El óxido nítrico y el dolor: "Algo viejo, algo nuevo",A. MICLESCU 1,2 y T. GORDH 1,2

1 Departamento de Ciencias Quirúrgicas / Anestesiología y Medicina Intensiva, Hospital de la Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia y la 2Clínica del Dolor, Hospital de la Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia,Correspondencia de Dirección: Adriana Miclescu Departamento de Anestesiología y Medicina Intensiva Hospital Universitario de Uppsala SE-75185 Uppsala, Suecia e-mail: @ adriana.miclescu akademiska.se*La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Prensa / Comunicado de prensa Nobelprize.org El Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1998 recuperado 12 de abril 2008 de http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1998/press.html

RESUMEN

Desafíos han surgido a raíz de la reactivación de óxido nítrico (NO) de "algo viejo", un gas simple derivada de nitrógeno y oxígeno con un papel en las primeras etapas de la evolución, en "algo nuevo", un mediador biológico formado endógenamente la regulación de una amplia variedad de funciones fisiológicas. Aunque el dolor es una sensación común, que abarca varios componentes neurobiológicos, de la que no es sólo uno. En la investigación del dolor, el estudio de NO se ve complicada por los problemas relacionados sobre todo complicado a los efectos del NO, que son pro-o anti-nociceptivo dependiendo de las circunstancias. Esta doble función refleja las múltiples facetas funciones de la molécula de NO se describe en la fisiología. Esta revisión se refiere a la información actual sobre el NO y sus implicaciones en los mecanismos del dolor. Además, sigue las vías del dolor, lo que demuestra el papel del NO en la transmisión nociceptiva periférica, así como en la sensibilización central. Este conocimiento puede proporcionar la base científica para el desarrollo de nuevos medicamentos que están indicados para diferentes tipos de dolor, las drogas que pueden estar relacionados con los enlaces químicos de NO. Un enfoque integral a la comprensión de los efectos del NO ayudará a los clínicos a identificar nuevos agentes que se combinan el perfil farmacológico de los medicamentos de origen con una manera controlable de la liberación de NO. Los inhibidores de la síntesis de NO puede tener efectos analgésicos y sería de interés para el tratamiento del dolor inflamatorio y neuropático. Lamentablemente, sólo unos pocos de estos compuestos han alcanzado la fase de ensayos clínicos en dolor.

Aceptado para su publicación 13 de mayo 2009

Identificador de objeto digital (DOI)10.1111/j.1399-6576.2009.02054.x Acerca de DOIQue T reactivación de óxido nítrico (NO) indica que "algo simple y algo viejo 'ahora puede ser" nuevo "de nuevo. A pesar de ser una simple molécula 1derivada de nitrógeno y oxígeno, desempeña un papel crucial en las primeras etapas de evolución, cuando podría haber constituido un mecanismo de defensa importante para los microorganismos primitivos por contrarrestar la destrucción oxidativa y darles una ventaja evolutiva. 2Además, no es un antiguo y muy utilizado regulador de la historia de vida de diferentes especies de eucariotas y las ascidias solitarias 3y su presencia se observó en las plantas mucho antes que en los animales. 4Descubierto en el siglo 17 por Jan B. Helmont y estudiado bajo el nombre de "aire nitroso flogistizado 'por Joseph Priestley, durante muchos años, NO fue considerado como un contaminante ambiental. Se convirtió en "algo nuevo" en 1992 cuando recibió una intensa cobertura de los medios debido a su estatura como un mensajero biológico 5y se convirtió en la molécula del año. 6El premio Nobel 1998 de Fisiología o Medicina fue otorgado por 'el primer descubrimiento de que un gas puede actuar como una molécula señal ", haciendo hincapié en que NO es un mediador biológico producido por las células de los mamíferos.*

La fascinante historia de NO a partir de entonces continuó, con una amplia investigación revela que el NO desempeña un papel importante en la mayoría de los sistemas de órganos humanos, y en la neurotransmisión, la defensa inmune, la regulación de las células de la muerte y la motilidad celular.

En el siglo 20, el papel del NO fue descubierto en la nocicepción a nivel central y periférica como investigado en gran medida por Gebhart y los laboratorios de Ferreira, respectivamente. 7El papel de la 'derivado del endotelio factor relajante en los mecanismos periféricos nociceptivo 8se informó, y Moore , et al. 9observó que l-NG nitro arginina (L-NOARG), un inhibidor selectivo de la síntesis de NO, exhibió la actividad anti-nociceptiva en el ratón. No hay duda de que el tratamiento del dolor con ningún donante se inició con la nitroglicerina (NTG), uno de los tratamientos más antiguos disponibles para los pacientes con cardiopatía isquémica. Aunque NTG fue descubierto en 1847 y ha sido utilizado para aliviar el dolor en la angina de pecho por más de 100 años, el modo de acción se hizo evidente sólo después de la relajación derivado del endotelio factor había sido identificado como NO.10

NO modula la excitabilidad de las neuronas espinales y sensoriales que contribuye a los estados de dolor diferente. Sin embargo, la investigación de las implicaciones de esta molécula en la nocicepción sigue siendo una tarea difícil. El objetivo de la presente revisión

es resumir las contribuciones de NO a los mecanismos de dolor, tanto en el periférico y en la transmisión nociceptiva central, y para aclarar las implicaciones terapéuticas de su acción.

