el mÉtodo del arbol de sÍntesis

Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz

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El método del El método del El método del El método del Árbol Árbol Árbol Árbol de de de de

SíntesisSíntesisSíntesisSíntesis

MOb

MP1 MP2

MP11 MP12 MP21 MP22

MP MP MP MP MP MP MP MP

MP MP MP MP MPMP

MOb

MP1 MP2

MP11 MP12 MP21 MP22

MP MP MP MP MP MP MP MP

MP MP MP MP MPMP

W Rivera M

1999


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El El El El MÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESISMÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESISMÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESISMÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESIS

Por: Wilbert Rivera Muñoz

La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas.

No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, así que cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total.

Metodología de síntesis

La metodología para encarar una síntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:

• Metodología de la “asociación directa” • Metodología de la “aproximación intermedia” • Metodología del “análisis lógico”

La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el α.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsón 1917). En esta metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.

Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado.

Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos.

Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos.

Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado. Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.

“Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo que para otros hombres puede representar una montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R.B. Hoodward.

En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico contemporáneo. J.E. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la síntesis. La metodología supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos


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que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”1

El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis.

“El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey.

El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS.

La mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente las metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la “aproximación intermedia”. Los métodos que mejor se conocen dentro de esta metodología y el paradigma retrosintético, son:

• El “árbol de síntesis” y • Las “Hojas de síntesis”

Por ser esta sección sólo una introducción a la síntesis orgánica, limitaremos el estudio al método del árbol de síntesis.

La Elaboración de un Plan de Síntesis. Un plan de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosintético y cualquiera sea el método empleado para su diseño, toma en cuenta los siguientes elementos generales:

• En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula objetivo (MOb).

• Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como también es imprescindible conocer sus propiedades físicas.

• La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que en la práctica se seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación mental” de su estructura, lo que genera una secuencia de moléculas precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles.

MÉTODO DEL ÁRBOL DE SÍNTESIS

La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dicho proceso.

1. Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se trabaja hacia atrás (retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima de partida está especificada en el problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas.

2. Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes:

a. ¿Qué tipo de compuesto es?

1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37


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b. ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene? c. Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado? d. ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones? e. ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?. f. ¿La MOb tiene simetría real o potencial?

3. El Grupo Funcional. Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes:

a. ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb?

b. ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación? c. ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema?

4. Aspectos estereoquímicos. Se analizará en la MOb, preferentemente:

a. Centros de quiralidad b. Conformación y configuración de anillos c. Efectos de proximidad entre grupos

5. El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayoría de las síntesis orgánicas es la construcción del esqueleto carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol, aldehído a ácido ó alcohol a bromuro. Las preguntas que se hace con respecto a la construcción de enlaces C-C se relacionan con las que ya se han planteado a propósito del grupo funcional.

a. ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces C-C?.. Si es así.

b. ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado específico de la molécula objetivo?. Si no lo es.

c. ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función convertible en la requerida?

6. Moléculas Precursoras (MP)

El análisis de la estructura de la molécula problema y la consideración de las preguntas planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a dos posibles tipos de moléculas precursoras. Uno de ellos es un grupo funcional equivalente al de la estructura final.

El otro es un conjunto de compuestos con menos átomos de carbono que la molécula objetivo. Cuando se juntan estos últimos, se logra la cadena carbonada final.

La generación de cualquiera de estos tipos de molécula precursora, debe resultar una simplificación del problema.

En general, si una ruta proyectada conduce a precursores más difíciles de sintetizar que el problema mismo (objetivo) debe buscarse otro camino

MOb

MP MP

MP MP MP MP

MP MP MPMPMPMPMPMP

Materiales de partida asequibles

ARBOL DE SÍNTESIS

Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos átomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc.

Solución

Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico.


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Recuérdese que los mejores sustratos o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminación forman el alqueno correspondiente. Por lo tanto una buena molécula precursora (o mejor sustrato) de la MOb 01, será el 2,3-dimetil-3-pentanol, que tratado con ácido sulfúrico concentrado, producirá la MOb 01. Este alcohol puedo haber sido preparado a partir de otras moléculas precursoras como son la 2-butanona y un reactivo de Grignard, bromuro de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del bromuro de isopropilo con Mg metálico. El bromuro requerido, se prepara a partir del alcohol isopropílico y tribromuro de fósforo. La cetona a su vez, se prepara a partir de la oxidación del precursor 2-butanol, el cual es también preparado a través de una reacción de Grignard bromuro de etil magnesio con el acetaldehído. El Grignard es consecuencia de la reacción del bromuro de etilo con Mg metálico en éter seco. Se llega al Grignard a través del bromuro de etilo. Se ha recurrido a la reacción de Grignard, por el nivel de conocimiento sobre las reacciones orgánicas, hasta el momento abarcado. Desde luego que existen otras rutas, en función de las reacciones a ser utilizadas.

CH3

CH3CH3

CH3

OH CH3

CH3

CH3

CH3

H2SO 4 80 %

O

CH3

CH3

Mg

CH3

CH3 Br

2) H 3O+

Br

CH3

CH3

Mg

éter seco

OH

CH3

CH3

PBr 3

CH 3MgBr

2) H 3O+

CH 3CHO

OH

CH3

CH3

CrO 3/H 2SO 4

CH 3CH 2MgBr CH 3CHO

2) H 3O+

CH 3BrMg

éter seco

Mg CH 3CH 2Br

éter seco

(MOb 01)

EJEMPLOS DE SÍNTESIS. Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

MOb02. N-Hexanol La MOb 02, es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce en buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de átomos de carbono. No es aconsejable que el crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan de síntesis con muchas etapas, consiguientemente un bajo rendimiento. En tal virtud, la apertura de anillos epóxido por un compuesto de Grignard se puede adecuar a este propósito; como también se puede combinar con la síntesis acetilénica (utilización de derivados del acetiluro de sodio y posterior saturación del triple enlace). El epóxido necesario para que se combine con el Grignard se prepara a partir de un alqueno y un ácido perácido. Así, se llega a deducir el presente plan de síntesis, donde los materiales de partida pueden ser el acetileno y el etanol.

CH3OH

OCH3

MgBr

2) H 3O+

CH 2=CH 2 MCPBA

CH CHH2/cat. Lindlar

MgCH3

Br

éter seco

CH3 OHPBr 3

OCH 3CH 2MgBr

2) H 3O+

CH 3CH 2BrMg

éter seco

CH 3CH 2OHPBr 3

(MOb 02)


6

MOb 03. 7-metil-3-penteno

La MOb 03, es un alqueno no simétrico. La mejor opción para generar una molécula precursora es recurrir a la síntesis acetilénica, es decir considerar al alqueno, como un producto de una hidrogenación parcial del triple enlace del alquino, para ello la mejor opción es la utilización del catalizador de Lindlar. Posteriormente se hace reaccionar los haluros de alquilo respectivos con los acetiluros de sodio que se forman con la sodamida. Nuevamente encontramos como molécula intermedia precursora un alcohol, que requiere ser preparado por apertura de epóxido.

Los materiales de partida son el acetileno y el acetaldehído

CH3 CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

H2/cat. Lindlar

CH3CH2Br

CNa

CH3

CH3

NaNH2CHCH3

CH3

CH CNa

CH3

CH3

Br

CH3OH

CH3

PBr3

O

CH3

CH3

Mg Br

2) H3O+

CH3

CH3

Br

Mgéter seco

CH3

CH3

OH

PBr3

CH3CHO

CH3MgBr2) H3O+

(MOb 03)

MOb 04. Hexanodial

El Hexanodial, es una molécula simétrica y la extensión de la cadena, sugiere que la misma sea producto de la apertura de un anillo de seis miembros. Adicionalmente el grupo formilo del aldehído es muy reactivo y tendrá que haberse formado el mismo también de manera preferente en la última etapa de la ruta de síntesis. Estas consideraciones, permiten proponer como molécula precursora de la MOb. Un cicloalqueno, que por una ozonólisis reductiva, formará el hexanodial. El ciclohexeno, puede ser preparado por diferentes vía, se indican dos alternativas. La alternativa que se reduce al etanal (acetaldehído) como material de partida es la que se aproxima mejor a un material de partida simple y asequible.

OHCCHO

O3/Zn, H2O

Cl

KOH/calor

Cl2/hv

CH

CHCH2

CH2

hv

CH3

CH3

Br

Br

KOH/calor

CH3

CH3

Br2/CCl4

CH3

CH3

OH

H2SO4 concentrado

CH3CHO

CH3CH2MgBr

2) H3O+

mayoritario

(MOb 04)

MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol

La MOb 05. es polifuncional presenta un diol y un grupo éter, que también es portador de un grupo alcohol. No es posible pensar en formar el grupo éter selectivamente frente a los otros alcoholes. Pero si es posible formar un diol estando presente un grupo éter como protector de otro grupo –OH en la MOb.


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Por lo tanto es correcto proponer como molécula precursora el 4-metoxi-1-penteno, que por hidroxilación con tetróxido de osmio, seguido de acidificación forma el diol correspondiente, sin afectar al grupo éter.

Este grupo puede formarse estando presente un doble enlace, a través de la metilación con sulfato de dimetilo, como se señala en el árbol de síntesis

.

CH3

OH

OH

OCH3

CH2 CH3

OCH3

OsO4/NaHSO3

CH2CH3

OH(Me)2SO4

CH3CHO

2) H3O+

CH2Mg

BrMg/eter seco

CH2 Br

NBS

CH2CH3

CH3CHO Ph3P=CH2

(MOb 05)

SIMETRIA, SELECTIVIDAD Y CONTROL

Además de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres principios sintéticos más, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de síntesis, principalmente cuando la molécula objetivo (MOb) presenta dos o más grupos funcionales.

Una síntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los principios de síntesis siguientes: simetría, selectividad y control.

� SIMETRÍA

Cuando la molécula a sintetizarse presenta en su estructura una simetría real o potencial (ejes de simetría o planos de simetría), su síntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales idénticos en posiciones simétricas en la estructura de la molécula, los mismos pueden ser generados simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a través de una misma operación o reacción determinada.

Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se puede efectuar la transformación siguiente?:

CH2=CH2 HOOCCH2CH2COOH

Solución:

La MOb 06 es un ácido dicarboxílico que presenta una simetría en la posición de los dos grupos carboxílicos, por lo que será necesario pensar en una operación que genere simultáneamente ambos grupos.

HOOCCH2CH2COOH

H3O+/calor

NCCH2CH2CN

2NaCN

BrCH2CH2Br

Br2/CCl4

CH2=CH2

(MOb 06)

Ello se consigue por la hidrólisis del grupo –CN.: Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el árbol de síntesis descrito.

� SELECTIVIDAD

La mayoría de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá conseguir selectividad en la síntesis.

Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad.

Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona Regioselectividad: dónde reacciona Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquímica de los productos)


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En general se debe planear la síntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de idéntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes

Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o similar

Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo.

El borohidruro de sodio, es un reductor que no ataca a dobles o triples enlaces y tampoco lo hace con el grupo carbonilo derivado de ácidos carboxílicos. En cambio sí reacciona con el carbonilo de aldehídos y cetonas. Mientras que un reductor más potente como el LiAlH4 reduciría ambos grupos carbonílicos y no así el doble enlace

O

COOEt

OH

COOEt

NaBH 4

También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula determinada reacciona de forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reacción.

Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren en su grado de sustitución, el más sustituido reaccionará mucho más rápidamente con un peroxiácido

CH3

CH3

CH3CH2

PhCOOOH

1 equiv

CH3

CH3

CH3

OCH2

Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar que darán lugar a isómeros estructurales.

Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o regioisomeros) será regioselectiva si da lugar casi exclusivamente a un único producto. Una reacción se dice que es regioespecífica cuando potencialmente puede dar lugar a dos o más isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una elección cuidadosa de reactivos y condiciones.

Para ilustrar esta definición véase por ejemplo la bromación de alcoholes arílicos. Cuando el 3-butenol se trata con ácido bromhídrico conduce a una mezcla de bromuros en el que el mayoritario es el que resulta del ataque del ión bromonio a la posición menos impedida estéricamente.

CH3CH2

OH

CH2

CH3

OH2

CH2

CH3

CH2

CH3

CH3 CH2

Br

CH3

Br

HBr

BrBr

20%80%

Estereoselectividad. Se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro.

Una reacción estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes mecanismos lo hace preferentemente a través de uno de ellos obteniéndose así, un estereoisómero del producto de forma mayoritaria.

La hidrogenación de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce únicamente al alqueno Z, mientras que la reducción con metales en amoníaco líquido conduce al alqueno E. en consecuencia ambos procesos son estereoselectivos.

CH3

OCH3

OO

CH3 OCH3

O OH

H

H2

Pd-BaSO4/quinolina

Z


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CH3CH3

Na

NH 3 líquidoCH3

CH3

H

H E

Obsérvese en el primero de los ejemplos que además, el proceso de reducción del triple enlace es quimioselectivo respecto a la cetona, el éster y el doble enlace del producto final. Además, el estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomería del material de partida. Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta.

Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecífica. Ejemplo:

CH3CH3

H

CH3 CH3

HH2/cat.Lindlar

Estereoselectiva pero NO estereoespecífica

Si los estereoisómeros resultantes son diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son enantiómeros de enantioselectividad

Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien estudiado es la hidrogenación en presencia de un catalizador quiral "La síntesis asimétrica del analgésico napoxeno implica una reducción de un doble enlace en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador quiral

CH3

CH2

MeOMeO

CH3

HCH3

H2

((S)-BINAP)Ru(AcO) 2

� CONTROL

El contro| en síntesis orgánica es una operación sintética que puede englobar o considerar también a los aspectos de simetría y selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan del químico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción de las moléculas orgánicas.

“El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que maravillan a la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos (materiales de partida), moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos, etc.) que también maravillan al mundo”, W. Rivera

Esta serie de operaciones de control en síntesis, pueden clasificarse del siguiente modo:

• Protección y/o desprotección • Activación y/o desactivación molecular

�� PROTECCIÓN

En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.

