en que estamos en vacunación contra meningococo? · 0.5-0.9 10 mortalidad del 6 - 10% y secuelas...
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En que estamos en vacunación contra meningococo?JUAN GONZALO MESA MONSALVE
PEDIATRA ESPECIALISTA EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Introducción
Enfermedad meningocóccica invasora (EMI)◦ Frecuentemente mortal
◦ Alta tasa de secuelas
Ocurren 500000 casos al año en el mundo
Incidencia variable (/100000 habitantes)◦ Europa Cinturón africano
◦ 0.5-0.9 10
Mortalidad del 6 - 10% y secuelas del 4.6 - 11.2%
Pelton SI. The Global Evolution of Meningococcal Epidemiology Following the Introduction of Meningococcal Vaccines. J Adolescent Health 59 (2016) S3eS11
Introducción
Pelton SI. The Global Evolution of Meningococcal Epidemiology Following the Introduction of Meningococcal Vaccines. J Adolescent Health 59 (2016) S3eS11
Individuo sano
Individuo colonizado
Contacto con persona colonizada
Portador asintomático
Persona enferma
Meningitis
Meningococcemia
Neumonía
Artritis séptica
Otros
EpidemiologíaN. meningitidis se divide en 13 serogrupos basados en su inmunoquímica y en los polisacáridoscapsulares
5 son importantes desde el punto de vista clínico◦ A, B, C, Y y W
◦ Ya son 6??
Picos de la enfermedad de presentan en los lactantes menores y en la adolescencia
Factores de riesgo que facilitan el contagio y la enfermedad◦ Colegios Dormitorios universitarios
◦ Barracas Bajo estrato socioeconómico
◦ Inmunodeficiencias Asplenia
Bosis S et al. Meningococcal disease in childhood: epidemiology, clinical features and prevention. J Prev Med Hyg 2015; 56: E121-E124
Epidemiología
W
Epidemiología
Pelton SI. The Global Evolution of Meningococcal Epidemiology Following the Introduction of Meningococcal Vaccines. J Adolescent Health 59 (2016) S3eS11
En Colombia
SIREVA II Colombia 2012
En Colombia
SIREVA II Colombia 2012
En Colombia
Velez-van-Meerbeke A et al. Epidemiología de la enfermedad por meningococo en Colombia. http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2016.02.004
En Colombia
Velez-van-Meerbeke A et al. Epidemiología de la enfermedad por meningococo en Colombia. http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2016.02.004
En Colombia
Boletín epidemiológico del INS. Semana epidemiológica │número 37 de 2016│ 11 Septiembre - 17 septiembre
Brote en Cartagena
Entre 2012 – 2014
61% menores de 10 años
50% presentaron meningitis + bacteriemia
Letalidad del 38%
Secuelas 43%
Serogrupo B
VacunaciónLa vacunación representa el medio principal para el control de la EMI◦ La infección natural no genera niveles adecuados de anticuerpos protectores
Ensayo bactericida sérico (SBA)◦ Humano ≥ 4
◦ Conejo ≥ 8
Se ha intentado inmunizar a la población contra N. meningitidis desde hace mucho tiempo
Piccini G et al. Fighting Neisseria meningitidis: past and current vaccination strategies. Expert Review of Vaccines, DOI: 10.1080/14760584.2016.1187068
Un poco de historiaVacunas polisacáridas
1906-1912 Vacunas basadas en N. meningitidis inactivados por calor
1960´s Vacuna monovalente Men C en soldados
1970´s Vacunas A, AC, ACY y ACYW en África para control de brotes
1981 Menumune (MPSV4) aprobada en USA
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Vacunas conjugadasPara mejorar inmunidad se comenzó a conjugar los polisacáridos capsulares con proteínascapaces de estimular los linfocitos T◦ Toxoide tetánico (TT)
◦ Toxoide diftérico (TD)
◦ Mutante de toxina diftérica no tóxica (CRM 197)
Que hay?◦ Vacuna monovalente contra serogrupo C
◦ Vacuna Hib con serogrupo C y TT
◦ Vacuna Hib con serogrupos CY y TT
◦ Vacuna monovalente contra serogrupo A
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Vacuna Grupos capsulares Tipo Productor Licenciado en Edad
Meningitec C Monovalente + CRM 197 Wyeth 1999 >2 meses
Menjugate C Monovalente + CRM 197 Novartis 1999 >2 meses
NeisVac-C C Monovalente + TT Baxter 1999 >2 meses
Menintorix(Hib-MenC-TT)
C y H. influenzae b Monovalente + TT GSK 20066 sem – 12
meses
MenHibrix(Hib-MenCY-TT)
C,Y y H. influenzae b Bivalente + TT GSK 20126 sem – 18
meses
MenAfriVac(MenA-TT)
A Monovalente + TTSerum institute of
India2010 1 – 29 años
Vacunas conjugadas
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Vacunas conjugadasMenACYW-TD (Menactra®)
