470 REV CHIL OBSTET GINECOL 2004; 69(6)REV CHIL OBSTET GINECOL 2004; 69(6): 470-475

EPILEPSIA Y ANTICONCEPTIVOS

Nelson Burgos S.1, Manuel Parra A.11Departamento de Obstetricia y Ginecologa, Hospital Clnico J. J. Aguirre, Universidad de Chile

RESUMENLa epilepsia es una enfermedad neurolgica que puede afectar a la mujer en edad frtil. Es conocido

que las terapias anticonvulsivantes pueden disminuir la efectividad de los anticonceptivos hormonales. Losprincipales mecanismos son una mayor estimulacin del sistema enzimtico heptico de la citocromo P450y el aumento de los niveles de la globulina transportadora de hormonas sexuales. Como consecuencia seproduce una disminucin de los niveles disponibles de los anticonceptivos hormonales, debiendo ajustarlas dosis y en algunas oportunidades utilizar otros mtodos.

PALABRAS CLAVES: Epilepsia, anticonvulsivantes, anticonceptivos orales, citocromo P450,globulina transportadora de hormonas sexuales

SUMMARY

Epilepsy is a neurological disease that can affect to the woman in fertile age. It is known that theanticonvulsive therapies can diminish the effectiveness of the hormonal contraceptives. The mainmechanisms are a greater stimulation of the hepatic enzymatic system of cytochrome P450 and the higherlevels of the sexual hormone transporting globulin. As consequence takes place a diminution of the levelsavailable of the hormonal contraceptives, having to fit the doses and in some opportunities to use othermethods.

KEY WORDS: Epilepsy, anticonvulsants, oral contraceptives, cytochrome P450,sexual hormone transporting globulin

Documentos

INTRODUCCIN

La epilepsia es uno de los desordenes mscomunes y desafiantes de las enfermedades neu-rolgicas que afectan a nios y adultos. Existiendodiferentes modalidades para su tratamiento, sonlos medicamentos antiepilpticos los que obtienenmejores resultados con una mejor calidad de vida(1, 2). El manejo clnico de la epilepsia en la mujerha debido tomar en consideracin una variedadde factores del mbito social y cultural, como laedad, diagnstico y caracterizacin de la epilep-sia, los sndromes femeninos especficos, la in-fluencia de las hormonas femeninas, como tam-bin el uso de anticonceptivos hormonales y la

terapia de reemplazo hormonal (2). Alrededor de65 millones de mujeres en el mundo y alrededorde 14 millones en EUA usan anticonceptivos hor-monales orales (ACO), siendo la pldora altamenteefectiva en la contracepcin con una tasa de fallamenor a 1 embarazo por 100 aos mujer en estu-dios clnicos con esquemas combinados y aproxi-madamente 1-3 embarazos por 100 aos mujeren la poblacin general. La falla del mtodo puedeser atribuida a un bajo cumplimiento de las indica-ciones o a la interaccin con otras drogas.

Con el transcurrir del tiempo la tendencia enanticoncepcin hormonal ha sido reducir las dosisde los diferentes preparados anticonceptivos, conel propsito de disminuir el riesgo de enfermedad

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tromboemblica y otras potenciales complicacio-nes (3, 4, 5). Al considerar la calidad de vida de lamujer con epilepsia se debe tener claro culesson los mtodos de control de la natalidad que sepueden utilizar en estas pacientes y cules sonlas consideraciones a tomar en cuenta al utilizar laalternativa de los ACO u otros de tipo hormonal(2). Los cuales, en caso de ser indicados debenconsiderar la droga antiepilptica utilizada y lacapacidad de fertilidad de la paciente. Tomandoen consideracin la posible falla del mtodo y losefectos adversos (2). En 1995 en el Reino Unidoy Gales 16,7% de las mujeres con epilepsia entre15-45 aos tomaban ACO comparado al 25% dela poblacin general y solo 43,5% usaban prepa-rados con 50 g de etinilestradiol o ms (6).

En un estudio conducido por la Asociacin Bri-tnica de la Epilepsia, 51% de las mujeres conepilepsia deseaban saber la interaccin entre losACO y los anticonvulsivantes y 34% de ellas ha-ba discutido con su mdico la posibilidad de unembarazo (7). En Estados Unidos solo 4% de losneurlogos y ningn gineclogo pudo describir losefectos de los seis anticonvulsivantes ms comu-nes en uso y alrededor del 25% report embara-zos inexplicables en sus pacientes epilpticas conuso de algn ACO (7).