NO biosíntesis y el dolor

NO biosíntesis de la fisiología básicaEn los sistemas biológicos, NO es un gas molecular generada a partir de L-arginina 11y oxígeno molecular por la actividad de la óxido nítrico sintasa (NOS). L-citrulina resultados de esta reacción y se desvía en una vía metabólica que regenera L libre-arginina (Fig. . 1). NOSs Furchgott identificado por primera vez implicado en ninguna generación en experimentos realizados en las aortas de los conejos. 12Las diferentes formas de NOS se han identificado y nombrado sobre la base de las células de las que fueron aisladas por primera vez: NOS neuronal (nNOS, NOS tipo 1), 13NOS inducible, inducida en los macrófagos a la estimulación con endotoxinas bacterianas y citocinas (iNOS, NOS tipo 2), 14NOS endotelial (eNOS, tipo 3 NOS), 15y en algunos tejidos que pueden existir en las mitocondrias (MNOs). 16En el sistema nervioso central (SNC) , nNOS es la forma predominante, pero también eNOS se encuentra en algunas poblaciones neuronales y vasos sanguíneos. Las enzimas NOS difieren no sólo en su localización, sino también en su función. Los dos de calcio dependientes de NOSs constitutiva, eNOS y nNOS, generan pequeñas cantidades de NO, mientras que la producción de iNOS, que es independiente de las concentraciones de calcio intracelular no genera los niveles capaces de dañar las células y microorganismos. 17Estas enzimas son proteínas codificadas por diferentes genes en los cromosomas dispares, pero todos ellos tienen la misma estructura genómica y todos ellos facilitar la adición de nitrógeno guanidino del aminoácido arginina al oxígeno molecular, la 15producción de NO y de agua (Fig. 1). La enzima se compone de un dominio oxigenasa y un dominio reductasa, 15cada uno con su propia actividad catalítica (fig. 2).

Fig. 1.   Producción de óxido nítrico. El óxido nítrico sintasa (NOS) catalizar una reacción de oxidación de una ωN-átomo del grupo guanidina de L-arginina para formar NO (óxido nítrico) y L-citrulina, con el N ωintermedios-hidroxi-l-arginina (NOHA). ASS, sintasa argininosuccinato, ASL, liasa argininosuccinato; OTC, carbamoiltransferasa ornitina.

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Fig. 2.   El óxido nítrico sintasa (NOS), co-factores. NOS tiene un dominio reductasa y un dominio oxigenasa. Los electrones --(e) son donados por el NADPH (nicotinamida-adenina-dinucleótido) para el dominio de la enzima reductasa y proceder a través de FAD (flavina-adenina-dinucleótido) y FMN (flavina mononucleótido) las compañías al dominio oxigenasa. Hay que interactuar con el hierro haeme y BH4 en el sitio activo para catalizar la reacción del oxígeno con L-arginina, la generación de citrulina y NO. El flujo de electrones a través del dominio reductasa requiere la presencia de Ca la envolvente 2 +/ CAM. Adaptado con autorización de Alderton et al. 29© The Biochemical Society(http://www.biochemj.org).

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NOS, en relación con el dolorEl conocimiento del papel del NO en diferentes tipos de dolor se ha derivado principalmente de los experimentos con animales examinar la expresión de las isoformas de NOS en relación con un estímulo nociceptivo. La idea de que nNOS contribuye a la función del NO en la nocicepción se apoya en la observación de que su expresión es rápidamente aumentada en las neuronas del asta dorsal de la médula espinal después de un estímulo nocivo periférico. 18,19Nocaut genética y la inhibición farmacológica de la lesión del nervio nNOS atenúa inducida hipersensibilidad mecánica en ratones, lo que sugiere que nNOS podrán participar en el desarrollo y mantenimiento de la hipersensibilidad mecánica después de la lesión del nervio.20

En ratones que carecían de iNOS, que eran menos y más pequeñas fibras mielinizadas y la regeneración de frenado de reinervación muscular placas de extremo distal de la zona de la lesión, demostrando que la iNOS es un factor crítico en la reparación del tejido lesionado.21INOS es aumentada en el tejido inflamado, 22y participa en el desarrollo de la hipersensibilidad al dolor en modelos de dolor neuropático e inflamatorio. 23Estos hallazgos llevan a la conclusión de que la administración de inhibidores de la iNOS puede tener potencial en el tratamiento de síndromes de dolor neuropático e inflamatorio.24

NO generadas por eNOS puede modular la adhesión de los leucocitos, un factor clave en la inflamación tisular aguda, 25y es responsable de la vasodilatación. NO producido en exceso por iNOS y nNOS se ha implicado en procesos patológicos 26como el dolor

y la inflamación. En pacientes con síndrome doloroso regional complejo (CPR), la actividad de eNOS disminuye y la disfunción endotelial juega un papel en la alteración de la microcirculación.27

El papel potencial de tetrahidrobiopterina (BH4) en el dolorVarios cofactores, incluidos tetrahidrobiopterina (BH4), mononucleótido Flavin, flavina adenina dinucleótido, la reducción de la nicotina adenina dinucleótido fosfato y calmodulina / 2 +Ca, son necesarias para la formación de NO, si la isoforma sintasa es la NOS constitutiva NOS I o III.28,29

