensayos para sólidos

ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD• En este documento se deben incluir las

especificaciones de los ensayos detallados en el numeral 6.5, las que deben corresponder a las indicadas en las especificaciones del producto terminado o si consideran márgenes más estrechos. Cuando existen diferencias entre los criterios de aceptación de la vida útil con los criterios de liberación, éstos deben ser justificados.

CAMBIOS SIGNIFICATIVOS QUE INVALIDAN LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS

• Los cambios significativos que invalidan los estudios de estabilidad acelerados son los

• siguientes:

• 6.7.1. Pérdida de más de 5% de concentración de principio activo. Otros valores pueden aplicarse a ciertos productos si se justifica por la naturaleza de los principiosactivos tales como multivitaminicos o algún otro producto sensible a un envejecimiento acelerado.

• 6.7.2. Alteraciones del pH fuera del rango especificado.

• 6.7.3. Disminución de la velocidad de disolución fuera de límites especificados en la farmacopea que se acoja o en la técnica propia.

• 6.7.4. Aumento de concentración de los productos de degradación o sustancias relacionadas más allá de los límites establecidos.

• 6.7.5. Alteraciones importantes de la apariencia del producto (Ej.: cambio de color, dureza, precipitaciones, separación de fases, pérdida de la capacidad de redispersión dosis).

• 6.7.6. Sobrepasar los límites establecidos para los ensayos microbiológicos, y biológicos cuando corresponda.

PERIODO DE VALIDEZ TENTATIVO• Cuando los estudios a largo plazo por seis

meses y acelerados por seis meses no presentan cambios significativos en las especificaciones químicas o físicas y estabilidad microbiológica evaluadas (acelerados: inicio y final, largo plazo: inicio), se otorga un periodo de validez de máximo dos (2) años.

• En el caso de que el producto sea sensible a la temperatura podrá presentarse únicamente estudios de largo plazo mínimo de un año otorgándose el periodo de validez correspondiente al estudio.

PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE ESTABILIDAD:• El titular del Registro Sanitario debe contar con un programa de seguimiento de

estabilidad que priorice medicamentos con principios activos inestables, que incluya los siguientes elementos:

• 6.12.1. Descripción completa del medicamento objeto del estudio.

• 6.12.2. Los ensayos generales por forma farmacéutica considerados en el numeral 6.5, así como los métodos analíticos correspondientes.

• 6.12.3. Disposición para que se incluya un número suficientes de lotes.

• 6.12.4. Cronograma de pruebas para cada medicamento.

• 6.12.5. Disposición para que se establezcan condiciones especiales de almacenamiento.

• 6.12.6. Disposición para que se retengan muestras adecuadas.

• 6.12.7. Resumen de los datos obtenidos incluyendo las evaluaciones y conclusiones del estudio.

REPORTE DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD• Los reportes de los estudios de estabilidad que se presenten para los distintos tipos de• trámites deben incluir por lo menos los siguientes datos:• a) Nombre del laboratorio que lo emite.• b) Firma del (los) responsable (s) del estudio.• c) Nombre del producto.• d) Forma farmacéutica y concentración.• e) Cantidad, tipo y tamaño de lotes seleccionados, identificación de lotes, fecha de

fabricación• de los lotes, y lote de los principios activos con los que fueron fabricados.• f) Descripción del sistema envase cierre utilizado (calidad, tipo, tamaño).• g) Condiciones de almacenamiento (temperatura, luz y humedad relativa).• h) Tipo de estudio (a largo plazo o acelerado) y condiciones utilizadas.• i) Ensayos y especificaciones del estudio de estabilidad.• j) Método analítico: Farmacopea de referencia o técnica propia (método analítico

validado para• el caso de técnica propia).• k) Resultados y discusión: Deben presentarse en forma de tablas.• l) Para cada lote se deben presentar los resultados iniciales correspondientes al

producto• acabado de fabricar y a los diferentes intervalos de estudio.• m) Deben incluir datos estadísticos, pronósticos y gráficos, cuando procedan.• n) Conclusiones: deben incluir entre otras la propuesta del período de vida útil y de las• condiciones de almacenamiento.

13 estabilidad de medicamentos

Documents