Es sabido que los ACO tienen mayor tenden-cia a fallar en mujeres que usan drogas antiepi-lpticas. Es tambin conocido que los estrgenosbajan el umbral de las convulsiones, aumentandola excitabilidad del SNC, pero no se ha demostra-do que aumenten el riesgo de epilepsia en muje-res no afectadas o que aumenten la frecuencia delas convulsiones en las que ya tienen la enferme-dad (3, 4, 8, 9, 10, 11, 12). Tambin ha sidosugerido que el componente progestgeno puedetener un efecto contrario contrabalanceado al com-ponente estrognico en la aparicin de convulsio-nes, dndole un factor protector (3, 4, 10). En lostextos para el mdico aprobados por las autorida-des sanitarias se establece: 1) los ACO deberanser suspendidos si la mujer con epilepsia experi-menta un aumento de las convulsiones y 2) laaparicin de epilepsia durante la toma de ACO pue-de indicar que este debe ser discontinuada (8, 13).

El uso de ACO en las mujeres con epilepsiapresenta dos preguntas de importancia, parcial-mente respondidas hasta hoy. Primero, el uso deanticonceptivos altera la frecuencia o severidad delas convulsiones? Segundo, son los ACO efecti-vos en la prevencin de la concepcin? (11). Elpropsito del artculo es poder responder princi-palmente a la segunda pregunta.

FISIOLOGA Y MECANISMOS DE INTERACCIN

El efecto de las hormonas de los ACO en lafrecuencia de las convulsiones. A pesar del bienconocido efecto de los estrgenos en bajar elumbral convulsivante, nadie ha podido demostrarque los ACO que contengan estrgenos empeo-ren la frecuencia de las convulsiones. Adems esconocido que la progesterona en forma experi-mental las inhibe lo que en teora debera contra-rrestar la accin convulsivante de los estrgenos,logrando un balance (3, 11).

Las tres principales vas ms utilizadas en laadministracin de los anticonceptivos hormonalesa saber orales, implantes subcutneos e inyec-tables pueden ser adversamente impactados porlos anticonvulsivantes (14).

Existen dos mecanismos que pueden explicarla falla de los ACO en las mujeres epilpticas: enprimer lugar la induccin por parte de los anticon-vulsivantes de las enzimas microsomales hepticas,y en segundo lugar el incremento de la capacidadde las globulinas transportadoras de hormonassexuales (SHBG) (3, 15, 16).

Los esteroides son susceptibles de interactuarcon varias drogas. Son metabolizados por el hga-do, altamente unidos a protenas (fraccin libremenor al 2%) y tienen una baja y variable biodis-ponibilidad (3, 10, 11). Es bien conocido el efectode algunos anticonvulsivantes en la induccin dehormonas sexuales endgenas y exgenas, comoestradiol y progesterona, lo que podra explicar lafalla de los ACO en las mujeres que usanconcomitantemente anticonvulsivantes, los quebajan la concentracin de estrgenos hasta 40-50%, pero nada ha sido directamente probado (3,11, 14, 16).

Por otro lado la falla de los ACO no ha sidoreportada en mujeres que toman anticonvul-sivantes que no inducen las enzimas hepticas(ej. lamotrigina, gabapentina, cido valproico), apo-yando fuertemente el argumento. Por otro lado lafenitona, fenobarbital, primidona, etosuximida yotros nuevos como el topiramato, son inductoresde la citocromo P-450 que es parte del sistemaenzimtico de oxigenasas hepticas microsomales(3, 4, 5, 7, 11, 14, 16). La induccin de estosanticonvulsivantes se caracteriza por la prolifera-cin del retculo endoplsmico del hepatocito ricoen oxidoreductasas, esto conduce a una acelera-cin del catabolismo endgeno y exgeno deesteroides hormonales y en algunos casos de lafalla de los ACO (5). Este sistema enzimtico es elmayor responsable de la biotransformacin de los