BH4 es un regulador de la función de NOS (Fig. 2), ha barrido la actividad de especies reactivas del oxígeno y es un antioxidante intracelular.29,30El papel de la BH4 como regulador intrínseco en el dolor neuropático e inflamatorio fue confirmado mediante el aumento de la síntesis de BH4 en ratas las neuronas sensoriales en respuesta tanto a la lesión axonal y la inflamación periférica, y también por la observación de que el bloqueo de la síntesis de BH4 redujo el dolor neuropático e inflamatorio. 31La enzima implicada en la síntesis de BH4, GTP ciclohidrolasa (GCH1), es un modulador clave 32,33de dolor neuropático e inflamatorio periférico ( fig. 3). En ambos modelos de dolor neuropático e inflamatorio en ratas, la inyección de inhibidores de GCH1, llamado 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidine, alivió el dolor y la hipersensibilidad a la reducción de los niveles de NO. 31,32Además, las conclusiones obtenidas de los modelos de ratas mostró una correlación con el dolor clínico cuando un "dolor de protección» de haplotipos del gen GCH1 se identificó 31con una frecuencia alélica de aproximadamente un 15%. Este haplotipo, que reduce la sobrerregulación BH4, fue protectora contra el dolor neuropático persistente, disminución de la sensibilidad y dolor en pacientes con dolor lumbar después de la cirugía de hernia discal y también en voluntarios sanos en un modelo de dolor experimental. 31En ausencia de un sustrato y co-factores , NOS ya no produce NO, pero las transferencias de los electrones libres y produce radicales libres de oxígeno.34

Fig.   Consecuencias 3. De tetrahidrobiopterina (BH4) y triphospahate guanosina (GTP) ciclohidrolasa en el dolor. Los estímulos nocivos inducir a la regulación al alza de GTP ciclohidrolasa (GCH1). BH4 modula varias enzimas, incluyendo óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), que genera el óxido nítrico (NO) que está bajo el control deN-metil-d-aspartato (NMDA) 33a través de su regulación del calcio intracelular.

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Reactivo oxidante (oxígeno y nitrógeno), las especies y el dolor

Reacciones de los radicales de NO en la biología pueden ser de protección o de oxidantes. NO puede reaccionar con otros radicales para obtener especies de mayor reactividad y toxicidad (especies reactivas de nitrógeno - RNS), como el peroxinitrito (ONOO ¯), dióxido de nitrógeno 2(NO) y trióxido de dinitrógeno (N 23O). 35,36Estas reacciones cuenta para los efectos indirectos de NO 35observado en circunstancias fisiopatológicas cuando se convierte en una mayor flujo de NO, principalmente como consecuencia de la expresión de iNOS. Tanto RNS y especies reactivas de oxígeno (ROS) son sustancias químicas altamente reactivas (especies reactivas de oxidativo) que están implicados en diversas condiciones de patógenos tales como las enfermedades neurodegenerativas, dolor, inflamación y trastornos cardiovasculares.35,36

La interacción entre el NO y superóxido 2--(O) es responsable de la formación de peroxinitrito, 37que es una molécula inflamatoria

potente citotóxico y pro-. 38Superóxido y peroxinitrito Ambos son mediadores del dolor que acompaña a la inflamación. 39-41Además, ROS contribuir a la hiperalgesia (clínicamente definida como una sensibilidad aumentada a un estímulo doloroso), debido a la lesión del nervio 42-44y de retraso en la recuperación de los nervios lesionados. 45Así, peroxinitrito formado después de una lesión nerviosa parcial contribuye a la apertura de la hiperalgesia y la degeneración walleriana, 46daño que se alivia por carroñeros ROS. 42A pesar de muchos artículos publicados, la investigación de la participación de ROS / RNS en el dolor se limita a los estudios con animales describen los efectos de los antioxidantes en la atenuación del dolor neuropático o inflamatorio. 47,48"Spin-reactivos trampa 'son los limpiadores más potentes ROS, confenil-N -- terc-butylnitrone (PBN) es especialmente notable. 47PBN ha demostrado poseer una acción neuroprotectora en modelos animales de isquemia cerebral, 49no sólo por su capacidad para eliminar los radicales libres, pero también debido a la inhibición de la expresión de iNOS, así como la inhibición de la producción de citoquinas. 50En modelos animales, PBN alivia alodinia mecánica e inhibe el desarrollo del dolor neuropático como de comportamiento. 51El sitio de acción de la PBN se considera la columna vertebral y no periférica. 42Los resultados sugieren que los carroñeros ROS puede desarrollarse como analgésicos potentes medicamentos para el dolor neuropático. 42N- t-butil hidroxilamina es uno de los productos de degradación de la PBN, y es el de rotación sólo reactivo de la trampa que se ha utilizado en seres humanos como agente neuroprotector en el ictus isquémico agudo. 52Sin embargo, aún no está claro si la terapia antioxidante es eficaz en el dolor humano. La hipótesis de su utilización es la observación de que los agentes de radicales libres puede jugar un papel en la patogénesis de diferentes enfermedades, como las lesiones pancreáticas 53,54y la fibromialgia, 55donde los resultados obtenidos a partir de pequeños ensayos clínicos indican que el tratamiento con antioxidantes nutricionales podrían reducir el dolor. Eliminadores de radicales libres como el dimetilsulfóxido 50% y N-acetilcisteína parece ser efectivo sólo en asociación con analgésicos, fisioterapia y terapia ocupacional en el tratamiento del SDRC I.56

La conclusión es que los antioxidantes se añaden los tratamientos médicos para el dolor, pero su efectividad no es conocida. Aunque numerosos estudios en modelos animales apoyan la eficacia potencial de la terapia antioxidante, los resultados de los estudios en humanos no son concluyentes.