La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:

• Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos • Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido • Desproteger el grupo funcional, sometido a protección

Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:

• La reacción debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva


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• El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará • La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar

diasterómeros • El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la

molécula

No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la siguiente tabla:

Grupos Protectores más comunes

Grupo Forma de

protección

(GP)

Operación de

síntesis

Eliminación El GP resiste a; El GP reacciona

con:

Aldehído Cetona

Acetal RCH(OR’)2

R’OH/H+ H2O, H+ Bases, nucleófilos Oxidantes, reductores Electrófilo, ácidos

Ácidos (Ar)RCOOH

Ésteres (Ar)RCOOMe’ (AR)RCOOEt (Ar)RCOOBn (Ar)RCOOt-Bu Anión: (Ar)RCOO-

CH2N2 EtOH, H+ BnOH, H+

t-BuOH, H+

base

H2O, OH- H2, o HBr H+

H+

ácido

Ácidos y bases débiles Electrófilos Nucleófilos

Bases fuertes, nucleófilos, agentes reductores “ “ “ Electrófilos

Acetales: THP DHP, H+ H2O, H+ Nucleófilos, bases, agentes reductores

Electrófilos, ácidos

éteres: ROBn ROTr

BnBr, NaH TrCl, base

H2 o HBr H2O, H+

Ácidos y bases, oxidantes Reductores, nucleófilos, Electrófilos débiles

HX (X= nucleófilo) ácidos

Sililéteres: TES TBDMS TBDPS

TESCl TBDMSCl TBDPSCl

F, o H2O, H+ “ “

Bases, oxidantes, Nucleófilos “ “

Ácidos “ “

Alcohol ROH

Ésteres: R’COOR

R’COCl, piridina

H2O, H+ o H2O, OH-

Electrófilos, agentes oxidantes

Ácidos, bases y nucleófilos

Dioles Acetales Bases, nucleófilos Oxidantes, reductores

Tioles Tioésteres Electrófilos

Aminas (Ar)RNH2

Amidas: R’CONHR Uretanos: R’OCONHR

R’COCl, base R’OCOCl, base

H2O, OH- o H2O, H+ Si R’= Bn: H2, cat, o HBr Si R’ = t-Bu: H2O, H+

Electrófilos Electrófilos, agentes oxidantes “

Base, nucleófilos “

El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento. Ejemplo.


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O

COOMe

OHOH

COOMe

OO

2 CH3MgBr

OO

OH CH3

CH3

H3O+

O

CH3 OH

CH3

Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona.

PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS

Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales.

Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la reducción de un cetoéster a cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo

R2R1

O

+ 2 R'OHH

+

R1

R2

OR'R'O

+ OH2

acetal

hidroxilo.

En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:

OHOH

H+

CH3 COOEt

O

CH3 COOEt

OO

LiAlH4/THF

CH3 CH2OH

OOH3O+

CH3 CH2OH

O

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.

PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

a) ésteres de etilo y metilo

La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de etilo y metilo que pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer.

OHR1

O

+ R'OHH

+

OR'R1

O

+ OH2

éster

La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica (saponificación) del grupo éster.

R OH

O

R OR'

O

ác. carboxílicoéster

H2O, H+

(ó H2O, OH-)

b) ésteres de bencilo La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez.


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Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenólisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.

R OH

O

R O

O

ác. carboxílicoéster de bencilo

+ H2

Pd/C+

CH3

tolueno

c) ésteres de t-butilo

Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura ambiente, debido a la fácil formación del carbocatión t-butilo.

R O

O

CH3

CH3CH3

ác. carboxílico

+ +OH2

R O

O

H CH3

CH3

CH3

OH

éster de t-butilo t-butanol

PROTECCIÓN DE ALCOHOLES

a) como acetales

El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida.

R OH +

O ORO

RO THP

alcohol dihidropirano (DHP) acetal

b) como éteres de bencilo

Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas.

Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se consigue por la ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o

R OH + NaH RO Na + H2

RO Na +Br

R O

SN2 + NaBr

bencil éter (ROBn)

cloruro de bencilo.

Los bencil éteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras y a temperatura ambiente,

R OH

CH3

R O

+

bencil éter (ROBn)

+ H2

Pd/C

alcoholtolueno

mediante una reacción de hidrogenólisis.

c) como tritil éteres

Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.


13

Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción.

R OH +alcohol

Cl

Ph

PhPhN

O

Ph

PhPh

R +N

+

H

Cl

cloruro de tritilo tritil éter (ROTr)

La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una hidrólisis ácida suave. Los productos son dos alcoholes R OH+

alcohol

O

Ph

PhPh

R +

tritil éter (ROTr)

H+ H2O

Ph

PhPh

OH

c) como silil éteres

Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros de sililo. Como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (t-BuMe2SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (t-BuPh2SiCl). La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una base no nucleofílica para neutralizar el HCl que genera la reacción

R OH +alcohol

Cl Si

Et

EtEtN

N+

H

Cl

cloruro de trietilsililo

O Si

Et

EtEt

R +

TES éter (ROTES)

R OH +alcohol

Cl Si

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

N

N+

HCl

O Si

CH3

CH3

RCH3

CH3CH3

+

cloruro de t-butildimetilsililo TBDMS éter (ROTBDMS)

R OH +alcohol

Cl Si

Ph

CH3

CH3

Ph

CH3

N

N+

HCl

O Si

Ph

Ph

RCH3

CH3CH3

+

cloruro de t-butildifenilsililo TBDPS éter (ROTBDPS)

Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva mediante la reacción con sales que contengan el anión fluoruro. Esta desprotección se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la formación del correspondiente fluorosilano.

R OH

+

alcohol

O Si

Ph

Ph

RCH3

CH3CH3

+

TBDPS éter (ROTBDPS)

F M RO M F Si

Ph

Ph

CH3

CH3CH3

alcóxido

RO M + OH2H

+

+ M OH

El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.

El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden:

Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SuCl < t-Bu(Ph2)SiCl

Aumenta el tamaño del reactivo de sililación

d) protección como ésteres

Los alcoholes también se pueden proteger mediante su conversión en ésteres.


14

Uno de los ésteres más comunes en la estrategia de protección-desprotección de alcoholes es el éster de ácido acético (acetatos)

R OH +alcohol

+CH3 O CH3

O O

O CH3

O

R

N

N+

NH2

CH3COO

anhidrido acético acetato

PROTECCIÓN DE AMINAS

El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en os que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.

La conversión de aminas en amidas puede ser una buena solución para la protección de los grupos amino porque la deslocalización de la densidad electrónica asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par

R NH2+amina

Cl R1

O

RNH R1

O

RN

+R1

O

H

base

amida

electrónico.

Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas.

Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc

R NH2 +

amina

Cl O CH3

O CH3CH3 R

NH O

O

CH3

CH3

CH3

RN

+O

O

CH3

CH3

CH3

H

base

cloruro de t-butiloxicarbonilo

uretano (RNHBoc)

La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre. Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de benciloxicarbonilo.

Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz

CH3 NH2 + Cl O Ph

O

RNH O Ph

O

base

amina cloruro de benciloxicarbonilo uretano (RNHCBz)

Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis.

Desprotección de N-CBz derivados:

1º. Generación del ácido carbámico por hidrogenólisis

Ph CH3RNH O Ph

O

uretano (RNHCBz)

H2, Pd/C RNH O

H

O

+

ácido carbámicotolueno


15

2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico

RNH O

H

O

ácido carbámico

N H

R

H

+ O C O

amina

4.5. ACTIVACIÓN DESACTIVACIÓN

Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molécula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos.

a) Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa de la misma, proporcionaría una mezcla de isómeros orto y para anilinas, debido a que el grupo –NH2 es activante de la molécula de benceno para las sustituciones electrofílicas. De manera que la estrategia debe contemplar una necesaria disminución del poder activante del grupo amino, lo que se consigue transformándolo en un grupo amida, con la ácido acético o anhídrido acético.. Se forma la acetanilida.

El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo pueda aproximarse exitosamente a la posición orto del anillo bencénico, estando libre la posición para.

Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para-sulfo-acetanilida, que luego es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina solicitada.

NH2

CH3COOH

glacial

NHCOCH3

anilina acetanilida

H2SO4

conc.

NHCOCH3

SO3H

mayoritario

HNO3

H2SO4

NHCOCH3

SO3H

NO2

H2SO4 (1:1)

NH2

NO2

o-nitroanilina

b) Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una cetona, se transformen en buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras siguientes:

O

NH

N

enamina

O

LDA

OLi

enolato

SÍNTESIS DE MOLÉCULAS POLIFUNCIONALES

Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios generales y fundamentalmente los tres principios que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control), de acuerdo a las características la molécula objetivo que se desee sintetizar.

MOb. 07. Proponer un plan de síntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol. CH3 OH

OH

CH3

CH3

(MOb 07)


16

Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es improbable que ambos grupos puedan introducirse simultáneamente.

Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de la otra. En forma arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al formaldehído.

CH3

Br

OH

CH3

CH3

CH3CH2

OHCH3

CH3

1) BH3

2) H2O2/-OH

1) Mg/éter

2) HCHO

3) H3O+

CH3

OH

CH3

OH

CH3

Si se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto que es imposible formar un compuesto de Grignard del mismo ya que el OH terciario es suficientemente ácido como para descomponer el Grignard que estuviera formándose. La reacción de hidroboración/oxidación del primer camino resulta ser un proceso selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya existente en una molécula.

Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefínico terciario requerido para la reacción de hidroboración. Puesto que este alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de otro.

Los alcoholes terciarios se forman comúnmente por adición de un reactivo de Grignard una cetona y el doble enlace no altera la reacción, siendo por lo tanto también selectiva. De este modo, puede prepararse el alcohol partiendo de un precursor cetónico no saturado.

CH3CH2

OHCH3

CH3

CH3 CH2

CH3

O

1) CH3MgBr

2) H3O+

Ahora se puede centrar la atención en la construcción del esqueleto carbonado. Se puede recurrir para ello nuevamente a una síntesis de Grignard; sin embargo se puede observar que el último precursor está estructuralmente relacionado con el éster acetoacético ya que la estructura típicamente se puede obtener a partir del éster acetoacético o es una metil cetona o es un producto de transformación de ella.

CH3 OH

OH

CH3

CH3

CH3CH2

OHCH3

CH3

1) BH3

2) H2O2/-OH

CH3 CH2

O

CH3

1) CH3MgBr/THF

2) H3O+

CH3 CH2

O

CH3

COOEt

1) H3O+

2) calor/(-CO2)

CH3COOEt

O

CH3

1) EtONa

2) CH2=CHCH2Br

CH3COCH2COOEt

1) EtONa

2) CH3CH2Br

(MOb 07)

En consecuencia, se puede obtener el compuesto intermedio por alquilización del acetoacetato de etilo: primero con bromuro de etilo y luego con bromuro de alilo, luego, se hidroliza y descarboxila el producto, para generar la MOb 7.

El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera:

CH2=CHCH3

NBSCH2=CHCH2Br NBS = NBr

O

O


17

MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos que utilizan los insectos para sus comunicaciones. El atrayente sexual de la polilla tiene la siguiente estructura: Proponer un plan de síntesis para la misma

O

CCCH3CH3

HH

CH3 MOb 08)

Solución: El grupo funcional de la molécula es un epóxido, su esqueleto carbonado tiene una sola ramificación: un grupo metilo. El epóxido es un isómero geométrico del tipo cis. Con estas consideraciones se puede mencionar a continuación, que para la preparación de un grupo epóxido se dispone de los métodos de la reacción de un alqueno con un perecido y un alqueno con hipodromito seguido de la acción de una base hidróxilica .

a)

CH2 CH2

RCO3H O

b)

CH2 CH2

HOBrOH

CH3

BrOH O

Por otra parte, el isómero geométrico epóxido tiene que obtenerse de su similar alqueno cis. Entonces el alqueno precursor debe ser:

CCCH3CH3

HH

CH3

La deshidratación de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor “no será” un alcohol y por lo tanto debe desecharse esta posibilidad, por tal razón el método más adecuado para la formación del alqueno será una reducción parcial de un compuesto acetilénico sustituido, es decir, un acetileno interno.

El plan de síntesis que se propone a continuación se basa en las consideraciones anteriormente descritas.

Los compuestos (A) y (B), deben ser todavía sintetizados a partir de moléculas más simples.

Las aplicaciones en los siguientes capítulos estarán centradas en las interrogantes: ¿cómo se justifica la siguiente transformación?. ¿Cómo se sintetiza la siguiente molécula?. En la solución de ellos se irán ampliando más aspectos de la síntesis orgánica.

CCCH3CH3

HH

CH3

O

CC(CH2)7(CH2)3CH3

CH3

CH3

HH C6H5COOOH

(CH2)7CH3

(CH2)3CH3

CH3

H2/Pd-BaSO4

C CNa(CH2)3CH3

CH3

CH3(CH2)8CH2Br

(A)(CH2)4

CH3

CH3 C

CH

NaNH2

CH CNa(CH2)4

CH3

CH3 Br(B)

MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano


18

Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples y los reactivos necesarios, para la siguiente molécula:

Solución.

Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite elaborar un plan de síntesis factible a partir del ciclopentanol y el acetaldehído.

Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos de las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del anillo de cinco miembros.

Es necesario tener cuidado que el haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la de eliminación y no ocurre la sustitución.

Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma con la succinimida,

Los acetiluros también son nucleófilos que pueden atacar un epóxido formando, luego de

CH3

CH3CH2BrCNa

CH3

Li/NH 3

NaNH2

CH

CH CNaBr

NBS

CH3

CH3

OH

POCl 3CH3CHO

MgBr

2) H3O+

Mg/THF

Br

PBr3OH

HCHO

MgBr2) H3O

+

OH

1) HBr/reflujo

2) Mg/éter seco

(MOb 09)

la hidrólisis ácida un alcohol.

MOb. 10.

¿Cómo se efectúa la transformación siguiente?.

Utilice todos los reactivos necesarios con la finalidad de justificar la transformación indicada.

CH2

CH3

estireno

Solución:

La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena alquílica del compuesto aromático. El punto de instauración sugiere que el mismo puede prepararse a partir de la deshidratación de un alcohol. Esto permite pensar que el grupo metilo proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez forma simultáneamente el alcohol.

Esta reacción sólo podrá ocurrir si la molécula precursora es un aldehído, el cual a su vez es formado por la oxidación de un alcohol, con PCC.

CH3

OH

CH3 H2SO4 conc.

CHO

1) CH3MgBr

2) H3O+

OHPy.CrO3.HCl

CH2

1) BH3

2) H2O2, -OH

(MOb 10)

El alcohol requerido puede formarse por hidroboración de la molécula de partida que es el estireno

Compuestos aromáticos


19

7. PROBLEMAS RESUELTOS

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas, a partir del tolueno o xileno:

(MOb 12)

CH3

CH(CH3)2

1-isopropil-7-metilnaftaleno

(MOb 13) CH3 CH3

2,7-dimetilnaftaleno

(MOb 14) CH3

CH(CH3)2 1-isopropil-6-metilnaftalen

(MOb 15) CH3

CH3CH3

OCH3 4-metox-1,2,7-trimetilnaftaleno

Solución:

(MOb 12). En la estrategia se toma en cuenta que la última etapa tiene que ser un proceso de “aromatizacion”, por lo cual se propone que la molécula precursora presenta un anillo no aromático, con un doble enlace sobre el carbono que contiene el doble enlace y al grupo alquilico.