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anticonvulsivantes que pasan por el metabolismoheptico, el que crea una carga polar positiva quelo hace un compuesto soluble en agua y para aspoder ser excretado por el rin (3, 17). La tasade metabolismo heptico depende de la fraccinlibre de la droga, la fraccin de extraccin, el flujosanguneo heptico y las propiedades intrnsecasde la enzima. Este sistema puede estar influidopor la edad, sexo, variaciones genticas, estadohormonal, enfermedades concurrentes y exposi-cin a ciertas drogas o qumicos (3, 15). El princi-pal mecanismo es la hidroxilacin-2 dependientedel citocromo P-450, para formar el 2-hidroxi-etinilestradiol. Hay una variedad de isoenzimas enel sistema que estn bajo control gentico indivi-dual que catalizan esta reaccin (18). Por ejemplola conversin de la carbamazepina a su principalmetabolito el 10,11-epxido es conducido por laisoenzima CYP3A4, la fenitona es metabolizadapor la CYP2C9 y la CYP2C19 y el fenobarbital porla CYPA3A4 y la CPY2E1. Es importante destacarque la isoenzima CYP3A4 es la principal responsa-ble de la metabolizacin de las hormonas sexualesfemeninas. La induccin enzimtica del anti-convulsivante es dosis dependiente e involucra eltiempo de sntesis para la nueva enzima (3, 11,15, 17). Diferentes agentes inductores afectan dis-tintas isoenzimas individuales.

Como segundo mecanismo se produce un in-cremento de la sntesis heptica de la SHBG. Estolleva a una disminucin de la fraccin libre de lahormona, teniendo mayor importancia para losprogestgenos, reduciendo as la efectividad delACO. Lo que se refleja en el sangrado a mitad deciclo o spotting, siendo este un signo frecuente deniveles hormonales inadecuados y riesgo deinefectividad de los ACO, reduciendo por tanto sucapacidad protectora (3, 5, 7, 11, 14, 15). Sinembargo, tericamente la actividad farmacolgicade concentracin libre de progestgenos perma-nece constante (15, 19). Se ha demostrado expe-rimentalmente que algunos compuestos de losanticonvulsivantes pueden provocar una disrupcinen la hemostasia endocrina, cambiando la distri-bucin de algunos elementos y de la expresindel mRNA de las hormonas. Los anticonvulsi-vantes tambin pueden influir en la conjugacinsulfato y la glucuronizacin de las hormonassexuales en la pared del intestino e hgado res-pectivamente (5, 11, 17). Ha sido reportado que latirosina-fosfatasa-gamma se relaciona con un au-mento de la expresin de receptores de estr-genos alfa y que jugara un papel en la regulacinde los estrgenos (2).

CLNICA

Es sabido que las mujeres con epilepsia tienende un tercio a un cuarto menos embarazos que lapoblacin general, esto puede ser explicado porun fenmeno social u orgnico (14). Socialmenteun estudio en Montreal demostr que las pacien-tes con epilepsia se casaban menos. Adems lasmujeres con epilepsia segn un estudio de Schupfet al aumentaban su tasa de fertilidad desde 36%al estar soltera a solamente 42% al estar casadas.Pacientes epilpticas, tendran mayor tendencia alsndrome de ovario poliqustico y al hipoganodismohiper o hipogonadotrfico, adems de variacionesen las concentraciones y pulsos de LH, situacio-nes que se pueden ver aumentadas con el uso dealgunos anticonvulsivantes. Tambin se ha demos-trado que las convulsiones aumentan los nivelesde prolactina y FSH (14). La tasa de embarazosde 1-3 por 100 aos mujer de la poblacin generalusuaria de ACO, se ve aumentada en las usuariasde anticonvulsivantes. Anecdticamente en 1970fueron reportados algunos casos de embarazo enpacientes con ACO y que usaban anticonvulsi-vantes. Coulam y Annegers describieron 25 casosen mujeres que usaron fenitona o barbitricos y 2casos en usuarias de carbamazepina (4). Intere-santemente todos los casos usaban dosis altas deestrgeno (50-100 g). Los autores observaronque la falla fue de 25 veces mayor para las quetomaban ACO y anticonvulsivantes que para lasque tomaban solo ACO, siendo los grupos compa-rables, no fallando en el grupo de ACO solo. En elgrupo con ACO las crisis convulsivas fueron biencontroladas (3, 4, 5, 7).

En un estudio de adolescentes que usabanACO y anticonvulsivantes con dosis en generalmenor a las recomendadas en los ACO (16), seincrementaron las irregularidades menstruales, al-canzando a un 64% en el grupo mencionado ysolo de 9% y 5% para los grupos con ACO solo yanticonvulsivantes solos respectivamente; para lapresencia de spotting no hubo diferencias impor-tantes aunque era mayor para las con ACO solo.La irregularidad menstrual se control aumentan-do la dosis de estrgenos en la pldora. Al subir ladosis del anticonvulsivante sobre todo de feno-barbital se observ un aumento de las irregulari-dades menstruales, no observndose embarazos.