El NO-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)

Fisiología básicaLa estimulación de GMPc-kinasas dependientes es una de las numerosas acciones directas biológica del NO. 57NO activa la guanilato ciclasa y aumenta la síntesis de GMPc. 58El objetivo principal de NO es NO-guanililciclasa sensibles (CG) o la guanilato ciclasa soluble (SGC ). Activación de los resultados de GC en la conversión de guanosina trifosfato al segundo mensajero GMPc. 59El NO / cGMP cascada de señalización (Fig. 4) es importante en los sistemas cardiovascular y nervioso, donde controla la relajación del músculo liso y la modulación de la transmisión sináptica.60

Fig. 4.   El óxido nítrico (NO) / guanosina monofosfato cíclico (GMPc) de señalización en cascada. NO endógenamente producido por el óxido nítrico sintasa (NOS) activa el NO-guanililciclasa sensible y da lugar a aumento de la síntesis de GMPc. Este mensajero intracelular, a su vez modula la actividad de las cinasas dependientes de GMPc, el cGMP canales iónicos y de GMPc regulados fosfodiesterasas.

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El segundo mensajero GMPc tiene varios objetivos, incluyendo cGMP la proteína quinasa dependiente I (PKG-I) y PKG-II, la activación de la fosfodiesterasa cGMP regulados y GMPc-canales iónicos regulados. 60PKG-I se expresa en la médula espinal y participa en la facilitación de la transmisión sináptica de los estímulos nociceptivos en la médula espinal 61,62y también en la sustancia P (SP) de síntesis.32

El NO-GMPc en el dolorEl NO-GMPc vía de señalización está presente en las neuronas de la médula espinal y contribuye al desarrollo de la hiperalgesia en modelos animales de dolor 63-65a través de la activación de PKG-I. 66Recientemente se ha demostrado que durante el procesamiento nociceptivo espinal, el cGMP producido por NO-GC puede activar Las vías de señalización diferentes a las activadas por PKG-I. 67Diversos estudios han demostrado las consecuencias del NO-GMPc en el efecto analgésico de algunos medicamentos que están indicados para el tratamiento del dolor neuropático, como el tramadol, 68espinal clonidina administrada, 69gabapentina 70,71y también en el efecto anti-nociceptivo de drogas anti-inflamatorias, como la indometacina, 72y en la hiperalgesia inducida por la morfina intratecal a dosis altas. 73Se ha sugerido que el efecto analgésico de una de las drogas más populares en el tratamiento del dolor, el paracetamol (acetaminofén), está parcialmente mediada por la inhibición de la generación. 74El NO-GMPc interactúa con otras vías de señalización 75como el colinérgico, vías adrenérgicos, y purinérgicos peptidérgicos en el sistema nervioso periférico, y también con los endocannabinoides. 76En el dolor de investigación, la importancia de estas interacciones de los NO-GMPc con otras vías de señalización es sólo especulativo, porque todavía son poco conocidos.

El vínculo entre el NO y el N-metil-d-aspartato (NMDA)

El receptor NMDA se activa a través de un canal voltaje-iónicos que, una vez activado, permite a Ca 2 +para entrar en la neurona. Es el aumento de calcio intracelular 2 +que desencadena la cascada de eventos que incluye la activación de una forma constitutiva de la NOS, seguido por aumento de la producción de NO. 18Muchos de los efectos de la activación de NMDA son mediados a través de la producción de NO. El NO difunde a las neuronas adyacentes y células gliales, donde activa la guanilato ciclasa soluble (SGC), que a su vez aumenta el contenido intracelular de GMPc. 77Ahora es ampliamente aceptado que la hiperalgesia primaria se produce en el sitio de la lesión tisular y la hiperalgesia secundaria se produce en algún distancia del sitio de la lesión debido a un central (espinal) estado de excitación. 78síntesis de NO vinculado a la activación del receptor NMDA, está asociada con la hiperalgesia secundaria. 18,78Un mecanismo hipotético 79de no involucramiento en la sensibilización central propuesto que no se libera de las células de los islotes de la activación de las fibras Aδ difunde a través de la lámina II y aumenta la liberación de SP y de la calcitonina, péptido relacionado con el gen de la C-terminales de fibra 80(Fig. 5).

Fig. 5.   Hipotético mecanismo de acción del óxido nítrico (NO) en el péptido-C aferentes primarios que contienen fibras que participan en la sensibilización central. La estimulación de las fibras Aδ activa a través de glutamato en las células de los islotes de la N-metil-d-aspartato NO cascada. NO se difunde a través de la lámina II y aumenta la liberación de la sustancia P (SP) o gen de la calcitonina péptido relacionado con el (CGRP), el formulario C-fibras.