Esta estructura se puede conseguir por la acción del un Grignard sobre un carbonilo y la posterior deshidratación del alcohol formado. La cetona se forma por la acilación sobre el compuesto bencénico adecuado con el anhídrido succínico y sus posteriores cierres intramoleculares de acilación de Friedel -Crafts.

CH3

CH(CH3)2

CH3

CH(CH3)2

Pd/calor (-H2)

CH3

O

1) (CH3)2CHMgBr

2) H2SO4 conc.

HOOCCH3

1) SOCl2

2) AlCl3

HOOCCH3

O

Zn(Hg)/HCl

CH3

O

O

O

AlCl3

(MOb 12)

(MOb 13). Nuevamente la molécula precursora tiene que se “aromatizada”, la estrategia mas adecuada de entre otras se basa en la combinación de acilación con anhídrido succínico sustituido y la reducción de Clemmensen.

El carbonilo final se reduce a alcohol que será deshidratado luego con hidrogeno molecular y un catalizador denominado cromilo de cobre.

CH3 CH3

CH3 CH3

2) SOCl 2

3) AlCl 3

HOOCCH3

O

CH3

CH3

O

O

OCH3

AlCl 3

1) H2, CuCrO 2

2) H2SO4 conc.

Pd/calor (-H 2)

CH3

O

CH3

1) Zn(Hg)/HCl

(MOb 13)


20

(MOb 14). La aromatización final se consigue, luego de reducir un grupo carbonílico a alcohol y luego deshidratarse el mismo. La molécula precursora de consigue con una acilación con el anhídrido succínico.

E l carbonilo que tiene que ser atacado por un Grinard para introducir el grupo alquilo y general el alcohol que será deshidratado, es protegido temporalmente como un cetal cíclico.

CH3

CH(CH3)2

CH3

O

CH(CH3)2

1) LiAlH4

2) H2SO4 conc.

CH3

O

O

1) SOCl2

2) AlCl3

HOOCCH3

O

CH3

O

O

O

AlCl3

CH3

O

O O

1) (CH3)2CHMgBr

2) H2SO4 conc.

3) H2O

OH OH H+

(MOb 14)

MOb 15. El anillo mas sustituido se considera que corresponde al anillo aromático que por una acilación adecuada con un derivado del anhídrido succínico, permitirá el cierre de un anillo, con una combinación inteligente de la acilación y reducción del carbonilo.

El anillo bencénico con la funcionalidad requerida se prepara a partir del o-xileno, que es sulfonado y el grupo –OH se protege eterificándolo hasta el final.

CH3

CH3CH3

OCH 3

CH3

CH3

CH3

OCH 3

2) SOCl 2

3) AlCl 3

HOOCCH3

O

CH3

CH3

OCH 3

CH3

CH3

OCH 3

O

O

OCH3

AlCl 3

H2SO 4 conc.

1) Zn(Hg)/HClSe, calor

4) Zn(Hg)/HCl

CH3

CH3

OH

NaOH, (CH 3)2SO 4CH3

CH3

SO 3H

NaOH, fusión

CH3

CH3

(MOb 15)

La acilación del naftaleno está sujeta a un interesante efecto del disolvente. La reacción en disulfuro de carbono o disolvente halogenados, produce un ataque predominantemente en la posición α , sin embargo, en solución de nitrobenceno, el tamaño del agente electrofílico atacante se incrementa por solvatación con el nitrobenceno, atacándose la posiciónβ, que es menos impedida estéricamente.

+CH3COCl

AlCl 3, CH2Cl2

0º C

AlCl3, C6H5NO2

45º C

COCH3

COCH3

COCH3

+

93% trazas

90%


21

La succinoilación del naftaleno en nitrobenceno produce una mezcla separable de isómeros α y β, los cuales se usan en la síntesis de derivados del fenantreno

CO(CH 2)COOH

CO(CH 2)COOH

O

O

O

AlCl 3, C 6H5NO 2

El tetralín, se acila exclusivamente en la posiciónβ, lo que demuestra la resistencia de los derivados 2-ftaloilo a ciclarse en la posición 3 para dar productos condensados lineales.

O

O

O

AlCl3

HOOC

O

O

O

+ O

O

H3PO4

Zn, dest. 300º

Zn, dest. 500º

Naftaceno

1, 2 - Benzantraceno

Ejemplo: Sintetizar el ácido p-bromobenzoico a partir de benceno.

(MOb 16). Es necesario preguntarse “¿Cuál es un precursor inmediato del ácido p-bromobenzoico?”

El análisis sintético hacia atrás (retrosintético) de la Mob 16, revela dos rutas válidas que van del benceno al ácido p-bromobenzoico.

? Br COOH


22

CH3

Br

CO2H

Br

Br

CH3

KMnO4

Br2

FeBr3

CH3Cl

AlCl3

Br2

FeBr3

CH3Cl

AlCl3

Benceno

Un segundo ejemplo de interés, es la síntesis del 4-cloro-1-nitro-2-propilbenceno (Mob. 17) a partir de benceno, en principio hay tres posibles precursores disustituidos, pero sólo uno de ellos es el adecuado.

Cl

NO2

Cl

NO2

Cl

NO2

HNO3

H2SO4

Este anillo se encuentra desactivado y no experimenta la alquilaciónde Friedel-Crafts.

Esta molécula no forma elisómero deseado por lareacción de cloración.

p-Cloronitrobenceno m-Cloropropilbenceno o-Nitropropilbenceno

La síntesis final de la MOb 17, se puede encarar por medio de una ruta de cuatro pasos a partir del benceno:

Primero se acila el benceno con un cloruro de propanoilo catalizado por un acido de Lewis.

El anillo acilado luego de clora con cloro molecular. El orientador cetónico dirige a un posterior electrófilo Cl+ hacia la posición meta requerida

O

C l

O

C lC l

NO 2

C H3C H 2C C l

O

A lC l3

C l2

F eC l3

H2 , P d /C

E tanol

HNO 3

H2S O 4


Preguntas: Cuáles son las reacciones que justifican las siguientes transformaciones?. CH

MOb. 20

CH3

CH3Br MOb. 24


23

CH=CH2

NO2 MOb. 21

OH

OH

MOb. 25

CH3

PhCH2-CH2Ph

MOb, 22

t-Bu

CH2 MOb 26

CH3

O2N MOb 23

Cl

CH3

Br

MOb. 27

Soluciones:

MOb. 20. No existe la posibilidad de que el ion acetiluro actúe directamente sobre el benceno, por consiguiente el triple enlace se obtiene a partir de un grupo alquilico vec-dibromado, que se obtiene por Bromación del estireno, obtenido previamente por una deshidrobromacion de un haluro de bencilo formado por una Bromación por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno.

CH

CH 2Br

Br

CH 2=CH 2

HF

KOH/etanol

CH2

Br 2 /CCl 4

CH3

Br

KOH/Etanol

CH3Br 2

calor

MOb. 21 . El para nitroestireno, no es posible obtener por nitración directa del estireno, debido a que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en las condiciones de la nitración.

En tal virtud la molécula precursora tendrá un grupo que sea fácil de deshidrobromar.

Este precursor se obtiene por Bromación de radicales del grupo etilo ligado al anillo bencénico, que previamente fue nitrado mayoritariamente en la posición para.

CH3

Br

O2N

CH2=CH 2

HF

KOH/etanol

CH3

CH3

O2N

Br2calor

CH=CH 2

NO2HNO3/H2SO4


24

MOb. 22. La simetría de la molécula permite pensar en una estrategia que tome en cuenta la reacción de Corey-House.

También es una buena ruta si se utiliza el PhCH2CH2Cl, sobre el benceno o se toma en cuenta una acilación con PhCH2COCl y posterior reducción del grupo carbonilo por la reducción de Clemmensen.

PhCH 2-CH 2Ph

PhCH 2Br (PhCH 2)2CuLi

PhCH 3 Br2 calor CuI PhCH 2Li

PhCH 2BrLi

PhCH 3Br2/calor

MOb 23. La molécula precursora puede ser una cetona, cuyo grupo carbonilo es reducido a metileno por el reductor de Wolf-Kischner.

De este modo se evita la presencia del Zn en medio ‘acido que afectaría al grupo nitro. Otra molécula precursora puede ser, el haluro siguiente: O2N-PhCH2Cl que actúe sobre una molécula de benceno,

CH3

O2N

O2N

O

NH 2NH 2/KOH

COCl

O2N

AlCl 3

COOH

O2N

SOCl 2

CH3

O2N

KMnO 4HNO 3/H2SO 4

isómero mayoritario

MOb. 24. La posición del bromo en la molécula precursora, es la típica posición alílica, la que se obtiene por Bromación de radicales del esqueleto carbonado correspondiente. El grupo alquilico, sobre el anillo bencénico no se puede obtener del haluro correspondiente, por que se presentaría transposición. Entonces se recurre a la acilación y posterior reducción del grupo carbonilo, con amalgama de cinc en medio acido (reducción de Clemmensen

CH3

CH3BrCH3

CH3

Br2/hv

CH3

CH3O

Zn(Hg)/HCl

CH3

CH3 Cl

O

AlCl3

CH3

CH3 OH

O

SOCl2

CH2OH

CH3

CH3

CrO3/H2SO4


25

MOb. 25. El diol de esta molécula puede obtener por un hidroxilación selectiva del estireno, como molécula precursora. El estireno se forma a partir de la deshidrobromacion, como en anteriores casos.

OH

OH

CH2

KMnO4 dil.

CH3

BrKOH/etanol, calor

CH3

NBS

EtOHAlCl3

MOb. 26. La molécula precursora, señala que una posible ruta toma en cuenta la formación del grupo etenilo a partir de un halogenuro y se aprovecha el grupo voluminoso del t-Butil, para introducir en la posición para el grupo acilo portador del grupo etilo.

t-Bu

CH2

t-Bu

CH3

Br

KOH/etanol

t-Bu

CH3

Br2 (1mol)/hv

t-Bu

CH3

O

Zn(Hg)/HCl

t-BuCH3COCl

AlCl 3

t-BuOH

AlCl 3

MOb. 27. La estrategia pasa por definir la inclusión del bromuro en una molécula precursora que no permita la formación de ningún isómero. El alqueno menos sustituido es el que obligatoriamente se forma por una deshidrohalogenacion, de un grupo formado por Halogenación de radicales.

Cl

CH3

Br

Cl

CH3

CH2

HBr/ROOR

Cl

CH3

CH3

Cl

EtONa/etanol

CH3

CH3

Cl

Cl2/AlCl 3

CH3

CH3

Cl2/hv

CH3 CH3

Cl

AlCl 3CH3 CH3

OH

PCl 3

15. PROBLEMAS PROPUESTOS:

A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un plan de síntesis para la preparación en el laboratorio de las siguientes moléculas:

OH

CH3

CH3

OH

CH3

CH3CH3

CH3

NO2

Cl

COCH3

NH2

Br


26

COOH

BrO2N

CH3

Br

Br NO2

CH3

COOH

NO2

Br

Cl

NO2

F

Br

Br N

H

CH3

CH3

O2N

Br

COOH

Br

BrBr

Cl

OH

CH3

CH3

CH3

OCH3

H3CO COCH3

COCH3

BrBr

SÍNTESIS DE ALCOHOLES


Proponer un plan de síntesis, para las moléculas objetivo señaladas a partir de moléculas simples que se indican (MOb 26 -38). Para ello utilice los reactivos y condiciones de reacción que crea necesarios:

Estrategia: La molécula de partida (MOb 28) ha sido deshidratada y en la posición alílica referida al doble enlace se ha sustituido un hidrógeno por el grupo ciano o nitrilo. Esta última reacción ocurre sólo si la molécula precursora es un haluro de alílico, razón por la cual se propone como precursora de la MOb 28 una sustancia con esta estructura.

El Br se introduce en la posición deseada con el NBS y el alqueno es producto de la deshidratación de la molécula de partida.

CH3

CH3

OH

CH3

CH3 CH3

NC CH3

MOB. 28

CH3 CH3

Br CH3

NaCN, DMF

CH3CH3

CH3

NBS, hv

H2SO4 conc., calor


27

Estrategia: Se trata de un tío éter, la molécula precursora necesaria será un haluro del 1,3-ciclopentadieno. Este haluro se prepara por la acción del NBS, sobre el cicloalqueno dienico, el cual a su vez es preparado por la deshidrobromación de la molécula precursora, al que se llega por la acción del NBS sobre el cicloalqueno formado previamente por deshidrohalogenación de la molécula de partida bromada por radicales

SCH 3

Br

NaSCH 3

NBS, hv

B rt-BuOK, calor

Br

NBS, hv

t-BuOK, calor

NBS, hv

MOb. 29

Estrategia: Es similar a la utilizada en la obtención de la MOb 28

OHPh

Ph

CH3

Ph

Ph

NC

Ph

PhBr

CH3

CH3

CH3

NaCN, acetona

NBS, hv

H2SO 4 conc, calor

MOb 30

Estrategia: La MOb 31 tiene un incremento de dos grupos alquilo (metilo y etilo) en relación a la molécula de partida, los cuales se introducen en diferentes etapas, por lo cual se propone como precursora una cetona, portadora del grupo etilo, que es introducido en el aldehído obtenido del alcohol de partida.

CH3OH CH3 CH3

OH

CH3

CH3CH3

O

1) CH3MgBr

2) H3O+

CH3 CH3

OH PCC

CH3CHO

1) CH3CH2CH2MgBr

2) H3O+

PCC

MOb 31


28

Estrategia: La MOb 32, muestra que un grupo etilo inicial fue transformado en aldehído, que obviamente se formará a partir de un alcohol, y este ultimo por hidratación de un alqueno, al que se llega por deshidrobromación de una molécula bromada por radicales, del material de partida

CH3

H

CH3CH3

CH3

H

CHOCH3

CH3

H

CH2OHCH3

PCC

CH2

CH3

CH3

CH3

Br

CH3CH3

Br2, hv

NaOH alc.1) BH3/THF

2) H2O2/OH-

MOb 32

Estrategia: Se propone como molécula precursora un alqueno, que es bromado en condiciones antimarkovnikov. El alqueno se preparó por deshidratación del alcohol formado, por la acción de un Grignard sobre una cetona, que es preparada por oxidación del ciclohexanol.

OH CH3

Br

OOH

CH3

CH3

PCC

1) CH3MgBr

2) H3O+

H2SO4

conc.