Licenciada por FDA en 2005 (11 – 55 años), 2007 (2 – 10 años) y 2011 (9 – 23 meses)
Inmunogenicidad probada en múltiples estudios
Pina LM et al◦ 3 estudios fase III
◦ SBA adecuado para todos los serogrupos entre 86-100%
◦ Aplicación concomitante con MMRV y PCV7 no afectaron sus títulos
Pichichero et al◦ MenACYW-TD Vs MPSV4
◦ Mejores títulos con la vacuna conjugada
◦ Anticuerpos protectores por mas tiempoPina LM et al. Safety and Immunogenicity of a Quadrivalent Meningococcal Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate
Vaccine in Infants and Toddlers: Three Multicenter Phase III Studies. Pediatr Infect Dis J 2012;31: 1173–1183
Pichichero M et al. Comparative trial of the safety and immunogenicity of quadrivalent (A, C, Y, W-135) meningococcal polysaccharide-diphtheriaconjugate vaccine versus quadrivalent polysaccharide vaccine in two- to ten-year-old children. Pediatr Infect Dis J 2005;24(1):57-62
Vacunas conjugadasMenACYW-TD (Menactra®)
Keyserling H et al◦ Pacientes entre 11 – 18 años
◦ MenACYW-TD Vs MPSV4
◦ Buena respuesta de anticuerpos en ambas vacunas
◦ A los 3 años, solo MenACYW-TD tuvo niveles de anticuerpos protectores
Usualmente segura
Algunos reportes de Guillain-Barré pero no se ha podido demostrar en ensayos clínicos
Keyserling H et al. Safety, immunogenicity, and immune memory of a novel meningococcal (groups A, C, Y, and W-135) polysaccharidediphtheria toxoid conjugate vaccine (MCV-4) in healthy adolescents. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159(10):907-13
Piccini G et al. Fighting Neisseria meningitidis: past and current vaccination strategies. Expert Review of Vaccines, DOI: 10.1080/14760584.2016.1187068
Vacunas conjugadasMenACYW-CRM (Menveo®)
Licenciada por FDA en 2010 (11 – 55 años), 2011(2 – 10 años) y 2013 (2 – 23 meses)
Algunos estudios han mostrado niveles deanticuerpos mas altos que con MenACYW-TD enadolescentes y adultos
Stamboulian D et al. Safety and immunogenicity of an investigational quadrivalent meningococcal CRM197 conjugate vaccine, MenACWY-CRM, compared with licensed vaccines in adults in Latin America. Int J Infect Dis 14 (2010) e868–e875
Vacunas conjugadasMenACYW-CRM (Menveo®)
Estudios en lactantes◦ 175 niños desde los 6 meses en 3 grupos
◦ 2 dosis 6 y 12 meses (ACYW)
◦ 1 dosis 12 meses (ACYW)
◦ 2 dosis 12 y 18 meses (C y ACYW)
◦ Evaluación del hSBA antes y después delas dosis
◦ Respuesta del serogrupo A menos intensay duradera
Halperin SA et al. Safety and immunogenicity of an investigational quadrivalent meningococcal conjugate vaccine after one or two doses given to infants and toddlers. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2010) 29:259–267
Vacunas conjugadasMenACYW-CRM (Menveo®)
Estudios en 1508 niños de 2 meses
Niños en quieren se aplicaron las vacunas usuales cono sin MenACYW-CRM
Adecuada respuesta a la vacuna excepto serogrupo A
No interferencia con otras vacunas
Segura
Klein NP et al. Safety and Immunogenicity of a Novel Quadrivalent Meningococcal CRM-conjugateVaccine Given Concomitantly With Routine Vaccinations in Infants. Pediatr Infect Dis J 2012;31: 64–71
Vacunas contra serogrupo BConjugar el polisacárido B no aplica como con los otros serogrupos
Ácido polisiálico (ácido a2-8N-acetilneuramínico)
Comparte epítopes con las moléculas de adhesión neuronal
Reconocido como extraño Reconocido como propio
Potencial autoinmunidad No respuesta inmune
Piccini G et al. Fighting Neisseria meningitidis: past and current vaccination strategies. Expert Review of Vaccines, DOI: 10.1080/14760584.2016.1187068
Vacunas basadas en vesículas de membrana externa (Outer Membrane Vesicles – OMV)
Son liberadas de forma natural por muchas bacterias
Contienen◦ Proteínas de membrana externa (OMP)
◦ Componentes periplásmicos
◦ Lipopolisacáridos
Vacunas◦ V-MENGOC-BC® Cuba (1987)
◦ MenBVac ® Noruega (1988)
◦ MenZB ® Nueva Zelanda (2004)
Vacunas contra serogrupo B
Piccini G et al. Fighting Neisseria meningitidis: past and current vaccination strategies. Expert Review of Vaccines, DOI: 10.1080/14760584.2016.1187068
ProblemasInmunogenicidad variable entre poblaciones y edadesEficacia de 59% a los 29 meses de aplicaciónDisminución rápida de la protección
Vacunas contra serogrupo BEntonces que hacer??