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De la ciclooxigenasa (COX) y el NO

COX convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas, prostaciclina y el 2tromboxano. El vínculo entre las vías de la COX y NO se observó en 1993 por Salvemini et al. 81Cuando se demostró que la mayor liberación de prostaglandinas, que sigue los mecanismos inflamatorios, era casi totalmente por el NO. NO está implicado en la regulación de la 82actividad de la COX y activa Cox, seguida de un aumento en la síntesis de prostaglandinas. 83NO media de varios de sus efectos beneficiosos, tales como mantenimiento del tono de los vasos sanguíneos, la inhibición de la agregación plaquetaria y citoprotección, a través de la activación de la COX. 84El descubrimiento de la interacción recíproca entre el NO / COX ha abierto la posibilidad de diseñar nuevos fármacos, con un mejor perfil de seguridad toxicológica y, sin adición de donantes conjugado con inhibidores de la COX.

Nocicepción NO y periféricos

El papel de NO y GMP cíclico en la periferia ha sido controvertido. Varios estudios han demostrado que el NO puede promover tanto a favor y en contra de los efectos nociceptivos. 85Intracutáneas perivascular y las inyecciones de NO en los seres humanos pueden inducir directamente el dolor en una manera dosis-relacionados. 86,87NO donantes llevaron a la hipersensibilidad en las ratas 88y al anti-nocicepción en los seres humanos . 89,90Así, transdérmicos NO-trinitrato de glicerilo donantes se encontró a actuar como un anti-nociceptivo cuando se utiliza para tratar el síndrome de dolor en el hombro debido a una tendinitis del supraespinoso 89y la tendinitis del codo. 90La aplicación tópica de NO usar los parches transdérmicos de nitroglicerina puede incrementar el suministro de sangre a la región debido a la vasodilatación local, que a su vez aumenta la liquidación de mediadores inflamatorios locales o proteínas bioactivas, como SP. 90También puede estimular a los fibroblastos de la herida y aumentar la síntesis de los fibroblastos, como se ve en la cicatrización de los tendones.89,90Además, la arginina / NO / GMPc es anti-nociceptivas en los tejidos subcutáneos, mientras que es pro-nociceptivas en los tejidos intradérmica. 91En el dolor inflamatorio, la acción de NO depende de las fases de inflamación, 85es de protección durante las primeras horas después de la inflamación 85y citotóxicos más tarde. 92Estos estudios sugieren que el NO de GMPc y de señalización son capaces de inducir a favor o en contra de la nocicepción en función de las diferentes concentraciones de NO producido localmente, 92y con una relación dosis-respuesta, 93dependiendo de la ubicación 94y también en la etapa de procesos patológicos.85

Efectos del NO en el SNC

Una lesión del nervio periférico da lugar a cambios estructurales en la médula espinal, probablemente relacionado con el hecho de que no actúa como un modulador del asta dorsal de la médula espinal vías nociceptivas. 95NO se propone actuar como un "transmisor retrógrada", ya que puede pasar fácilmente a través de las membranas neuronales. La activación de un receptor de los resultados en la producción de NO en una neurona postsináptica, de la que difunde rápidamente para entrar en la neurona pre-sináptica, donde se modula la excitabilidad y mejora la conexión sináptica. 96Nuestro laboratorio está involucrado en una serie de estudios sobre los cambios en las expresiones NOS mediante inmunohistoquímica en relación con las alteraciones morfológicas en la médula espinal utilizando un microscopio de luz. 97En nuestro modelo de dolor neuropático crónico en ratas, inducida por la lesión o la ligadura de los nervios periféricos espinal que el comportamiento de hiperalgesia inducida durante 4-8 semanas después de una lesión del nervio , reportamos el papel del NO en nociceptivo señalización basada en la regulación positiva de nNOS en el asta dorsal superficial y la columna de células intermediolateral.97Este hallazgo indica que no se regula la transducción sensorial en el nivel de la médula espinal. Los mecanismos subyacentes de hipersensibilidad dolor se han asociado con la liberación de NO en la médula espinal. 85La participación del NO en la nocicepción se apoya en experimentos en los que los inhibidores de la NOS (L-NAME) se utiliza para reducir la producción de NO, que a su vez reduce NOS sobrerregulación y cambios estructurales en la médula espinal. 98NO donantes administrado por vía intratecal se ha demostrado que provocan una respuesta de comportamiento nociceptivo, 99mientras que los inhibidores de la NOS proporcionar analgesia. 100Nuestro grupo ha demostrado que una lesión de nervios periféricos en un modelo de dolor neuropático crónico induce alteraciones en el selectivo barrera de sangre de la médula espinal (BSCB) permeabilidad en un plazo relacionados con la forma y también es capaz de activar la microglia. 101Se evaluó la integridad de la BSCB mediante inmunohistoquímica para la albúmina endógena (un indicador de la descomposición BSCB) después de una lesión del nervio y el estado de la activación glial el uso de anticuerpos a la proteína glial fibrilar ácida, un marcador específico de astrocitos. 102Presumimos que las alteraciones neuroquímicas daría lugar a cambios morfológicos en la médula espinal las células endoteliales y los astrocitos y contribuye a la biopatología del dolor neuropático. 101,103Hay razones para creen que una lesión del nervio asociado con la regulación al alza de la NOS determina las alteraciones morfológicas en la médula espinal de los animales estudiados.101,104

El cerebro expresa las tres isoformas de NOS identificados, y actividad de la NOS es mayor que en cualquier otro tejido. 105En el cerebro, no ha sido propuesta para participar en la plasticidad sináptica o para actuar como una neurotoxina que produce en exceso.106