HBr/ROOR

MOb 33

Estrategia: La MOb, tiene el doble de átomos de C, que el de partida. Entonces se propone un alcohol como precursor, el mismo que será preparada entre un Grignard y un aldehído formados de la misma molécula de partida

CH3OH CH3

CH3

O

CH3 CH3

OH

CH3CHO

CH3Br

CH3MgBr

Mg

THF

PBr3PCC

2) H3O+

PCC

MOb 34


29

Estrategia: La cetona metílica de la MOb 35, puede prepararse por oxidación de un grupo acetiluro con sales de Hg (II) en medio ácido, el alcohol no es afectado por este reactivo.

El alcohol se formó por la acción del acetiluro de sodio sobre una cetona derivada del alcohol de partida por oxidación.

OHOH

CH3

O

O

OH

CHHgSO 4/H2SO4

1) CH CNa

2) H 3O+

CrO 3/H2SO 4

MOb 35

Estrategia: El material de partida se oxida a aldehído con disiamilborano, que atacado por un Grignard adecuado para formar la MOb 36

CH3CH

CH3CH3

OH

CH3CHO

1) (Sia)2BH, THF

2) H2O2/OH-

1) EtMgBr

2) H3O+

MOb 36

Estrategia: Como la MOB 37 es un aldehído, se propone un alcohol como la molécula precursora, que a su vez, es preparado por apertura de un epóxido con un Grignard formado a partir del bromuro de la molécula de partida. Ésta es bromada por radicales, para tener el compuesto necesario. Br

MgBr

OH

CHO

Br2, hv

Mg/THF

1)

O

2) H3O+

PCC

MOb 37

Estrategia: Los haluro se obtiene a partir de alquenos o alcoholes, este último es la mejor opción, debido a que la acción del grupo de un Grignard que contenga el grupo fenilo, permite formar el alcohol requerido como molécula precursora.

OH

O

Cl

Ph

OH

Ph

HCl

PCC

1) PhMgBr

2) H3O+

MOb 38


30

11. PROBLEMAS PROPUESTOS

1. ¿Qué reactivo de Grignard y que compuesto carbonílico utilizaría como materia prima para preparar los siguientes alcoholes?

CH3

OH

CH3

CH3 CH2Br

OH

CH2CH3

OH

CH2 CH2OH

CH3

CH3

CH2CH2CH2OH

CH3

CH3

OH

2. La testosterona2 es una de las hormonas esteroidales masculinas más importantes. Cuando se deshidrata tratándola con acido, se efectúa una transposición para dar el producto que se muestra. Proponga un mecanismo para explicar dicha reacción.

O

CH3

H

H

H

CH3OH

H

O

CH3

H

H

H

CH3H3O+

Testosterona

3. A partir de la testosterona (problema 2), ¿Cómo prepararía las sustancias siguientes?

O

CH3

CH3 O

O

OCH3

CH3

OH

OHCH3

CH3

OH

OHCH3

CH3

4. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:

CH3

CH3

CH3

OH

CH3

CH3

OH

OH

Ph

CH3

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

OH

CH3

OH

CH3

CH3

OH

COH

3

Ph

CH3

OH

CH3

COOEt

CH3

CH3

CH3

OH

OH

2 MCMURRY J. Química Orgânica. Sexta Edición México. 2004


31

O CH3

OH

OH

HOOCCOOH

OH

O CH3

O CH3

CH3

O

CH3

O

O C6H5

O

OH

C6H5

5. Proponer las reacciones químicas que respalden la transformación que se indica, pueden hacerse en varios pasos y con los reactivos que crea más necesarios.

COOH

a) 3-metil-2-2-pentanol b) 3-metil-3-pentanol

A partir del alcohol sec-butílico

O

CH3

C2H5

CH3

CH3

C2H5

CH3

O

CH3

HOH

H

CH3

HH

NC

OOH

SC2H5

O

n-Pr O

O

OH

CH3 O

CH3

OHOH

CH

OH

OHOH

HH

OH

Alcoholes y éteres

5.5. PROBLEMAS RESUELTOS

1. ¿Cómo prepararía los éteres indicados (MOb 39 al 44)?

Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes en torno al átomo de oxigeno en el éter (MOb 39), señalan que la única posibilidad es que se haya formado a partir de precursores, como un haluro de propilo y un fenóxido metálico, lo contrario es imposible, pues un halobenceno no participa de la síntesis de Williamson

O

CH2CH2CH3

(MOb. 39)

ONa

CH3CH2CH2Br

OH

NaH/reflujo.

1) H2SO4/SO3

2) KOH/fusión

HBr/calor


32

Estrategia: El sustituyente alquilico en torno al oxigeno del éter, debería proporcionar el haluro de alquilo correspondiente, pero al ser el mismo secundario, el rendimiento seria demasiado bajo, ya que es siempre preferible (S. W,) un haluro primario. Por lo tanto se recurre a la alcoximercuración – desmercuración, en base al propeno, como se indica en el esquema

O CH3

CH3

(MOb. 40)OH

CH3CH2

CH3 CH3

HOCH3CHO

1) CH3MgBr/éter

2) H3O+

1) H2SO4/SO3

2) NaOH/fusión

1) Hg(CF3COO)2

2) NaBH4

H2SO4 conc.

Estrategia, La molécula precursora de un epóxido trans, debe ser un alqueno también trans, el mismo que se puede obtener por un hidrogenación parcial de un acetiluro correspondiente

O

CH3 CH3

(MOb 41)

CH3

CH3 H

H

MCPBA

CH3 CH

Li/NH3

CH3Br

CH CNaNaNH2

CH CH

Estrategia: La naturaleza de os sustituyentes, nuevamente, nos induce a pensar en la alcoximercuración – desmercuración de un ciclopentenilo, para formar el éter requerido.

OCH3

CH3

CH3

(MOb. 42)

OH

CH3

CH3CH3

1) Hg(CF 3COO) 2

2) NaBH 4

CH3COOMe

2 mol CH 3MgBr

2) H3O+

1) Cl 2/calor

2) NaOH/calor

Estrategia; El dieter trans, requiere de un diol trans como molécula precursora, la misma se obtiene por apertura acida de un epóxido, el cual es obtenido por la oxidación del cicloalqueno con MCPBA.

El ciclohexeno se forma por deshidrocloración del derivado clorado del ciclohexano.

OCH3

H

H

OCH3

(MOb 43)

OH

H

H

OH

2 CH3Br

O

H3O+

MCPBA

1) Cl2/hv

2) KOH/calor

CH3OH

PBr3

Estrategia: La estructura simple del éter, permite su preparación a partir del acetileno, con etanol en medio básico y aplicación de calentamiento y presión al sistema de reacción

CH2O CH3

(MOb 44) CH CH

CH3CH2OH/KOHcalor

presión

2. Justifique con las reacciones necesarias las siguientes transformaciones.(MOb. 45 al 50 )


33

Estrategia: La síntesis de éteres de Williamson es inaplicable para la MOb 46, por lo que se recurre al método de alcoximercuración-desmercuración.

Se podría pensar que el alqueno necesario sea el ciclohexeno, pero es incorrecto ya que de todas maneras el alcohol secundario, debería ser preparado previamente. El diseño propuesto es mas consistente y produce mayores rendimientos de la reacción

O

CH3

CH3

(MOb 45)

OH

CH3CH3

1) Hg(CF3COO)2

2) NABH4

H2SO4 dil.

CH3CHO

Ph3P=CHCH3

Estrategia. Una reacción directa del éter de partida con HBr, no produce el haluro con la estequiometría indicada, entonces primero se hace reaccionar con HBr y el alcohol formado (mas el bromuro de metilo como subproducto), es sometido a la acción del tribromuro de fósforo, para llegar a la MOb. 46

H

OCH3

CH3H

CH3 H

H

Br

(MOb 46)

H

OH

CH3H

HBr

PBr3

Estrategia: La apertura del epóxido que se forma a partir del alqueno en medio acido, permite obtener el dios trans e isomeriza el hidrógeno unido al grupo isobutilo.

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

H

HOH

OH

H

(MOb 47)

CH3

CH3

CH3O

MCPBA

H3O+

Estrategia: Es posible en esta MOb 48 utilizar la síntesis de Williamson, para lo cual se generan el haluro de alquilo primario y el alcóxido metálico correspondiente. El haluro se obtiene por adición de HBr por radicales sobre la molécula de partida previamente hidrogenada parcialmente hasta el alqueno respectivo.

CH3

CH

CH3OCH3

(MOb 48)

CH3Br CH3ONaCH3

CH2

Pd/Lindlar

HBr/hv


34

Estrategia: El éter no simétrico se puede obtener por la alcoximercuración - desmercuración en metanol, sobre el alqueno formado por una saturación parcial de la molécula de partida.

CH3

CH

CH3 CH3

OCH3

(MOb 49)

CH3 CH2

H2/Lindlar

1) Hg(CF3COO)2/CH3OH

2) NaBH4

Estrategia: El diol trans, se prepara por apertura ácido del epóxido correspondiente y este último se prepara por acción del perácido MCPBA sobre un alqueno.

El alqueno es producto de la deshidratación de un alcohol formado por la acción de un reactivo de Grignard sobre la ciclohexanona de partida.

O CH3

OH

OHH

(MOb 50)

O

CH3

OH

CH3

1) CH 3MgBr2) H3O

+

POCl 3

MCPBA

H3O+

1. El safrol, una sustancia aislada del aceite de sasafrás, se utiliza en perfumería. Proponga una síntesis del safrol (MOb 51) a partir del catecol (1, 2-bencenodiol)

O

O

CH2CH=CH 2

Safrol (MOb 51)

O

O

CH2CHO

Ph3P=CH 2 O

O

CH2Cl

OH

OH

CH2Cl

HCHO/H+

OH

OH

CH3

OH

OH

CH3Cl/AlCl 3

Cl2/hv

H2O/OH-

5.6. PROBLEMAS PROPUESTOS

1. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis factibles, para cada una de las siguientes moléculas:

CH 3

O

C H 3

CH 3

Cl

O

CH3

O

O OH H

CH3CH3


35

CH3

HO

OH

C2H5

CH3

OH

C2H5

OH

OCH3

NO2

Ph

H

2. Proponer las reacciones que ocurren en las transformaciones que se indican, puede ocurrir la misma en varias etapas.

OH

O

OH

OCH3

Ciclohexeno

Benceno

OCH3

Br

CH2

OH OCH3

CH2

OCH3OH

O OH

OC6H5

SÍNTESIS DE AMINAS

PROBLEMAS RESUELTOS

1. En relación con el estudio de anticoagulantes3, se preparó la MOb 52, cuya estructura sugería una actividad potencial. Proponga un plan probable de síntesis para esta molécula. Solución:

La estrategia, pasa por analizar las reacciones que puede efectuarse para formar el átomo mas sustituido, que en este caso es el nitrógeno. Las cadena larga induce a pensar en el grupo (CN),l para formar la amina e incrementar la cadena en un grupo -CH2. Posteriormente la amina se formara por la reducción de una imina que se forma entre una amina bencilica y el benzaldehido, catalizado por medio acido. El compuesto halonitrilo, se forma por la sustitución parcial de una dihaluro por NaCN. El butadieno necesario se obtiene a partir del ciclohexano por la reacción de eliminación de Hofmann

N

(CH2)5

NH2 N

(CH2)4

NC

LiALH 4

NHClCH2(CH2)3CN

N

H2, Pd

NH2CHO

H+

ClCH2(CH2)2CH2Cl1 Equiv. NaCN

CH2

CH2

1) Cl2

2) H2/Pd

MOb 52

2. La Efedrina (MOb 53), es un aminoalcohol muy utilizado en el tratamiento del asma bronquial. Proponga un plan de síntesis para este fármaco, a partir de materias primas simples. Solución:

3 ALCUDIA F. Y OTROS. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra. 1978


36

La MOb 53, es un aminoalcohol, los cuales generalmente se forman por apertura de un grupo epóxido adecuado por la acción de un nucleófilo como la metilamina.

La molécula precursora es un epóxido que por acción de una amina, abre su anillo y forma la función alcohol requerida. La amina es preparada a partir del formaldehído y amoniaco por Aminación reductiva y el epóxido se forma a partir del benzaldehido con un reactivo de Wittig. El benzaldehido puede formarse por la clásica reacción de formilacion de Gattermann Koch

CHNHCH3

OH

CH3

CH3

O

CH3NH22) H3O+

NaBH3CN

HCH=NH

HCHO

NH3

CH3

MCPBA

Ph3P=CHCH3

CHO

MOb. 53

Gattermann Koch

3. La ciclopentamina (MOb 54), es un estimulante del sistema nervioso central, semejante a la anfetamina. Proponga una síntesis de la MOB 54 a partir de materias primas de cinco carbonos o menos. Solución:

La MOb 54, es una amina secundaria, que por su estructura, permite proponer como molécula precursora una imina, que tiene que ser reducida, esto conduce a otra molécula precursora, que es una cetona no simétrica, pero que es del tipo metilica, que puede formarse por la oxidación de un alquilo terminal. El alquilo terminal se prepara por la síntesis acetilénica, y las moléculas precursoras que se van generando empiezan en el ciclohexano.

CHNHCH3

CH3

NCH3

CH3

NaBH3CN

CH3

O

CH3NH2

CH

HgSO4/H2SO4

CH CNa

BrCH2OH

PBr3

HCHO

2) H3O+

MgBr

1) Br2/hv

2)Mg/eter

(MOb. 54)

4. La tetracaina (MOb 55) es una sustancia usada en medicina como anestésico espinal en punciones lumbares. Proponga un plan de síntesis razonable. Solución:


37

L a MOb 55 tiene el grupo funcional amino en dos posiciones diferentes y además es un éster aromático. El grupo éster protege un grupo carboxílico que provendrá de un grupo metilo sobre el anillo bencénico. Y en la posición, para (p), está una mina que se puede formar a partir de una acetanilida, para evitar reacciones secundarias. De este modo los materiales de partida simples son el benceno, la dietil amina y un etóxido.

COOCH2CH2N(CH3)2

NHCH2CH2CH2CH3

MOb. 55

NHCOCH2CH2CH3

COOCH2CH2N(CH3)2

NH2NH2/KOH

CH3CH2CH2COCl

COOCH2CH2N(CH3)2

NH2

CH3CH2CH2CH2OH

1) KMnO4/H+

2) SOCl2

CH3CH2MgBr

O

2) H3O+

COOCH2CH2N(CH3)2

NO2

Sn/HCl

NO2

COCl

(CH3)2NCH2CH2ONa

(CH3)2NCH2CH2OHNaOH

O

(CH3)2NH

2) H3O+

O2N CH3

1) KMnO4/H+

2)SOCl2

1) CH3Cl/AlCl3

2) HNO3/H2SO4 conc.