Al revisar cada uno de los anticonvulsivantespor separado en relacin al uso de ACO se obser-va que:

1) Fenobarbital: Existen casos anecdticos. Enun estudio de los aos 80 por Back et al (20), se

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estudi cuatro mujeres que eran usuarias de ACOy luego desarrollaron epilepsia. Al estudiar la con-centracin de etinilestradiol y noretisterona antes ydurante el uso de fenobarbital, estos bajaron suconcentracin en dos de las pacientes y en unase manifest con sangrado en la mitad del ciclo, loque se interpret como falla incipiente del ACO.Adems notaron que en 7 de 11 pacientes querecibieron fenobarbital como monoterapia y ACOtenan sangrado intermenstrual (20).

2) Fenitona, Carbamazepina y Acido Valproico:En estudios utilizando preparados con etinilestra-diol 50 g y levonogestrel 250 g antes y duranteel uso de carbamazepina, fenitona y cido val-proico, las pacientes en tratamiento con fenitonay carbamazepina mostraron una significativa re-duccin de hasta un 50% en la concentracin deetinilestradiol y levonogestrel (4, 11, 15). Sin em-bargo no hubo diferencias significativas para laspacientes en tratamiento con cido valproico.Interesantemente, el peak de concentracin deletinilestradiol fue ms alta con el cido valproico,lo que tericamente debera incrementar la efica-cia de la anticoncepcin (5, 15, 21, 22). ParaSonnen en un estudio de 32 pacientes, este ob-serv que las pacientes que usaron cido valproicopor un perodo de 4-39 meses no presentaron epi-sodios de sangrado. En cuatro de seis pacientescon carbamazepina y una de dos pacientes confenitona hubo sangrado intermenstrual (15, 23).

3) Etosuximida: Se han reportado embarazosen pacientes que toman etosuximida ms ACO.Aunque las suximidas no tienen propiedades deinduccin enzimtica, no es claro cual puede sersu mecanismo de interaccin con los ACO (15).

4) Clobazam, Clonazepam y Diazepam: Losefectos del clobazam no estn estudiados, perosera una droga que inhibe el sistema enzimticoCYP. Para clonazepam y diazepam no hay inter-accin (15).

5) Vigabatrina: Un estudio realizado en 13voluntarias, usando vigabatrina con ACO en basea 30 g. etinilestradiol y 150 g. levonogestrel, nohubo diferencia significativa en los parmetrosfarmacocinticos. El estudio concluye que no hayinteraccin entre vigabatrina y los ACO combina-dos (15, 24).

6) Lamotrigina: En estudios con uso de 30 gde etinilestradiol y 150 g de levonogestrel, seobserv una leve disminucin en la concentracinde etinilestradiol y el levonogestrel no mostr cam-bios. Por lo tanto la lamotrigina no afectara laconcentracin plasmtica de los ACO combinados(15, 25).

7) Gabapentina: Esta no es metabolizada y esexcretada sin cambios por la orina. Por lo que notendra efecto enzimtico a nivel heptico, un es-tudio demostr que usando 50 g de etinilestradioly 2,5 mg de noretisterona, la gabapentina produjopequeos e insignificantes incrementos en eletinilestradiol. Por lo que parece no reducir el efec-to de los ACO (15, 26).

8) Topiramato: En estudios in vitro, parece notener un efecto significativo en las enzimasmicrosomales del hgado. Pero otros estudios de-mostraron que puede inhibir significativamente laCYP2C19. Al combinar uso con 35 g etinilestra-diol y 1 mg de noretindrona, el peak de etiniles-tradiol disminuy en 18 a 25% dependiendo de ladosis de 200 mg y 400 mg de topiramato respec-tivamente. Con dosis de 400 mg el clearance fuede 30% para el etinilestradiol y de 22% para lanoretindrona; esto permite concluir que el topira-mato disminuira la eficacia de la combinacin delos ACO (15, 27).

9) Oxacarbamazepina: Dos estudios han de-mostrado una marcada reduccin en la concentra-cin de etinilestradiol y levonogestrel, concluyendoque la accin de la oxicarbamazepina en la CYP3Aes comparable a la de la carbamazepina. El pri-mer estudio realizado con diferentes dosis deetinilestradiol y levonogestrel en los diferentes dasdel ciclo demostr que el peak medio de ambosno tuvo cambios significativos al adicionar laoxacarbamazepina. Sin embargo, la biodispo-nibilidad de las hormonas sexuales esteroidalesfue significativamente menor con un 32% y un48% respectivamente (15, 28). En otros estudiosse compar oxacarbamazepina con etinilestradiol50 g y levonogestrel 250 g. Se us en 1 a 3ciclos con 21 pldoras al mes; comparado conplacebo, las usuarias de oxacarbamazepina tuvie-ron una marcada reduccin en la concentracinplasmtica de ambos esteroides, con una reduc-cin media de 47% para ambos (15, 29).