Las aplicaciones potenciales del NO en el tratamiento del dolor

Tanto el exceso de N y su deficiencia están implicados en varios tipos de dolor, por lo tanto, la modulación farmacológica de los niveles de NO y NO a cualquiera de la biosíntesis de promover la producción de NO o inhibir puede ser una estrategia terapéutica para el tratamiento de diferentes tipos de dolor.107,108

NO-la liberación de fármacosDe la COX-óxido nítrico inhibiendo la donación de medicamentos (CINODs)

CINODs también son conocidos por el nombre NO liberadora de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE-NO), ya que combinan el perfil farmacológico de AINEs con un modo controlable de la liberación de NO. 107La liberación de NO junto con AINE impide el lado de los principales efectos de los AINE que aparecen después de la inhibición de la COX y la supresión de la síntesis de prostaglandinas.109CINODs son sintetizadas por el enlace éster de un NO-fracción a la liberación de AINE convencionales como la aspirina (NO-aspirina), flurbiprofeno (NO-flurbiprofeno), naproxeno (NO -naproxeno), diclofenac (NO-diclofenaco) e ibuprofeno (NO-ibuprofeno). 110NO-naproxeno es el primer fármaco de la nueva clase de analgésicos y anti-inflamatorios CINOD compuestos 111,112que han sido evaluados clínicamente en el tratamiento de los signos y síntomas de la osteoartritis de la de la rodilla.113,114

CINODs y el tracto gastrointestinal

Daños y perjuicios mucosa gastrointestinal son los efectos secundarios de los AINE, y se han atribuido a la inhibición de la COX-1 la actividad gástrica que conduce a la pérdida de la prostaglandina citoprotective (IGP 2y 2PGE) de formación. CINODs explotar el papel funcional del NO en la protección gástrica, lo que lleva a la generación de fármacos anti-inflamatorios que se asocian con menor toxicidad gástrica que el padre AINE (Fig. 6), y con menos erosiones y una menor incidencia de úlceras gástricas y duodenales. 110,112El mecanismo de protección gastrointestinal está relacionado con la vasodilatación mediada por NO-mucosa, lo que aumenta el flujo sanguíneo de la mucosa gástrica y también se relaciona con la inhibición de la adhesión de los leucocitos en la microcirculación gástrica.112

Fig. 6.   Ciclooxigenasa óxido nítrico inhibiendo la donación de medicamentos (CINODs). Column1: los efectos de CINODs. Columna 2: la interacción entre el óxido nítrico (NO) y la ciclooxigenasa (COX) vía. AINE (antiinflamatorios no esteroideos) inhiben las enzimas COX1 y COX2, seguido de las prostaglandinas (PG) de inhibición. Columna 3: NO AINE y efectos.

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Lucha contra la exposición CINODs mayor actividad inflamatoria (Fig. 6)

Contra la exposición AINE acción antiinflamatoria, pero los mecanismos de prevención reforzadas actividad inflamatoria de CINODs probablemente están relacionados con la inhibición de la activación de caspasas, lo que reduce la formación de citocinas. 115En contraste con los AINE tradicionales, así como selectivos de la COX-2 inhibidores, CINODs inhibir la generación de T helper 1 (Th1)-tipo de las citocinas in vitro e interrumpir las respuestas de tipo Th1 en modelos animales de inflamación. 116caspasas son un grupo de proteasas implicadas en la apoptosis, sino también en la maduración de citoquinas y el crecimiento y diferenciación celular. 117Entre las caspasas , los que más se parecen a la caspasa-1 están implicados en la mediación de la liberación de citocinas y desempeñar un papel importante en la inflamación, y se asemeja a los miembros de la caspasa-3 de la familia están involucrados en la apoptosis. 117Los niveles bajos de NO inactivar 1 y caspasa 3 y por lo tanto la mayor efectos anti-inflamatorios de CINODs NO son dependientes.112

CINODs en el dolor y la hiperalgesia (Fig. 6)

Es bien sabido que los AINE inducen analgesia por inhibición de la producción de prostaglandinas. Basándose en los informes anteriores, se podría esperar que no existen drogas de donantes promover la percepción del dolor. Por el contrario, sin embargo, los donantes que actúan en puntos periféricos se han demostrado para reducir la percepción del dolor, aunque la justificación de la lucha contra la mayor actividad nociceptiva de CINODSs no está claro.112

CINODs y anti-trombóticos potencia

CINODs han aumentado la potencia anti-trombóticas, 108,112que se relaciona con los efectos de los AINE, así como a un mayor grado de inhibición de la función plaquetaria y la actividad vasodilatador por el NO que contrarresta la vasoconstricción provocada por el derivado de las plaquetas mediadores como TXA2.

NO-la donación de medicamentos (Nodd)

Nodd representar los compuestos de segunda generación con un enlace éster NO fracción, no vinculados a los AINEs. Han reducido los efectos adversos y tienen un perfil mejorado de la actividad farmacológica en términos de mayor eficacia terapéutica. 107Compuestos se han desarrollado varios que se ajusten a estos criterios, que incluyen ejemplos de nitroparacetamol (NO-paracetamol), nitroprednisolone (NO-prednisolona) y nitromesalamine ( NO-mesalamina). 107Estos medicamentos no han sido desarrollados para uso clínico y la investigación adicional es necesaria para investigar estos compuestos en seres humanos.