Vacunología reversa
Se encontraron 3 antígenos potencialmenteútiles◦ Proteína ligadora del Factor H (FHbp)
◦ Antígeno ligador de heparina de Neisseria (NHBA)
◦ Adhesina A de Neisseria (NadA)
Piccini G et al. Fighting Neisseria meningitidis: past and current vaccination strategies. Expert Review of Vaccines, DOI: 10.1080/14760584.2016.1187068
4CMenB (Bexsero®)
Hecha de una OMV que contiene PorA del serosubtipo P1.4 (NZ) junto con las 3 proteínasdescritas
La vacuna ha probado ser segura en mas de 14 estudios y se puede aplicar desde los 2 meses deedad
Se ha demostrado inmunogenicidad de 4CmenB en los diferentes esquema recomendados
Se puede aplicar concomitantemente con otras vacunas del esquema usual
Como evaluar la cobertura de la vacuna?◦ MATS (Meningococcal Antigen Typing System)
◦ Grado de expresión de los diferentes antígenos de las cepas aisladas
◦ En Europa el 78% de los aislamientos son susceptibles a la vacuna (91% en USA)
◦ El 66% de las que no cubre demostraron respuesta por hSBA
Vacunas contra serogrupo B
Vernikos G et al. Bexsero® chronicle. Pathogens and Global Health 2014 Vol. 108 N° 7 305Esposito S et al. Meningococcal B Vaccination (4CMenB) in Infants and Toddlers. Vol 2015, Article ID 402381, http://dx.doi.org/10.1155/2015/402381
Vacunas contra serogrupo B
Nolan T et al. Vaccination with a multicomponent meningococcal B vaccine in prevention of disease in adolescents and young adults. Vaccine 33 (2015) 4437–4445
Vacunas contra serogrupo B
Nolan T et al. Vaccination with a multicomponent meningococcal B vaccine in prevention of disease in adolescents and young adults. Vaccine 33 (2015) 4437–4445
Vacunas contra serogrupo B4CMenB (Bexsero®)
Efectos adversos
Se presenta lo usual
En lactantes produjo mas fiebre que las demás vacunas del esquema (no alta)
En adolescentes malestar y cefalea
Al aplicarse junto con las otras vacunas del esquema habían episodios de fiebre mas alta
Problema de inmunidad a largo plazo
Disminución de los niveles bactericidas ocurre luego del 2° mes de aplicación (hasta el 30%)
Es necesario un refuerzo para generar una mejor respuesta y aun así los niveles suelen volver abajar
Leca M et al. Meningococcal vaccines: Current state and future outlook. Pathologie Biologie xxx (2015) xxx–xxx
Vacunas contra serogrupo B4CMenB (Bexsero®)
Kuhdari P et al. Meningococcal B vaccination: real-world experience and future perspectives. Pathogens and Global Health, DOI: 10.1080/20477724.2016.1195072
rLP2086 (Trumenba®)
Basada en FHbp el cual esta presente en la mayoría de cepasevaluadas a nivel mundial◦ 2 tipos
Solo hay un estudio en menores de 8 años◦ Aumento de 4 veces los hSBA en el 88.9% de los homólogos
vacunales Vs 44.4% de los heterólogos
Estudios en niños de 2 meses han mostrado alta frecuencia defiebre alta por lo que suspendieron los estudios
Vacunas contra serogrupo B
Piccini G et al. Fighting Neisseria meningitidis: past and current vaccination strategies. Expert Review of Vaccines, DOI: 10.1080/14760584.2016.1187068
Vacunas contra serogrupo BrLP2086 (Trumenba®)
Ghandi A et al. Characteristics of a new meningococcal serogroup B vaccine, bivalent rLP2086 (MenB-FHbp; Trumenba®). Postgraduate Medicine, 128:6, 548-556, DOI: 10.1080/00325481.2016.1203238
Cobertura sobre otros serogrupos?