5. ¿Cómo sintetizaría el estimulante cardiaco propanolol (MOb. 56) a partir de 1-hidroxinaftaleno y cualquier otro reactivo que

sea necesario?. Solución: La MOb 56. Es un amino alcohol con una función éter, y el OH se halla a dos átomos de carbono del grupo amino,. Entonces, la molécula precursora puede ser un epóxido que es atacado por el núcleo isopropil amina, el epóxido tiene un precursor que debe ser un alqueno. Éste último se obtiene del grupo alílico, que reaccionado con NBS, proporciona el haluro correspondiente para formar el éter con el naftoxido de sodio correspondiente.

O

CH2NHCH(CH3)2

OH

(MOb. 56

O

O

(CH3)2CHNH2

(CH3)2C=NH

NaBH3CN

(CH3)2C=O

NH3

CH2

O

MCPBA

ONa

CH2

Br

CH3

CH2

NBS

OH

NaOH

2) H3O+

PROBLEMAS PROPUESTOS:


38

6. El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna vez se utilizo para el tratamiento de infecciones del tracto urinario. ¿Cómo lo prepararía a partir del benceno?

N=N

NH2

NH2

SO2NH2

Prontosil

7. La mefenesina es un fármaco que se utiliza como relajante muscular y como sedante. Proponga una síntesis de esta molécula a partir del benceno y cualquier otro reactivo que sea necesario.

CH3

OCH2CH(OH)CH2OH

Mefenesina

8. Proponer una síntesis para el sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier amina que sea necesaria.

S

O

O

NH

S

N

NH2

9. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: CH2NHCH2CH3

CH3(CH2)3CH2NH2 NH2

CH3

NHCH2(CH2)4CH3

N

CH3

CH3

COOH

NH2

NH2

NH2

NH2

CH3

NH2

NH2 COOEt

NH2

CH2CH2NH2

OH

OCH3

NH2

COCH3

NH2

NH2

10. Justificar las siguientes transformaciones químicas:

NH2

H3CO

H3CO

NH2

CH3

CH3

CH2NH2

CH2N(CH 3)3+Cl-


39

Aldehidps y cetonas

PROBLEMAS PROPUESTOS I. Proponer rutas de síntesis factibles para las siguientes moléculas:

O2N

CHO

Br

CH3

OH

CH3 CH3

OCH3

Cl

C2H5


1. ¿Como efectuaría las siguientes transformaciones químicas?

Estrategia: La MOb 57, es una cetona metílica asimétrica, siendo uno de los sustituyentes el grupo n-butilo, que puede prepararse a partir del alquino de partida, por reducción parcial y halogenación posterior del alqueno resultante.

La cetona metílica se obtiene a partir de la introducción del grupo acetiluro, en el derivado halogenado de la molécula inicial, por la acción de la sal mercúrica.

CH

CH3

CH3

CH3

O

(MOb 57)

CH CH3

Br CH3

CH2CH3

H2/Lindlar

HBr/H2O2

CH CNa

HgSO4

H2SO4

1-Butino

1-Buteno

1-Bromobutano

1-Hexino

2-Hexanona

Estrategia: Comparando la estructura del aldehído MOb 58, con el isobutano como material de partida, se puede concluir que es necesario transformar un grupo metilo del isobutano en un grupo funcional para que se constituya en un precursor adecuado del aldehído final. Ello ocurre si la molécula precursora se trata de un alcohol, que puede ser oxidado por el reactivo de Collins. El alcohol puede tener como precursor a un alqueno, que requiere ser hidratado en condiciones antimarkovnikov, esto se da con la hidroboración – oxidación. El alqueno requerido es resultado de la deshidrohalogenación de un derivado halogenado del material de partida.

CH3

H

CH3

CH3

CH3

CHO

CH3

H

(MOb 58)

H

CH2OH

CH3CH3

CH2

CH3

CH3

CH3

Br

CH3CH3

PCC

1) BH3, THF

2) -OH, H2O2NaOH/alc

Br2/hv

2-bromo-2-methylpropane

2-metilpropanal

2-metil- 1-propeno


40

Estrategia: L MOb 60, es un ceto alcohol, con dos átomos de C más en una de sus cadenas, referida a la molécula de partida. Esto conduce a generar dicho alcohol por la apertura de un epóxido de etilo, con un nucleófilo,

El nucleófilo lo provee, el Grignard que se forma a partir del material de partida, previa protección del grupo cetónico como acetal cíclico con etanodiol en medio ácido leve.

CH3

Br

O

CH3

OH

O

(MOb 60)

CH3

BrCH3

MgBrO O

OO

OHOH

H+

Mg, THF

O

1)

2) H3O+

5-bromo-2-pentanona7-hidroxi-2-heptanona

Estrategia: Si bien la MOB 59, una cetona metílica puede obtenerse a partir de un acetileno, el hecho de que el mismo tenga el doble de átomos de C del alcohol inicial, hace pensar que de éste se puede obtener el nucleófilo vía formación de un Grignard y el aldehído necesarios, para preparar el alcohol precursor de la molécula final, que se desea sintetizar.

CH3OH CH3 CH3

O

(MOb 59)

CH3

BrCH3

MgBr

CH3CH3

OH

CHOCH3

PCC

H3O+

Mg

THF

PBr3PCC

Estrategia: El grupo funcional aldehído de la MOB 61, se obtiene a partir de la oxidación de un alcohol primario como molécula precursora.

El alcohol se prepara por la hidroboración – oxidación de un alqueno formado previamente por la deshidrohalogenación de la molécula de partida en medio básico.

CH3

Br

CHO

(MOb 61)

CH2CH2OH

PCC

1) BH3,THF

2) -OH/H2O2

t-BuOK

1-bromo-1-metilciclopentanociclopentanocarbaldehido

ciclopentilmetanolmetilenciclopentano

Estrategia: La ciclohexanona, MOb 62, se obtiene por oxidación de un alcohol secundario, que tiene como molécula precursora un alqueno que fue hidratado por el método de oximercuración – desmercuración.

A su vez el alqueno se forma por deshidrohalogenación del derivado halogenado (bromado) del ciclopentano, material de partida.

O

(MOb 62)

BrOH

NBS, hv

t-BuOK

1) Hg(AcO)2/H2O

2) NaBH4/EtOH

PCC

2. Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (63 – 70), a partir de materias primas simples.


41

Estrategia: El acido insaturado MOb 63, puede prepararse por la hidrólisis acida de un nitrilo también insaturado. El nitrilo tiene como molécula precursora una cianohidrina, que es deshidratada por la acción del POCl3. La cianohidrina se prepara por acción del HCN sobre un aldehído que es obtenido por oxidación del alcohol primario 2-metilpropanol. El alcohol primario se prepara por hidroboración de un alqueno formado entre la cetona y un trifenil fosforano metílico, mediante la reacción de Wittig.

CH3

COOH

CH3

CH3

CH3

CN

H3O+

CH3

CH3 OH

CN

POCl3

CHO

CH3

CH3

HCN

CH2

CH3

CH3 CH2OH

CH3

CH3

O

CH3

CH3

Ph3P=CH2PCC

1) BH3, THF

2) -OH/H2O2

(MOb 63)

ac. 3-metil-2-butenoico

3-metil-2-butenonitrilo

2-hidroxi-3-metilbutanonitrilo2-metilpropanal

Estrategia: Para preparar la función cetona de la MOb 64, se oxida un alcohol como precursor, protegiendo previamente el grupo funcional CHO, con un diol.

El alcohol se forma a partir de la reacción de un Grignard, formado de un haluro vinculado a la estructura de la molécula inicial y el acetaldehído.

El haluro requerido se forma a partir de la halogenación del 4-metilbenzaldehido por NBS.

El aldehído se prepara a partir de la formilación del tolueno de partida por el método de Gattermann -Koch

OHC

CH3

O

(MOb 64)

OHC

CH3

OH

CH 3CHO

OHC

MgBr2) H3O

+

Br

OHC

OHC

CH3

CH3

CO2, HCl/CuNBS/THF

1) CH 2OHCH 2OH/H+

2) KMnO 4/neutro

2) H2SO 4 dil./calor

4-( 2-oxopropil)benzaldehido

4-( 2-hidroxipropil)benzaldehido

4-(bromometil)benzaldehido

4-metilbenzaldehido

tolueno

Estrategia: La estructura heterocíclica de la MOb 65, un derivado del hidropyrazol, muestra la presencia de dos átomo de nitrógeno ligaos entre si, lo que hace pensar que la hidracina (NH2NH2), participa en dicha conformación.

Con este propósito se requiere de un compuesto dicetónico para formar las iminas correspondientes

NH

N

CH3

CH3

NH

N

CH3

CH3

OH

N

CH3

CH3

NH2

O

NH2 NH2

CH3

CH3

O

O

t-BuOK

t-BuOK

CHCH

HgSO4

H2SO4

2

CH CNa

CH2Cl2

2

(MOb 65)

3, 5-dimetil-1H-pirazol


42

Estrategia: El doble enlace de la MOb 66, puede formarse por deshidratación de un alcohol o la reacción regioespecífica de Wiitig, que es lo que se asume.

Esta estrategia genera dos moléculas precursoras, (por lo tanto una síntesis convergente) fáciles de preparar por medio del uso adecuado de la acilación de Friedel- Crafts. Como se puede ver en el diseño propuesto.

Los materiales de partida son el benceno y tolueno.

CH3

OCH2CH2N(CH3)2

O

CH3

Ph3P

CH3O

1) LiAlH4

2) PBr3

3) Ph3PLi

CH3CH2COClAlCl3

COCl

AlCl3

CH3

1) KMnO4/OH-, calor

2) SOCl2

(MOb 66)

Estrategia: De la estructura de la MOb 67, se puede vislumbrar que el mejor precursor de la misma es una cetona, que forma el alqueno por una reacción de Wittig, a su vez la cetona es parte de una amida, por lo que se prepara la misma por reacción entre el haluro de benzoilo y la pirrolidina.

Ello significa que el material de partida puede ser el tolueno

CH2

N

O

N

Ph3P=CH2

COCl

NH

CH3

1) KMnO4/OH, calor

2) SOCl2

1-( 1-fenilvinil)pirrolidina

1-benzoilpirrolidina

(MOb 67)

Estrategia: La molécula precursora el prolintano, MOb 68, es una enamina que ha sido reducida a la amina. La cetona requerida se forma entre el bromuro de propil magnesio y el benzonitrilo, lo que orienta que los materiales de partida serán el tolueno y el n-propanol.

CH3

N

Prolintano

NH

CH3

O

CH3CH2CH2MgBr

2)H3O+

CH2CN

CH3CH2CH2OH

1)PBr3

2) Mg/THF

CH3

1) NBS

2) NaCN

(MOb 68)

1-fenil- 2-pentanona

fenilacetonitrilo


43 CH3CHCH3

OH Na2Cr2O7

H+ / H2O / cool

Estrategia: La metanfetamina (MOb 69), tiene como precursora un amino alcohol, que por deshidratación y reducción catalítica, origina la misma. La molécula precursora a su vez se prepara del compuesto cetónico correspondiente, que ha sido aminado por una reacción básica entre un haluro y una amina. Esta ruta conduce al benceno como material de partida

CH3

NH

CH3

CH3

NH

CH3OH

1) HF seco

2)H2/Pd-C

CH3

NH

CH3O

NaBH4

Metanfetamina

CH3

O

1) Br2/H+

2) CH3NH2

CH3CH3COCl

AlCl3

(MOb 69)

2-(metilamino)- 1-fenil- 1-propano

Es importante recordar, que los diseños de síntesis propuestos hasta el momento, están concebidos en base a las reacciones hasta el momento estudiadas, razón por la cual es necesario destacar que es posible proponer otras rutas en base a otras reacciones que se irán estudiando.

Estrategia: La molécula objetivo 70, es un buen ejemplo, que muestra como se hacen uso de reacciones básicas y simples para poder construir dicha molécula.

Sin embargo existen otras reacciones que podrían disminuir el número de etapas de la síntesis de manera considerable.

Cl

OH

NH CH3

CH3

CH3

CH3

NH2

Cl

OH

Br

Cl

CH3

O

1) NBS

2) NaBH 4

Cl

CH

Cl

Br

Br

Cl

CH2

SO3H

CH3

Cl

Cl

HgSO 4

H2SO4

Zn/KOH

Br2/CCl4

1- ( 2-clorofenil)- 2-(isopropil)etanol

1- cloro- 2-etiinilbenceno

1) H2SO4 ( 1: 1)

2) NaOH, alc.

CH3

SO3H

Cl

Cl2/AlCl 3

CH3

1) H2SO 4 conc

2) Cl2/hv

CH3CH2Cl

AlCl 3

(MOb 70)

6. PROBLEMAS PROPUESTOS II

1. Complete las reacciones que se indican. Si no ocurre reacción escriba N.R.

a.


44

benzoic acidSOCl2

reflux

LiAl(O-t-Bu)3H

CH3CHCHCH3O3 Zn / H2O

CH2CH2CH2OHCrO3

H+ / H2O

SOCl2

reflux

(CH3CH2-)2CuLi

CHCCH2CH3

Hg+2 / H+ / H2O

reflux

CH2CH2CH3 Br NaOH(aq) PCC

Cl

O

AlCl3

S S

H H

ButLi

CH 2CH 2Br

H3O+

HgCl2

benzoic acid2 CH2CH3-Li H3O+

CH2CH3 OH PBr3 KCN i-Bu2AlH H+ / H2OH+

H2O

SOCl2

b. c. d. e. f. g. h. i. j.

2. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican:

O

CH3

NO2

N OH N

N

O

O

N

CH3

CH3

OCH3H3CO

O O

3. Proponer las reacciones que justiquen la transformación que se indica. Pueden ser en varios pasos y podrá utilizar los reactivos que sean necesarios:


45

O

CHO

O

CH2OH

O O

CH2OH

O

CHO

OH

CHO

O OH

O

CHO

OH

CH2OH

O OH

OH

OH

CH

OH

CH3CO(CH2)4COCH3

COCH3

CH3

CHO CH(OH)COOH

CH3CH2CHO

CH3

CH3

CHO

COC2H5

CH2

C2H5

CH2

CH3 CH3

O

O CO2C2H5 O CH2OH

OOH

COOC2H5

O CO2C2H5 OCH3

CH3OH

4. Justificar la siguiente transformación química.

O CH3

N

t-Bu

O

SUSTITUTCIÓNEN CARBONOS ALFA BETA INSATURADOS


1. Prepare cada uno de los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida dados:


46

MOb 107

(CH3)3C

CH2

O

2-methyloxirane

(CH3)3C

O

CH3

(CH3)3C

CH2

O

(CH3)3C

CH2

OH

Br

(CH3)3C

CH2

O

Br

EtONa, calor

NaBH4

Br2/HAc

(MOb 107)

MOb 108 CHO

cyclohex-1-ene-1-carbaldehyde

HAc, ácido acético

CHO CHO

CHO

Br

Br 2/HAc EtONa/calor

(MOb 108 )

MOb 109

CHO

cyclopent-1-ene-1-carbaldehyde

O

CHO

CHO

CHOOH

EtONa/ etanol

1) O 3

2) Zn, CH 3COOHH2SO4 conc.