NO-prednisolona ha demostrado ser más potente que la prednisona sola en un modelo de rata de artritis inducida por colágeno.118

NO-paracetamol se encontró que ésta carece de los efectos hepatotóxicos de la co-administración de paracetamol 119y es seguro en ratones con enfermedad hepática pre-existente. Incluso protege contra los efectos hepatotóxicos de la co-administración de paracetamol.120Uno de los compuestos fue desarrollado por primera vez nitroparacetamol, que ha demostrado ser eficaz en la nocicepción aguda, así como en el dolor neuropático, las situaciones en las que el paracetamol y los inhibidores de la COX otros no tienen ningún efecto . Además, nitroparacetamol es más potente y, bajo algunas circunstancias, más eficaz que su antecesor en diferentes modelos de dolor inflamatorio.121La actividad biológica aumentada de este compuesto se ha supuesto que se debe a la liberación de NO de nitroparacetamol. 122El NO-donar derivado de la gabapentina alivia el dolor neuropático, como el comportamiento tras la lesión de la médula espinal y los nervios periféricos.123

NO donantes (nitroglicerina, dinitrato de isosórbico)

Estos son los donantes clásicos NO, que incluyen la nitroglicerina, utilizada para aliviar el dolor en la enfermedad de la arteria coronaria. El efecto fisiológico de la NTG como un potente vasodilatador resultados después de la activación constitutiva NOS y la síntesis de NO, que es responsable de la vasodilatación. 124Parece que vale la pena mencionar los efectos de la nitroglicerina transdérmica en la analgesia, incluyendo la mejora de la anti-nocicepción espinal de la administración de cualquiera de sufentanil después de cirugía ortopédica 125o neostigmina 126en el dolor agudo post-operatorio, y actuar como coadyuvante en el tratamiento de opiáceos para el control del dolor por cáncer. 127Deterioro de ninguna generación neuronal en ratas diabéticas induce hiperalgesia 128y reducen el flujo sanguíneo endoneurial.129Deterioro de ninguna generación puede desempeñar un papel en el dolor neuropático diabético ya que se comprobó que la pulverización de dinitrato de isosorbida (RDSI), un donante de locales con propiedades vasodilatadoras, mejora el dolor en un pequeño número de pacientes con dolor neuropático diabético. 130Se ha especulado con que el alivio del dolor con RDSI aerosol no sigue la vasodilatación inducida, lo que mejora el flujo sanguíneo microvascular y pueden inducir la angiogénesis de los nervios rectos. 130En un estudio reciente, se encontró que la alodinia en un modelo de SDRC-I en ratas se redujo en forma dosis dependiente la administración sistémica de los donantes de NO SIN - 1. Los autores proponen que, al aumentar los niveles de NO, SIN-1 induce la vasodilatación que alivia el dolor que producen vasoespasmo e isquemia en el SDRC-I.131

NO inhibidores y el dolor (Fig. 7)

Fig. 7.   El óxido nítrico (NO)-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y los inhibidores. Óxido nítrico sintasa (NOS) cataliza la formación de NO de L-arginina, NO activa la guanilato ciclasa soluble, que en vez cataliza la formación de cGMP de guanosina trifosfato (GTP). Al final de la cascada, el GMPc fosfodiesterasa tipo 5 específica hidroliza cGMP a 5'-GMPc. Inhibidores: L-NAME, NG-nitro-l arginina metil éster, un bloqueador de la NOS; ODQ, 1H-[1, 2, 4] oxadiazolo [4,3-a] quinoxalina-1-ona, un bloqueante selectivo de de NO-ciclasa guanilato sensibles; Sidenafil, un bloqueante selectivo de la fosfodiesterasa tipo GMPc específica 5 (conduce a un aumento en el nivel de GMPc).

[Vista normal ]

Vínculos significativos, las pruebas con el desarrollo y mantenimiento de la sensibilización central 18,85que disminuye con la administración de inhibidores de la NOS. En los animales, no están bien documentados estudios en los que los inhibidores de la NOS suprimir nocicepción experimental consecuencia de la inyección de formalina intraplantar, 9suprimir inducido por carragenina mecánica y térmica, hiperalgesia132e inhibir la hiperalgesia NMDA. 133Un aumento significativo en los niveles plasmáticos de nitrato / nitrito de las concentraciones de utilizarse como un indicador de la síntesis de NO se ha observado en pacientes con dolor crónico, en comparación con individuos sanos.134En consecuencia, el desarrollo de inhibidores de la NOS podría constituir el tratamiento futuro para los pacientes con síndromes de dolor crónico. Más de 100 inhibidores de la NOS han sido reportados en la literatura, sin embargo, todavía no está claro si los inhibidores de la NOS tendrá un lugar en los protocolos de tratamiento del dolor, que no existe experiencia limitada de un inhibidor de la NO eficaz desde el punto de vista de seguridad. Por lo tanto, también se consideró que los efectos beneficiosos de los inhibidores no selectivos fueron limitados a causa de la falta de selectividad, ya que inhibe la eNOS en la misma medida y por lo tanto puede antagonizar el efecto protector del NO como la vasodilatación y puede agravar el dolor isquémico . Una medida importante en el tratamiento de diferentes tipos de dolor sería lograr la inhibición selectiva de las isoformas de NOS, en particular, iNOS y nNOS, en otras palabras, el desarrollo de inhibidores farmacológicos con la especificidad de isoforma. 107Inhibición de NO también podría lograrse mediante la orientación de la cooperación diferencial de los factores (tetrahidrobiopterina), 31,32o las exigencias sustrato diferencial para expresar diferentes isoformas de NOS (L-arginina, o bloqueadores de la captación arginasa).135