Se basa en el hecho de tener OVP que pueden estar presentes en otros serogrupos
Que hay hasta ahora?
4CMenB (Bexsero®)◦ Aparente efecto sobre serogrupo X en África
rLP2086 (Trumenba®)◦ Estudio de laboratorio con 116 aislamientos de serogrupo C
◦ Todos fueron eliminados en el ensayo de SBA
Vacunas contra serogrupo B
Piccini G et al. Fighting Neisseria meningitidis: past and current vaccination strategies. Expert Review of Vaccines, DOI: 10.1080/14760584.2016.1187068
Indicaciones para vacunación contra N. meningitidisHipocomplementemia (sobre todo déficit de MAC)
Asplenia anatómica y funcional**
Periodos de brote de un serogrupo incluido en la vacuna
Viajeros a zonas donde la EMI es endémica o hiperendémica
Microbiólogos expuestos a N. meningitidis
Usuarios de eculizumab
No se recomienda la vacunación rutinaria a niños entre 2 y 10 años
Estados Unidos
La incidencia viene disminuyendo desde antes de la introducción de la vacuna
La tasa de EMI disminuyó entre 2003 (0.61/100000) y 2013 (0.18/100000)
Actualmente serogrupo B es el mas importante
Que ha pasado con la llegada de las vacunas contra N. meningitidis?
Pelton SI. The Global Evolution of Meningococcal Epidemiology Following the Introduction of Meningococcal Vaccines. Journal of Adolescent Health 59 (2016) S3eS11
Que ha pasado con la llegada de las vacunas contra N. meningitidis?Europa◦ Tasa de EMI también viene disminuyendo
◦ 1.9/100000 en 1999
◦ 1.1/100000 en 2007
◦ Disminución importante en los casos de EMI producida por serogrupo C
◦ Aumento de los casos de B y Y
Latinoamérica◦ Incidencia muy variable (0.6/100000 en Argentina, 3.4/100000 en Chile)
◦ Serogrupos distintos en diferentes países◦ Centroamérica y Brasil predomina C
◦ Chile W
◦ Como no hace parte de los PAI es difícil evaluar su impacto (excepto Brasil y Chile)
Pelton SI. The Global Evolution of Meningococcal Epidemiology Following the Introduction of Meningococcal Vaccines. Journal of Adolescent Health 59 (2016) S3eS11
África
Altísimas tasas◦ Epidemias 1000/100000 habitantes
◦ Periodos valle 10 – 25/100000 habitantes
El mas frecuente es el serogrupo A, por lo que se introdujo una vacuna dirigida contra esteserogrupo
Aumento de casos por serogrupo X
Que ha pasado con la llegada de las vacunas contra N. meningitidis?
Pelton SI. The Global Evolution of Meningococcal Epidemiology Following the Introduction of Meningococcal Vaccines. Journal of Adolescent Health 59 (2016) S3eS11
China◦ Usan vacuna MenAC polisacárida en periodos de brote
◦ Tasas entre 0.2-1/100000
Japón◦ La EMI es muy rara
◦ Predominan serogrupos B y Y
◦ No tienen ninguna vacuna aprobada para el país
Australia◦ Usan vacuna contra serogrupo C
◦ Actualmente predomina el B
Nueva Zelanda◦ Incidencia de la enfermedad en descenso desde 2002 con la introducción de la vacuna contra serogrupo B
Que ha pasado con la llegada de las vacunas contra N. meningitidis?
Pelton SI. The Global Evolution of Meningococcal Epidemiology Following the Introduction of Meningococcal Vaccines. Journal of Adolescent Health 59 (2016) S3eS11
Candidatos vacunales en investigaciónBasadas en la Proteina A de Neisseria (NspA)◦ Tiene capacidad de inducir anticuerpos bactericidas en estudios animales, independiente del serogrupo
◦ En humanos no ha sido tan alentador
Basadas en el receptor de enterobactin férrica (FetA) y PorA◦ Altamente variable entre cepas
◦ Anticuerpos inducidos por esta proteína son altamente efectivos
Basadas en OMV nativas◦ No se usa proceso de desnaturalización
◦ Basada en cepas atenuandas de N. meningitidis serogrupo B
◦ En estudios preclínicos hay respuesta contra serogrupos A, B, C, Y, W y X
4CMenB + MenACYW-CRM (MenABCYW)◦ Estudios fase II reportan buena actividad bactericida medida con hSBA
Piccini G et al. Fighting Neisseria meningitidis: past and current vaccination strategies. Expert Review of Vaccines, DOI: 10.1080/14760584.2016.1187068
Muchas gracias