NaBH 4

(MOb 109 )

MOb 110

COCH3

CH3

CH3

1-(4-isopropylcyclopent-1-en-1-yl)ethanone

O

CH3CH3

COCH 3

CH3

CH3

CHO

COCH 3

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

CH3CH3

OH CH31) CH 3MgBr/THF

2) H 3O+

HF, seco

1) O 3

2) Zn, HAc

EtONa

(MOb 110 )


47

MOb 111 O

CH3

CH3

3-isopropylcyclopent-2-en-1-one

CH3

O

CH3

O

CH3

CH3

O

CH3

CH3

O

CH3

O

CH3

CH3

OH

CH3

O

CH3

CH3

CH3

O

P(Ph)3

CH3 benceno

1) BH3

2) H2O2, H2O

NaCr2O7/H+

EtONa

(MOb 111)

MOb 112

CHCH2OH

CH3

OH

CH3

CH3 CH3

2,2,4-trimethylpentane-1,3-diol

CH3

CH CH2OH

CH3

CHCH2OH

CH3

OH

CH3

CH3 CH3

CHCHO

CH3

OH

CH3

CH3 CH3

CHCHO

CH3

CH3

CHO

CH3

CH3

1) EtONa

2)

PCC NaBH4

(MOb 112)

MOb 113

CH2OH

CH3

(2E)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol

CH2OHCH2OH

CH3

COOEt

CH3

CHO

COOEt

CH3

PCC

EtONa

1) LiALH 4

2) H2O

(MOb 113)


48

MOb 114 CH3

O

Ph

[6-(4-methylphenyl)cyclohex-3-en-1-yl](phenyl)methanone

CH 2OH

CH3

CH3

O

Ph

CH3

O

Ph

CH3

CH3CH3

CHO

CH3

O

Ph

PCC

EtONa

Hv

(MOb 114 )

MOb 115 O

spiro[4.5]decan-6-one

O O

BrN+N

Br

Br

NH

1) H 3O+

2 ) i-PrOK, benceno

(MOb 115 )

MOb 116 CH3 O

6-methylcyclohex-2-en-1-one

CH3

CH3

OH

CH3 O

CH3

CHO

CH3 OCH3

CH3

NaOH, CH 3OH, H 2O

POCl 3

1) O3

2) Zn, HAc

(MOb 116)

2. Muestre una síntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos


49

MOb 117

O

Ph

PhPh

Ph

2,3,4,5-tetraphenylcyclopenta-2,4-dien-1-one

O

Ph

PhPh

Ph

O

Ph

PhPh

Ph

O

O

PhPh

PhPh

OO

KOH, etanol

PhPh

OOH

CrO3/ H2SO4

2 PhCHO NaCN

SS

PhCH2 CH2Ph

HgCl2/H3O+

SS

1) BuLi

2) 2 mol PhCH2Br

SHSH

HCHO

(MOb 117)

MOb 118 O O

1,3-diphenylpropane-1,3-dione

O O OEt

O

CH3

O

EtONa

EtOH

1) CH 3Cl/AlCl 3

2) KMnO 4,

3) SOCl 2

4) EtONa

CH3COCl/AlCl 3(MOb 118)


50

MOB 119 CH3

CH3

OO

2-(1-methyl-3-oxobutyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one

C H 3

C H 3

OO

NC H 3

C H 3

O

2 ) H 3 O+

CH 3 CHO

CH 3 C H 3

OEtONa

ONHH

+

HOOC

O

1 ) Zn(Hg)/HCl

2 ) HF seco

O

O

O

AlCl 3

(MOb 119 )

MOb 120

OH

OH

OH

OH

OMe

MeO

1) DDQ

2) a) Br3B, b) H2O

COOH

OMe

MeO

O

HOOC

COOH

OMe

MeO

HOOC

COOH

OMe

MeO

OMe

MeO

O

COCl

CH3

OMe

1) Zn(Hg)/HCl

2) HF, seco

CH3COCl/AlCl3

H2Ni Raney

COOMe

COOMe

EtONa

Diglima

AlCl3

(MOb 120)


51

MOb 121

CH3

Ph

Ph

Ph

O

2-methyl-3,4,6-triphenylcyclohex-2-en-1-one

CH3

Ph

Ph

Ph

O

CH3

Ph

Ph

Ph

O

O

CH 3ONa/CH 3OH

CH2

Ph

Ph

O

CH3Ph

O

MeONa

MeOH

Ph

Ph

O

HCHO

COCl

AlCl 3

SS

Et CH 2Ph

HgCl 2/H 3O+

(MOb 121 )

MOb 122

El aldehído salicílico se prepara por la reacción de Reimer – Tiemann, que forma exclusivamente el –CHO en la posición orto a un grupo fenólico.

O O

2H-chromen-2-one

Cumarina

O O

OOH

OH

CH3COONa

CHO

OH

O

CH3

CH3

O

OCH3COONa

CH3COOH

CH3COOH

calor

OH

CHCl3, NaOH ac.

70º C

1) H2SO4, SO3

2) KOh, 500º C

(MOb 122)

MOb 123

O

OMe

MeO

1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone

O

OMe

MeO

O

MeO

Cl

OMe

AlCl 3

1) H 2SO 4 conc.

2) KOH/ fusión

3) Me 2SO 4

CH3

MeO

1) NBS, hv

2) NaCN, H 2O

3) HO- /H 3O+

4) SOCl 2

OMe

CH3Cl/AlCl 3

(MOb 126)


52

MOb 124

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

O

OEtONa

CH3

CH3

CH3

O

O

CH2

CH3

O

NaH

CH3

CH3

CH3

O

OCH2 CH3

CH3

CH3

O

HCHO

CH3

CH3

O

O

1) EtONa

2) CH3Br

CH3

MeOOC

CH3

CH3O

EtONa

CH3

CH3O

MeOOC

CH3

CH3

EtONa

CH3COOMe

CH3

CH3O

EtONa

(MOb 123)

MOb 125

La reacción de Dieckmann

COOCH2CH3

O

ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate

COOCH 2CH3

O

COOCH 2CH3

OCH 2CH 3

O

EtONa/EtOH

1

6

OHO

OH

O

1) 2 mol SOCl 2

2) 2 mol EtONa

1

6

1

6 1) O 3

2) H2O2, H3O+

1) Br2, hv

2) KOH, calor

(MOb 124)


53

MOb 126

O

OEt

O

ethyl 2-oxoindane-1-carboxylate

O

OEt

O

OEt

O

OEt

O

EtONa

1 ) O 3

2 ) H 2 O 2 /H 3 O+

3 ) 2 mol EtOH/H+

O

Zn(Hg)/HCl

HOOC

O

1) Zn(Hg)/HCl

2 ) HF, seco

O

O

O

AlCl 3

(MOb 125 )


1. Escribir la estructura del producto o productos formados en cada caso.

a)

COCH2CH3

Cl

Cl2

CH2Cl2?

f)

?CH3

O

C(CH3)2

PhCH2SH

dietil éter

b)

?Ph

Ph

O

Br2

dietil éter

g)

?Cl CHO

Ph

Ph

O

+KOH

etanol

c)

?O

CHO+

CH3

O

CH3

NaOH

agua

h)

?

CH3 CH3

O

CH3

+ LiCu(CH3)2

1) dietil éter

2) H3O+

d)

?

O

+

CHONaOH

etanol-agua

i)

?+KOH

O

O

CH2=CHCH 2Br

e)

1) C2H5NH2 2) LiAlH4 in ether

3) H3O

(+)

j)

1) NaOC2H5; luego C2H5-I 2) H3O

(+) , calor

3) C6H5CHO , NaOH; calor

2. Proponer una ruta de síntesis factible, para cada una de as siguientes moléculas:


54

OCH3

CH3

OCH2

CH2

O

Br

Br

CH3

CH3

OH

CH3

O

CHO

CH3 CH3

O

CH3

Cl

CH3

CHO

O

CH2

CH3 CHO

O

OCH2CH3

OO

O

OCH2CH3

O

CN

COOH

COCH3

BrBr

Ph

H

H

CH3

O

CH3

O

OH

CH3

CH3

O

CH3

O

O

CH3

O

3. Proponer las reacciones, que justifiquen adecuadamente las transformaciones que se indican a continuación:

CHO

O

CH3CH3

CHO

CH3

COCH 3

BrBr

CH3

CH3

OCH3

O

Ph

CH3

OH

CH3 CHO

CH3

O

OH

OH

CH2

O

CH3

OH

O

Ácidos carboxílicos


55

7. PROBLEMAS RESUELTOS:

1. Justificar las siguientes transformaciones químicas que se señalan:

Estrategia: El ‘acido carboxílico (MOb 71), presenta dos sustituciones en el carbono alfa, el ciclo formado hace pensar en una síntesis malónica, a partir de un dihaluro adecuado

En efecto, puede verse que los pasos típicos de la síntesis malónica, son suficientes para obtener la molécula objetivo.

BrBr

COOH

H

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

EtONa exceso 1) H3O+

2) Calor (-CO2)

( MOb 71 )

Estrategia: La (MOb 72), un cetoacido, tiene como molécula precursora a un nitrilo, que se puede formar a partir de un haluro correspondiente.

El haluro es resultado de una adición del HBr, en presencia de peróxido, sobre la función alqueno de la molécula de partida

CH2O OCOOH

OBr O

CN

BrH

ROOR

H3O+

HCN

( MOb 72)

Estrategia: La MOb 73 es un éster, de formación sencilla a partir del benceno, la mejor opción es el de oxidar un grupo alquílico, lateral del anillo bencénico y el acido formado se transforma en un cloruro de acilo, que con el etóxido de sodio forma el éster requerido

OEt

O

CH3

OCOCl

CH3COOH

CH3COCl/AlCl 3

Zn(Hg)/HCl

KMnO 4/OH-, calor

SOCl 2

EtONa

(MOb 73)


56

Estrategia: La MOb 74 es un acido carboxílico aromático. El grupo carboxi, es un sustituyente, que puede formarse a partir de hidrólisis acida de un grupo nitrilo o por la carbonatacion de un compuesto de Grignard. Se toma este ultima reacción para generar el precursor necesario, que será formado a partir del haluro correspondiente.

El haluro se puede formar por la bromación con NBS de un grupo etilo que se introdujo previamente en el benceno a través de una acilacion d e Friedel – Crafts.

CH3

COOH

CH3

O

CH3

MgBr

CH3 CH3Br

CO2

2) H3O+

Mg/THF

Zn(Hg)/HCl

CH3COCl/AlCl 3

NBS/hv

( MOb 74)

Estrategia: La ceto amida MOb 75, tiene como moléculas precursoras, a un haluro del cetoacido correspondiente y la dietil amina.

El cloruro de acilo se forma a partir de un grupo carboxilo, que se ha formado por hidrólisis de un nitrilo, introducido por la sustitución del bromo de la molécula de partida.

Para evitar la acción del gruido ciano sobre el carbonilo de la cetona, se lo protege como un cetal cíclico, con el etanodiol,

CH3Br

O

CH3

O

N

CH3

CH3

O

CH3COOH

O

CH3COCl

OOHOHH+

NaCN

H3O+

SOCl 2

NHEt2

O O

BrCH3

O O

CNCH3

( MOb 75)


57

Estrategia: La amida formada en la MOb 76, requiere de los grupos funcionales carboxílico y amina, el grupo carboxílico se forma por oxidación del metilo de la molécula de partida, y la amina se forma por nitración del anillo bencénico menos desactivado por los sustituyentes.

Se separan los isómeros y se continúa con el que es necesario para llegar al producto final.

CH3

NHO

COOHCOCl NH2

COOH NO 2COOH NH2

1) KMnO 4/OH-, calor

2) H 3O+

HNO 3/H2SO4

H2/Pd-C

SOCl 2

piridina( MOb 76)

se separa el isomero requerido

Estrategia: La MOb 77, es un ester aromático.

Los sustituyentes en el carbono alfa del ester, sugieren que este ultimo se forma a partir de un acido carboxílico, formado por carbonatacion de un compuesto de Grignard, formado a partir del derivado bromado de la molécula de partida.

Esta ultima bromación se lo hace por radicales, razón por la cual se forma el haluro mas sustituido.

CH3

CH3

CH3

CH3

OEt

O

CH3

BrCH3

CH3

COClCH3

CH3

MgBrCH3

CH3

COOHCH3

Br2, hv

Mg/THF

1) CO2

2) H3O+

SOCl2

EtOH

(MOb 77)


58

Estrategia: La MOb 78, presenta los grupos funcionales alcohol y ester y tomando en cuenta la estructura de la molécula de partida, se puede iniciar la transformación, hidroborando la misma, lo que origina los alcoholes que por oxidación proporcionan la cetona y el acido carboxílico requerido, para generar la molécula, que puede conducir fácilmente a la molécula objetivo.

CH3

CH2OH

CH3

COOMe

CH3

OH CH2OH

CH3

OCOOMe

O COOH

CH3

O COCl

CH3

1)BH3/THF

2) -OH/H2O2

Na2Cr2O7

H2SO4

SOCl2

EtOH

NaBH4/EtOH

(MOb 78)

Estrategia: La amida, MOb 79, se forma a partir de un haluro de acido y una amina.

La amina, se puede formar a partir de la reducción del nitrilo, que se forma por una sustitución previa del bromo en la molécula de partida.

Br NH

CH3

O

CN

NH2

H2/Pd-C

NaCN CH3COCl

( MOb 79)

Estrategia: Es suficiente recordar que la MOb 80, al ser un anhídrido, requiere como moléculas precursoras a un acido y un haluro de acido. El haluro de acido se forma a partir de la hidrólisis de un nitrilo, como se vio en anteriores ejemplos

CH3

CH3 CH3O Ph

OO

CH3 Br

CH3

COCl

CH3Br CH3 CN

CH3 COOH

NBs, hv

H2/Pd/C

NaCNH3O

+

SOCl2

PhCOOH

( MOb 80)


59

2. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

Estrategia:

La MOb 81, presenta dos átomos de nitrógeno unidos, lo que requiere de una fenilhidrazina, y el compuesto dicarbonilo necesarios para su formación.