Por último, una combinación de los inhibidores de la NOS y los inhibidores de la COX debe ser mencionado. Una disminución significativa de comportamiento de tipo neuropático se ha demostrado en modelos animales que recibieron co-administra un ciclo-oxigenasa preferencial-2 (COX-2)-inhibidor selectivo (meloxicam o rofecoxib) y un inhibidor de la iNOS (clorhidrato aminoguanidina) en comparación con el los grupos tratados con un inhibidor de la iNOS o la COX-2-preferencial inhibidor selectivo solo. 136Estos resultados son controvertidos, debido a los efectos de la COX-2-preferencial de los inhibidores selectivos no se considera eficaz en el dolor neuropático. Se informó con anterioridad de que iNOS y COX-2 vías de interactuar de cerca y que iNOS estimula la COX-2, 84y por lo tanto se especula que esto puede ser la razón por la combinación de los inhibidores de la NOS y la COX-2 preferencial inhibidores selectivos fueron efectivas en el tratamiento del dolor neuropático.137

Como se indicó anteriormente con otras combinaciones de fármacos que modulan los niveles de NO (CINODs), la eficacia de la combinación de iNOS y COX-2 pueden ser debido a una ventaja añadida, como la acción potenciada por encima de la de cada uno de los compuestos sólo .

GN-monometil-L-arginina clorhidratos (L-NMMA) y el azul de metileno (MB)

L-NMMA y MB son los inhibidores de la NOS que sólo se han probado completamente en humanos. L-NMMA inhibe los tres tipos de NOS (eNOS, nNOS e iNOS). 138L-NMMA es eficaz en el tratamiento de la cefalea crónica de tipo tensional 138,139y también ha sido probado en el tratamiento del dolor neuropático en humanos. 140El mecanismo responsable de dolor de cabeza ha sido estudiado usando el NO de los donantes (trinitrato de glicerol) para dolor de cabeza modelo experimental en seres humanos. 138La L-NMMA inhibidor de la NOS tiene un efecto analgésico en diferentes tipos de dolor de cabeza como la migraña y la cefalea de racimo.139

Inhibidores de la ciclasa soluble / guanilato ciclasa

MB tiene efectos inhibitorios sobre directa Noss, tanto constitutiva y inducible, 141,142y bloquea la acumulación de GMPc por la guanilato ciclasa inhibiendo la enzima. 141Los datos sugieren que MB es más específico y potente inhibidor de la NOS de GC, porque directa NO-compuestos en la donación de la presencia de MB todavía puede activar parcialmente las vías de señalización de cGMP.141,142Recientemente se ha demostrado que reduce MB dolor crónico de espalda discogénico baja, 143así como el dolor después de una esfinterotomía lateral. 144Los mecanismos subyacentes de tratamiento MB en las condiciones anteriores clínico de dolor no se comprende completamente. Sin embargo, MB es conocida para inhibir la formación de radicales libres de oxígeno y superóxidos (ROS), compitiendo con el oxígeno molecular para la transferencia de electrones por la xantina oxidasa. 145En nuestra investigación anterior, hemos demostrado que los actos MB como agente neuroprotector después de una experimentación mundial de isquemia-reperfusión incidente en modelos animales de experimentación. 146Además, un número de estudios observacionales y los informes de casos han evaluado el uso del bromuro de metilo, tanto en la prevención y el tratamiento de la neurotoxicidad inducida por ifosfamida. 147Estos estudios sugieren que MB es un tratamiento eficaz y agente profiláctico para la neurotoxicidad inducida por ifosfamida.

Aunque la eficacia y seguridad clínica de MB está bien documentada, la neurotoxicidad relacionada con la dosis de MB sobre el SNC también fue descrita. 148Estos resultados demuestran que no sólo no puede actuar como una "espada de doble filo", pero también puede ser manipulado con fines terapéuticos.

Observaciones finales

Esta revisión ha intentado actualizar los datos acumulados sobre los mecanismos de no actuar, y la importancia de NO en el dolor. El tema es controvertido, en parte porque ninguna tiene un carácter ambivalente: se puede tener tanto perjudiciales y beneficiosos efectos en el dolor, con mecanismos que parecen contradecirse mutuamente. Así, la interpretación de los datos requiere precaución y las consecuencias beneficiosas y perjudiciales de los NO debe determinarse con el fin de lograr intervenciones terapéuticas eficaces en el tratamiento del dolor. Además, la interacción con ninguna vía transmisor de otras vías como es la interacción recíproca entre el NO y vías de la COX. Si CINODDs y NODDs se incorporan en el tratamiento del dolor en los seres humanos, pueden resultar más eficaces que los medicamentos utilizados actualmente establecida en el tratamiento del dolor. Un eficaz inhibidor de la NO puede proporcionar una nueva herramienta para el tratamiento del dolor asociado a la sensibilización central. Lamentablemente, sólo unos pocos de estos compuestos han alcanzado la fase de ensayos clínicos en dolor. Esperamos que una estrategia terapéutica específica se desarrollará en el futuro próximo.

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