OTROS MTODOS ANTICONCEPTIVOSHORMONALES

Pldoras solo con progestgenos. Por las inter-acciones entre los antiepilpticos y la progeste-rona, no es confiable su utilizacin (30). En cuantoa la pldora del da despus puede ser usada enaquellas pacientes epilpticas sin proteccin anti-conceptiva (31).

Inyectables de medroxiprogesterona. No hayevidencia que los anticonvulsivantes que inducenlas enzimas microsomales reduzcan la eficacia de

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la medroxiprogesterona, pero tericamente lo pue-den hacer, por lo que se recomienda el uso cada10 semanas y no cada 12, esta recomendacin esvlida para los preparados inyectables mensualescombinados (15, 31, 32, 33).

Implantes de levonogestrel. Fueron estudiadospara los subdrmicos en cpsulas, observndoseque al medir los niveles hormonales de las pacien-tes, stas presentaban una baja en las concentra-ciones del levonogestrel en las usuarias de feni-tona comparado con los controles. En los controlesno hubo ningn embarazo usando el implante y sihubo dos embarazos en las usuarias de anticon-vulsivantes, ambas tomando fenitona y sus nivelesde levonogestrel fueron bajos durante el perodode la concepcin. Adems se debe destacar queel levonogestrel no altera la frecuencia de las con-vulsiones (15, 31, 33, 34, 35).

Progestgenos intrauterinos. El uso de disposi-tivos intrauterinos (endoceptivo) con levonogestrela nivel local no es afectado por la accin de lasenzimas inducidas por los anticonvulsivantes. Porlo tanto las mujeres con anticonvulsivantes pue-den usar este mtodo sin riesgo aparente (30, 32).

RECOMENDACIONES

La evidencia indica que el uso de los ACO notiene efectos sobre las convulsiones ya sea en sufrecuencia o severidad, por lo que no se reco-mienda suspenderlos (11, 12).

Hay un nmero importante de anticonvulsivan-tes que no interactan con los ACO como: cidovalproico, vigabatrina, lamotrigina, gabapentina,tiagabina, levotiracem, zonisamida, etosuximida ylas benzodiazepinas. Sin embargo, las pacientesque toman anticonvulsivantes inductores enzim-ticos como: fenobarbital, primidona, fenitona,carbamazepina, felbamato, oxacarbamazepina ytopiramato, deben incrementar las dosis de etinil-estradiol a lo menos hasta 50 g. Si ocurren alte-raciones de sangrado intermenstrual puede sernecesario incrementar la dosis a 75 100 g yadvertir a las pacientes que an utilizando estasaltas dosis ellas pueden no ser garantes de noembarazarse. Sin embargo, la tasa de embarazoses de aproximadamente 7% comparado con 15 a20% de los mtodos de barrera (5, 6, 7, 11, 15,26, 32, 36). Algunos autores recomiendan el usode un segundo mtodo anticonceptivo en usuariasde antiepilpticos inductores de enzimas hepti-cas.

Las pacientes con altas dosis de preparadoscon estrgenos deben recibir informacin del ries-

go de tromboembolismo (11). Al aumentar las do-sis de los ACO se debe evaluar cuidadosamente acada paciente para evaluar el riesgo individual deesa paciente. Puede ser recomendado la monito-rizacin de niveles hormonales al iniciar un ACO oal ver la necesidad de aumentar la dosis (5, 7, 15).

Se recomienda el uso de proteccin adicional,como el uso de espermicidas o mtodos de barre-ra asociado a los ACO, especialmente en los ca-sos en que hay sangrado intermenstrual o irregu-laridad menstrual (7, 15). El cido ascrbico com-pite con el etinilestradiol por la conjugacin sulfatoen la pared gastrointestinal, lo que aumenta labiodisponibilidad de las hormonas sexuales, algu-nos autores han demostrado hasta un 47% deincremento en la circulacin de etinilestradiol des-pus de administrar 1 g de vitamina C diaria (5,37). Otras alternativas son el uso de dispositivosintrauterinos, endoceptivos o inyecciones de me-droxiprogesterona (15, 30, 32). En pacientes epi-lpticas con paridad cumplida se debe considerarla posibilidad de esterilizacin quirrgica (11).

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