N

N

Ph

CH3

CH3

O

NH

N

O

Ph

CH3

Me2SO4

NH

NH

COOEt

CH3

Ph

N

NH

COOEt

CH3

Ph

PhNHNH2CH3COCH2COOEt

CH3COOEt

EtONa/EtOH

( MOb 81)

Estrategia: La MOb 82 es un acido carboxílico, que es muy usado como antiinflamatorio (Fenclorac), cuyo grupo carboxílico, se prepara por la hidrólisis de un grupo ciano,

El resto de moléculas precursoras, son fáciles de deducir, y formar con alto rendimiento práctico.

El material de partida puede ser un benceno.

CH3

COOH

Cl

CH3

CN

Cl

1) KOH, H2O

2) HCl,H2O

CN

Cl

CH3Cl/AlCl3

CH3

Br1) NaCN

2) Cl

, AlCl3

CH3

NBS, hv

CH3CH2Cl/AlCl3

Cl2/ROOR

Fenclorac

( MOb 82)

Estrategia: La MOb 83 es una cetona, que puede ser formada a partir de un grupo nitrilo y un alquillitio, ello conduce a la utilización de la ciclohexanona como material de partida.

O

Li

1) PhCN

2) H3O+

Br

n-BuLi/Et2O

CH2

HBr/hv

O

Ph3P=CH2( MOb 83)


60

Estrategia: La MOb 84 es una amida, que se forma a partir de una amina y un acido o haluro de acido.

La longitud de la cadena del acido aromático, permite su preparación a partir del uso del anhídrido succínico.

Por otro lado la amina aromática, puede ser preparado por reducción de un grupo nitrilo, el cual se introduce en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer

NH

O

COOH NH2

B(OH)3/tolueno, reflujo

NC

LiAlH4

N2

+Cl-CuCN

COOH

O

1) HNO3/H2SO4

2) Sn/HCl

3) NaNO2/HCl

O

O

O

Zn(Hg)/HCl

AlCl3

(MOb 84)

Estrategia: El acido carboxílico MOb 85, se prepara a través de la hidrólisis acida de un nitrilo, que se prepara a partir de un haluro.

COOH

CH3

CH3

CN

CH3

CH3

1) KOH, H2O

2) HCl, H2O

Br

CH3

CH3

NaCN

CH3

CH3

H

NBS, hv

CH3CH2

AlCl3

CH3CH3

O

1) NaBH4

2) KOH, alcohol

( MOb 85)


61

Estrategia: La MOb 86 es un agente antiinflamatorio denominado comercialmente como ibuprofeno, es un cabido carboxílico, cuya molécula precursora es un nitrilo, que por hidrólisis genera el grupo carboxílico.

El nitrilo se prepara a partir de un derivado halogenado y este ultimo a partir de un alquilbenceno.

Así, los materiales de partida serán el benceno y la acetona

CH3

CH3

COOH

CH3

Ibuprofeno

CH3

CH3

CN

CH3

1) KOH/H 2O

2) H3O+

CH3

CH3

Br

CH3

NaCN

CH3

CH3

Br

CH3

O

Zn(Hg)/HCl

Br

CH3

CH3

COCl

CH3

AlCl3

CH3

NBS, hv

CH3CH2Cl/AlCl 3CH3

CH3

1) NBS, hv

2) NaCN

3) KOH

4) HCl, H 2O

5) SOCl 2

( MOb 86)

Estrategia: La molécula altamente condensada, MOb 87, se puede preparar a partir de una molécula precursora, que tiene algunos anillos alifáticos, que son “aromatizados” por l diclorodicianoquinona (DDQ).

Estos anillos alifáticos unidos a los bencénicos se preparan por las reacciones de acilacion de Friedel –Crafts.

OH

OH

OMe

MeO

1) DDQ

2) a) BBr 3, b) H 2O

COOH

OMe

MeO

O

HOOC

COOH

OMe

MeO

HOOC

COOH

OMe

MeO

OMe

MeO

O

COCl

CH3

OMe

1) Zn(Hg)/HCl

2) HF, seco

CH 3COCl/AlCl 3

H 2Ni Raney

COOMe

COOMe

EtONa

Diglima

AlCl 3

( MOb 87)


62

Estrategia: La MOb 88, tiene una forma particular, como para pensar en una síntesis malonica de la misma, con la doble Alquilación del malonato de dietilo.

El bromuro de butili, se prepara por apertura del anillo epóxido, por un Grignard de etilo.

CH3COOH

CH3

CH3

COOH

CH3

COOH

CH3

COOEt

CH3

COOEt

( MOb 88)

H3O+

EtOOC

CH3

COOEt

CH3Br

EtONa

CH3CH2Br

COOEt

COOEt EtONa

CH3

OH

PBr3

OCH3CH2MgBr/THF

2) H3O+

Estrategia: La MOB 89, podría también ser preparado por la síntesis malonica, sin embargo es preferible pensar en un nitrilo como molécula precursora, lo que conduce a una serie de reacciones básicas, ya estudiadas muy bien hasta el momento.

CH3

CH2Ph

CH3 COOH

CH3

CH2Ph

CH3 CN

1) KOH, reflujo

etilenglicol

2) HCl

CH3

CH2Ph

CH3 Br

NaCNCH3

CH2Ph

CH3 OH

PBr3

PhCH2Li 2) H2O

CH3

CH3

O

n-BuLi

PhCH2Br

PhCH3

NBS

CH2

CH3

CH3 MCPBA

CH3

CH3

O

Ph3P=CH2

( MOb 89)

Estrategia: La MOb 90 es un amida y un acido, la amida se forma a partir de una amina y un haluro de acilo. El amino acido por la longitud de su cadena se obtiene de la apertura de una lactama, que se forma a partir de una

NH COOHPh

OPhCOCl

H2N-(CH2)5-COOH

NH

O

NaOH/H2O

NOH

H2SO4, calor

O

NH2OH

( MOb 90)


63

O 2N CH 3

KMnO 4

H2O, 95°C

KMnO 4

H3O+CH3(CH2)7CH=CH(CH 2)7COOH

CH 3(CH 2)8CH 2OHCrO 3

H3O+

CHCH2CH2CH2CH2CH3

OAg2O

NH4OH

O CHCH3

Br

NaCN OH-/H2O H3O+

hydrolysis of nitrile

Br

H3C CH3

CH3

Mg

Ether

1. CO2, Ether

2. H3O+

CHO

OH-

Cannizarro

CHO

OH-

CannizarroH2C O +

CCH2CH2CH2CH3 OH

OOH

COOHCH3MgBr

COOHCH 3CH 2CH 2CH 2-Li

H2N

COOH

Think Acid-Base

ciclohexanona


1. Complete las reacciones que se señalan en los siguientes incisos. Si la reacción no ocurre escriba N.R. a. b. c. . d e . f. g... h. i. j. k. l.


64

COOHJones Reagent

C(CH2)7CHCH(CH2)7CH3 OH

O1. BH3, THF

2. H3O+

COOHSOCl2

O2N

COOH1. LiAlH4

2. H3O+

m. n. o.

p.

2. Proponga un diseño de síntesis factible para las siguientes moléculas:

COOH

OH

CH3 COOH CH3

COOH

Br

HOOC COOH

COOH

CH2

COOH

CH3

NH2O

Ph

Ph

CH2PhOH

OH

COOMe

NHCOCH3

(CH3)3CO NH2 OH

COOPh

CH3 CON(Et)2

HOOC

COOH

NH2

Ph O

Br

CH3

BIBLIOGRAFÍA

9.5. PROBLEMAS RESUELTOS

1. Justificar las siguientes transformaciones químicas. Puede hacer uso de los reactivos orgánicos e inorgánicos necesarios, para dicha finalidad.

Transformaciones químicas Respuestas


65

Transformaciones químicas Respuestas

MOb 91

CN

CH3

H

COOH

H2NCH2

H

CN

CH3

H

COOH

H2NCH 2

H

CN

HOOC

CH2NH 2

HOOC

KMnO 4

LiAlH 4

H2/Pt, presión

MOb 92 CH3

Br

CH3

O

N(CH2CH3)2

CH3

Br

CH3

O

N(CH2CH3)2

CH3

MgBr CH3

COOH

CH3

COCl

HN(CH2CH3)2

SOCl21) CO2, éter

2) H2O

Mg/THF

MOb 93

CH3

CH3

CN

CH3

N

CH3 CH3

CH3

OCH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CN

CH3

N

CH3 CH3

CH3

OCH3

CH3

CH3

CH3

CH3

COOH

CH3

CH3

CH3

COCl

CH3

CH3NHCH(CH3)2

piridina

SOCl2

H3O+


66

MOb 94

CH3

OH

O

CH3

O

O

(CH3)2N Cl

CH3

OH

O

CH3

O

O

(CH3)2N Cl

CH3

Cl

O

OH

(CH3)2N

SOCl2O

NH(CH3)2

MOb 95

N

CH3

CH3O

(CH3)2N N(CH3)2

N

CH3

CH3O

(CH3)2N N(CH3)2

N

CH3

CH3

Cl

O

N

CH3

CH3

Cl

Cl

O

AlCl3 AlCl3

MOb 96 CH3 CHO

CH3 CHO

COClCOOH

SOCl 2

KMnO4H2, 60º C

Pd/BaSO 4, quinoleina

MOb 97

N(CH3)2

O

S

CHO

S

N(CH3)2

O

S

CHO

S

N(CH3)2

O

S

Al(C4H9)2

DIBAH/tolueno, - 78ºH2O

2. Predecir el producto (o los productos) de las siguientes reacciones

No. Reacciones Respuestas


67

No. Reacciones Respuestas

a)

COOCH 2CH3

1) 2 EtMgBr/éter

2) H3O+ ?

OH

C H 3

C H 3

b)

COCl

1) 2 CH 3CH 2Br, éter

?2) H 3O

+

OH

CH3

CH3

c)

CH3 COOMe

CH3

1) DIBAH

2) H3O+ ?

CH3

CH3

CHO

d)

COOH

H

CH3

H

CH3CH2OH?

H2SO4

COOEt

H

CH3

H

e)

CH2

CH3

COOEt 1) LiAlH4 ?2) H3O

+

CH2

CH3

CH2OH

f)

OH

CH3CO-O-COCH3

?piridina

O CH3

O

g)

CONH2

CH3

?1) LiAlH4

2) H2O

CH2NH2

CH3

h)

Br

COOH

?C2O2Cl2

Br

Cl

O

3.- proponer un plan de síntesis factible, para las siguientes moléculas:

Estructura Solución: Árbol de Síntesis


68

Estructura Solución: Árbol de Síntesis

MOb 98 NHCOCH3

O

CH3

NHCOCH 3

O

CH3

NH 2

O

CH3O

CH3

CH3

O

O

2 CH 3COOH calor

NO 2

O

CH3

Fe/HCl

O

CH3

HNO 3/H 2SO 4

1) H 2SO 4/SO 3

2) KOH, 500 º

3) Me 2SO 4

MOb 99

COOH

OCOCH3

COOH

OCOCH 3

OCH3 CH3

O O

COOH

OH COONa

OH

H+

ONa

CO 2/1502 , presión

(Kolbe-Schmidt)

OH

NaH

1) H 2SO 4/SO 3

2) KOH/ 500 º


69

MOb. 100 CH3

OH

NH2

CH3

OH

NH2

CH3 CN

O

1) LiAlH 4/éter

2) H3O+

CH3

CH2

O

NCAl(CH 2CH3)2

CH3 CH3

O

HCHO

EtONa/EtOH

MOb 101

.

CH3O

O

O

CH 3O

O

OCH 3O

O

C lO

CH 2 2 Cd

MgBr2

CdCl 2

CH 3 O

O

CH 3OO

1 ) 1 eq. H 3O+

2 ) SOCl 2

CH 3O C H 3

O

CH 2

CH 3OO

HCHO

C H 3

CH 3OO

EtONa EtONa

B rMg/THFCH 2 Br

CH 2 I2 /Zn(Cu)

C H 3

CH 2

NBS

MOb. 102

NH

Ph Ph

NH

Ph Ph

Ph Ph

NH2

O

EtONa CN

Ph Ph

O

2H2/Ni/ 50 psi, 80º

OH

Ph Ph

O

2) NaCN

PhCHO

CH3

Ph

O

MeONa

1) PBr 3


70

MOb 1103.

Ph

O

OCH3

Ph

O

OCH 3

Ph

NMgBr

OCH 3

H 2O

H 3CO

C

N

PhMgBr

éter

NaCN

H3C-O-CH 2Br

CH 3ONa BrCH 2Br

CH 3OH

NaH

MOb 104

.

O

CH3

O

CH3 O

CH3

O

CH3

O

OH

OH

CH3 CH3

H+

Br

1) Mg/éter

2) CO 2

Br2/FeBr 3

CH3MgBr

CH3CHO2) H3O+

CH3OH

1) PBr 3

2) Mg/éter

MOb 105

N

N Ph

CH3

N

N Ph

CH3

NH2

CH3

O

NH2

PhNH

NH2

PhO

NH3

NH3

(PHCO) 2O

NO2

CH3

O

Fe/HCl

NO2

CH3

O

HO3S

H2SO ( 1 : 1 )

CH3

O

HO3S

CH3

O

HNO3/H2SO4

H2SO4/SO 3

CH3COCl/AlCl 3


71

MOb 106

CH3O

CH 3O CH 2

CH 3O

C l

CuLi

CH 3 COOH

SOCl 2

CH 2 Br

1) Li, metálico

2 ) CuI

2

C H 2

HBr, peróxidoCHO

Ph 3 P=CH 2

Gattermann-Koch

9.6. PROBLEMAS PROPUESTOS


a) Br CHO

e) CH3

COOH CH3OH

CH3

CH3

b) CH3

O

CH3 CH3

O

f) NO2 NH

H

O

c) OH O

O

O

O

g) O

CH3

O

O

d) O

O

OCH3

O

h)

Oxalato de dimetilo

NH

NH

O

O

2.- Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones químicas:

a)

1

O

CH3

O

+ CH3NH2 ?

e) ?ác. fenil acéticoSOCl2

PhCH2OH

b) ?PhCOCl1) CH3CH2MgBr

2) H3O+

f) ?PhCOOCH 3

1) NaBH4

2) H3O+

c) ?COOH

CH2N2

g) ?1) CH3CH2MgBr

2) H3O+

Anh. Benzoico


72

d)

?

CH3

CH3

Cl

O

LiAl(O-t-C4H9)3

THF/ -78ª C

h) CH3 OCH2CH3

O

+ NH2OHcalor

?

3.- Proponer un plan de síntesis convincente, a partir de materias primas simples y asequibles, para las siguientes moléculas

a) CH3

N(Et)2

O

b) OCH3O

c)

NC

d) NH

Et

O

e)

COOH

OCH(CH3)2

O

f) N

g) CH2CH2NH2

CH3O OCH3

OCH3

h) CONH2

CH3O

i) O NH

CH3

O

j)

CH3

CH3

OCH3

Cl

O

k) NH

OEt

O

l) CH3

COOMe

BIBLIOGRAFÍA INTERACCIÇON DE GRUPOS FUNCIONALES

PROBLEMAS RESUELTOS:

1. Indicar los reactivos y condiciones que podrían usarse para efectuar la preparación a partir de las moléculas señaladas. transformaciones indicadas.

MOb 127

OHCCHO

hexanedial

OH

OHCCHO

O

O

O

OH

OH

CrO3/H2SO4

SeO2

2 NaBH4

HIO4, EtOH, H2O

(MOb 127)


73

MOb. 128

CH3(CH2)2

O

(CH2)2CH3

O

heptane-2,4-dione

CH3 (CH2)2CH3

O

CH3(CH2)2

O

(CH2)2CH3

O

CH2 (CH2)2CH3

O

Na+

NaNH2

éter

EtO (CH2)2CH3

O

(MOb 128)

MOb. 129

CH3

CH3 CH2COOH

CH2COOH

3,3-dimethylpentanedioic acid

CH3

CH3

CHCOOEt

CH3

CH3 CH2COOH

CH2COOH

CH3

CH3 CH2COOEt

CH(COOEt)2 CH3

CH3 CH2COOH

CH(COOH)2

CH2(COOEt)2

EtONa, EtOH

H3O+

Calor (-CO2)

(MOb. 129)

MOb. 130

NH

O

N-phenylbenzamide

O

NH

O

NOH

NH2OH/H+

H2SO4/calor

(MOb 130 )

MOb. 131

CH2COCH3

CH2COOH

5-oxo-3-phenylhexanoic acid

CHOCH2COCH3

CH2COOH

CH2COOEt

H3COC

COOEt

CH2COOH

COCH3

COOHCH=CHCOOEt

Calor (-CO2)

H3O+CH2(COOEt) 2

EtONa

CH3COOEt/EtONa

(MOb. 131)


74

MOb. 132 O

OEt

O

O

ethyl oxo(2-oxocyclohexyl)acetate

O O

OEt

O

O

O

EtOOC COOEt

Na+EtONa

(MOb. 132)

MOb. 133 O

O

cyclohexane-1,3-dione

CH3 (CH2)4COOEt

OH

O

O

CH3 (CH2)4COOEt

OCrO3/H2SO4

1) EtONa

2) H+

(MOb. 133)

MOb. 134 CH3

Br

CH3

1-bromo-1,2-dimethylcyclohexane

O

CH3

CH3 CH3

Br

CH3

OH

CH3

CH3

1) NaBH4, 2) H3O+

HBr, reflujo

(MOb. 134)

MOb. 135

CH3O

CH3

OCH3CH3

4-methoxy-4-methylpentan-2-one

CH3CH3

OHOCH3

CH3O

CH3

OCH3CH3

CH3CH3

CH3 O

POCl3

EtOH/NaOH, H2O

(MOb 135)

MOb. 136

N

O

COOMe

CH3

methyl 1-methyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate

HCHO

N

O

COOMe

CH3CH2=CHCOOCH3

CH3N(CH2CH2COOEt)2

CH3COOCH3 EtONa

CH3NH2

EtONa

(MOb. 136)


75

MOb. 137

OH

MeO

CH=CHCOOH

(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid

OH

MeO

CH2OH

OH

MeO

CHO

OH

MeO

CH=CHCOOH

PCCCOOH

COOH

Piridina, calor

ác. malónico

(MOb. 137)

2.- Proponer un plan de síntesis aceptable para las moléculas objetivo que se indican a continuación:

MOb. 138 O

COOH

3-(2-oxocyclohexyl)propanoic acid

O

COOH

O

COOEt

H3O+

N

O

CH2

COOEt

COOEt

N+

O

H+/H2O

O

NHO

H+

HCHO CH3COOEt

EtONa

(MOb. 138)

MOb. 139

CH3

CH2

CH3

CH3OH

3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol

CH3

CH2

CH3

CH3OH

CH3CH3

CH3OH

CH

H2/Cat. Lindlar

CH3CH3

O

CH3

1) CH CLi

2) H3O+

CH3CH3

O

CH3

COOEt

1) H3O+

2) Calor (-CO

O

CH3

COOEt

CH2Br

CH3CH3

EtONaCH2

CH2CH3

HBr

Linalool

(MOb. 139)


76

MOb. 140 O

CH3

O

1-phenylpentane-1,4-dione

O

CH3

O

O

CH3

O

COOEt

1) H3O+

2) Calor (-CO2)

CH2Br

O

CH2

CH3

O

COOEt

EtONa

CH3

O

Br2/H+

EtONa 2 CH3COOEt(MOb, 140)

MOb. 141

O

CH2COOEt

O

CH2COOEt

N+

COOEt

H3O+

N

COOEtBr

CH3COOEt

Br2/P4

O NH

H+

(Mob. 141)

MOb. 142 O

PhPh

COOH

O

PhPh

COOH

O

PhPh

COOEt

H3O+

CH3

O

PhPh

COOEt

NaH

CH3

O

Ph

COOEt

CHO

Ph

CH3CH3

O

Ph

COOEt

NaH

PhCHO

CH3COOEt

EtONa

(MOb. 142)


77

MOb. 143 CH3

CH3

CH3

O

CH3

CH3

CH3

O

CH3

O

2 CH3Br

EtONa

CH3

O

COOMe

1) H3O+

2) Calor (-CO2)

CH3

O

COOMe

OMe

EtONa

CH3

O

COOMe

COOH 2 MeOH/H+

CH3

1) O3

2) H2O2/H2O

CH2

CH2CH3

calor

(MOb 143)

MOb. 144

COOEt

CH3

O

COOEt

CH3

O

CH3

O

EtO OEt

O

NaH

CH3

O

CH3

CHO

CH3

O

CH3

CH2

OCHO

CH3

EtONa/EtOH

EtONa/EtOH

HCHO CH3COCH3

EtONa

O

1) CH3MBr/THF

2) H3O+

3) PCC

H2, Pd/C(MOb. 144)


78

MOb. 145

NH

(CH2)5COOH

O

NH

(CH2)5COOH

OCl

O

H2N-(CH2)5-COOH

PhCOOH

SOCl2

NH

O

NaOH/H2O

NOH

H2SO4, calor

O

NH2OH/H+

(MOb. 145)

MOb. 146

COOMe

CH3O

COOMe

CH3O

COOMe

CH3OTMS

H2O

OTMS

COOMe

CH3

Br

O

LDA, TMSCl

MeOOC

CH3Br2/P4

(MOb. 146)

MOb. 147

Cl

N

OH

S

S

Cl

N

OH

S

S

Cl

N

OH

S

OEtS

ZnCl2/THFCl

N

OH

Br

KS OEt

S

Cl

O

CH3

1) Br2, ACOH

2) NH2OH, HCl

etanol, H2O

(MOb. 147)


79


1.- Justificar las siguientes transformaciones químicas:

a)

O

O

OCOCH3

b) CH3

CH3 CH3

O

CH3

O

+

O

CH3

CH3

c)

CH2=CHCOOCH2CH3

CH3

OH

CH3

d)

CH3

ONH2

e)

Br

O

COOCH3

f)

CH2=CHCHO

O CHO

g)

COCH3

O

N

h)

OEtCH3

O

CH3

OEt

O

O

i)

Ph

OEt

O

CHO

OEt

O

Ph

j)

O O

CH3

CH3

O

2.- Proponer un plan de síntesis factibles, para las siguientes moléculas:

a) b)

CHO

O

c) d) COOH


80

EtO

O

CH3

CH3

O

CHO

O

O

e) O

COCH3

f) O

CO(CH2)4CH3

g) O

CH2COCH3

h) O

CH2CH=CHCH3

i)

CH3

CH3

O

O

j) O

O Ph

O

OEt

k)

CH3

OH

O

CH3

l)

O

O

COOEt

CH3

CH3

COOEt BIBLIOGRAFÍA

4. PROBLEMAS RESUELTOS:


MOb. 148

OH O

CH3

OH O

CH3

O

CrO3..(C6H5N)2

CH2CL2

CH2

CH2 CH3

calor

MOb. 149

O

NH

O

NH

ONH

OO

Br

Br

Br

Br

Br2/CCl4

MCPBA

Zn/NaOH


81

MOb. 150

O

O

O

O

O

O

DDQ

O

O

O

MOb. 151

CH2OH

CH2OH

CHO

CH2

CHO

calor

NaBH4, CsCl3

MOb. 152

CH2

CH2

S

CH2

CH2

S

Br

Br

CH2

CH2

calor

Br2/CCl4Zn/NaOH

S

MOb. 153

NH

NH

COOMe

MeOOC

NH

NH

COOMe

MeOOC

NH

Br

BrNH

Br2/CCl4

Zn/NaOH

COOMe

COOMe

2. ¿Cuales son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente moléculas?

MOb. 154

dieno + dienofilo

Cl

Cl

Cl

Cl

? ?

dieno

+

dienofilo

Cl

Cl

Cl

Cl

ClCl

Cl Cl


82

MOb. 155

dieno + dienofilo

? ? CH3

CH3

CH3

CH3

O

dieno

+

dienofilo

CH3

CH3

CH3

CH3

OCH2

CH2

CH3

CH3 CH2

CH3

CH3

O

MOb. 156

dieno + dienofilo

? ?O

O

O dieno

+

dienofilo

O

O

O

O

O

O

CH2

MOb. 157

dieno + dienofilo

? ?

CH3

OCH3

O

dieno

+

dienofilo

CH3

OCH3

O

CH2

CH2

COOCH3

CH3

3. ¿Cuáles son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a continuación se indican?

MOb. 158

CH2 + O

O

O

?

CH2 + O

O

O

O

O

MOb. 159

?CH3

CH2

CH2

+

O OCH3

OCH3O

CH3

CH2

CH2

+

O OCH3

OCH3O

CH3 COOMe

COOMe

MOb. 160

?H

O

CH2

+

H

O

CH2

+

OH

MOb. 161

?+

CH2

CH2

O

O

+

CH2

CH2

O

O O

O


83

MOb. 162 CH2

CH2

CH3

CH3

+CNNC

CH2

?

CH2

CH2

CH3

CH3

+CNNC

CH2CH3

CH3

CN

CN

MOB. 163

+ ?O

O

O

O

+O

O

O

O

O

O

O

O MOb. 164

+ ?COOEt

COOEt

N

N

+

COOEt

COOEt

N

N

N

N

EtO

O

OEt

O

4.- proponer un plan de síntesis razonable para las siguientes moléculas

MOb. 165

CH3 COOEt

COOEt

diethyl 4-methylcyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarboxylate

CH3 COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

CH2

CH2

CH3

COOEt

COOEt

Br

Br

Zn/NaOH

COOEt

COOEt

OHCCOOEt

CH3COOEt

EtONa

Br2/HBr

CH3

CH3

CH3

Br

Br

Zn/NaOH

CH3

CH3

CH3

Br2/CCl4

CH3 CH3

O

Ph3P=CHCH3

EtONa

MOb. 166

CH3CH3

CHOH

CH3CH3

CHOH

CH3CH3

CH2

CH2

CHO

HCHO

CH3CHO

EtONa

CH2

CH3CH3

ClCl

CH2

KOH, calor

CH2

Li/NH3


84

MOb. 167

O

HCH3

COOH

O

O

O

HCH3

COOH

O

O

CH2

CH2 CH3

O

COOH

O

O

COOH

O

OH

OH

O

H+ /calor

COOEt

O

EtO

EtO

O

H3O+

EtO OEt

O O

CH3COOEt

NaH

MOb. 168

O

O CH3

CH3

H

CH3

CH3H

O

O CH3

CH3

H

CH3

CH3H

O

O CH3

CH3

CH3

CH2

CH3

H CH3

CH3

Br

Br

NaOH, calor

CH3

CH3

Br2/CCl4

CH3CH2CHO

Ph3P=CHCH3

OH

OH CH3

CH3

CH3

CrO3/H+

OH

OH

CH3

CH3CHClCH3/AlCl3

OH

OH

CH3Cl/AlCl3

MOb. 169

O2N

O2N

CH2

O2N CH3NO2

HCHO

EtONa

Br

Br

NaOH, calor

Br2/CCl4

O

Ph3P

MOb. 170

CN

CN

bicyclo[2.2.2]oct-5-ene-2,3-dicarbonitrile

CN

CN

CN

H CN

H

Li/NH3

(2Z)-but-2-enedinitrile


85


1.- ¿Cual es la estructura del dieno y dienofilo que proporcionan los siguientes aductos?

a)

? + ?dieno dienofilo

N

N

b)

?+

?

dieno dienofilo

O

O

O c)

?+ ?

dieno dienofilo

CH3

O

O

O

d)

?+

?

dieno dienofilo

COOEt

N

e)

? + ?

dieno dienofilo

CH2

NO

CH2

COOEt


a)

COOMe

COOMe

Br

b) O

O

O

c)

NH

NH

NHNH

COOPh

d)

O

O

NH

O

O

e)

COOPh

COOPh

CH2

CH2

3. ¿Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes reacciones?

a)

(CH3)2SiO

OCH3

+ C CMeOOC COOMe ?


86

b) ?

(CH3)2SiO

OCOCH3

OCOCH3

+ CH2=CHCOOCH3

c)

?+ CH2=CHCOOCH3

O 2,3-dimetil-1,3-butadieno +

d)

?+O

CH2=CHNO2

e)

?+ CH2=CHCOOCH3

CH2OCH3

4. Proponer un plan de síntesis factible para las siguientes moléculas

O

O

CH2

CH3 COCH3

Ph

Ph

COOMe

COOMe

H

H

O

O

O

O

O

O

O

O

O

COOMe

O

O

O

O

H

Ph

H

Ph

O

O

OCH3

CH3

O

O

O

COOEt

COOEt

BIBLIOGRAFÍA

Wilbert Rivera Muñoz

Licenciado en Ciencias Químicas Especialista en Didáctica de la Química Máster en Educación Superior Docente Titular de Química Orgánica en la Carrera de Ciencias Químicas de la Universidad Autónoma “Tomás Frías” de la Ciudad de Potosí (BOLIVIA)


87

[email protected]

el mÉtodo del arbol de sÍntesis

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