Download - EL MÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESIS
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
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El método del El método del El método del El método del Árbol Árbol Árbol Árbol de de de de
SíntesisSíntesisSíntesisSíntesis
MOb
MP1 MP2
MP11 MP12 MP21 MP22
MP MP MP MP MP MP MP MP
MP MP MP MP MPMP
MOb
MP1 MP2
MP11 MP12 MP21 MP22
MP MP MP MP MP MP MP MP
MP MP MP MP MPMP
W Rivera M
1999
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
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El El El El MÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESISMÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESISMÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESISMÉTODO DEL ARBOL DE SÍNTESIS
Por: Wilbert Rivera Muñoz
La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas.
No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, así que cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total.
Metodología de síntesis
La metodología para encarar una síntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:
• Metodología de la “asociación directa” • Metodología de la “aproximación intermedia” • Metodología del “análisis lógico”
La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el α.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsón 1917). En esta metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.
Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado.
Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos.
Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos.
Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado. Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.
“Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo que para otros hombres puede representar una montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R.B. Hoodward.
En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico contemporáneo. J.E. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la síntesis. La metodología supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos
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que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”1
El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis.
“El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey.
El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS.
La mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente las metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la “aproximación intermedia”. Los métodos que mejor se conocen dentro de esta metodología y el paradigma retrosintético, son:
• El “árbol de síntesis” y • Las “Hojas de síntesis”
Por ser esta sección sólo una introducción a la síntesis orgánica, limitaremos el estudio al método del árbol de síntesis.
La Elaboración de un Plan de Síntesis. Un plan de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosintético y cualquiera sea el método empleado para su diseño, toma en cuenta los siguientes elementos generales:
• En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula objetivo (MOb).
• Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como también es imprescindible conocer sus propiedades físicas.
• La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que en la práctica se seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación mental” de su estructura, lo que genera una secuencia de moléculas precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles.
MÉTODO DEL ÁRBOL DE SÍNTESIS
La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dicho proceso.
1. Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se trabaja hacia atrás (retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima de partida está especificada en el problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas.
2. Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes:
a. ¿Qué tipo de compuesto es?
1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37
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b. ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene? c. Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado? d. ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones? e. ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?. f. ¿La MOb tiene simetría real o potencial?
3. El Grupo Funcional. Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes:
a. ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb?
b. ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación? c. ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema?
4. Aspectos estereoquímicos. Se analizará en la MOb, preferentemente:
a. Centros de quiralidad b. Conformación y configuración de anillos c. Efectos de proximidad entre grupos
5. El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayoría de las síntesis orgánicas es la construcción del esqueleto carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol, aldehído a ácido ó alcohol a bromuro. Las preguntas que se hace con respecto a la construcción de enlaces C-C se relacionan con las que ya se han planteado a propósito del grupo funcional.
a. ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces C-C?.. Si es así.
b. ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado específico de la molécula objetivo?. Si no lo es.
c. ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función convertible en la requerida?
6. Moléculas Precursoras (MP)
El análisis de la estructura de la molécula problema y la consideración de las preguntas planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a dos posibles tipos de moléculas precursoras. Uno de ellos es un grupo funcional equivalente al de la estructura final.
El otro es un conjunto de compuestos con menos átomos de carbono que la molécula objetivo. Cuando se juntan estos últimos, se logra la cadena carbonada final.
La generación de cualquiera de estos tipos de molécula precursora, debe resultar una simplificación del problema.
En general, si una ruta proyectada conduce a precursores más difíciles de sintetizar que el problema mismo (objetivo) debe buscarse otro camino
MOb
MP MP
MP MP MP MP
MP MP MPMPMPMPMPMP
Materiales de partida asequibles
ARBOL DE SÍNTESIS
Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos átomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc.
Solución
Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico.
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Recuérdese que los mejores sustratos o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminación forman el alqueno correspondiente. Por lo tanto una buena molécula precursora (o mejor sustrato) de la MOb 01, será el 2,3-dimetil-3-pentanol, que tratado con ácido sulfúrico concentrado, producirá la MOb 01. Este alcohol puedo haber sido preparado a partir de otras moléculas precursoras como son la 2-butanona y un reactivo de Grignard, bromuro de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del bromuro de isopropilo con Mg metálico. El bromuro requerido, se prepara a partir del alcohol isopropílico y tribromuro de fósforo. La cetona a su vez, se prepara a partir de la oxidación del precursor 2-butanol, el cual es también preparado a través de una reacción de Grignard bromuro de etil magnesio con el acetaldehído. El Grignard es consecuencia de la reacción del bromuro de etilo con Mg metálico en éter seco. Se llega al Grignard a través del bromuro de etilo. Se ha recurrido a la reacción de Grignard, por el nivel de conocimiento sobre las reacciones orgánicas, hasta el momento abarcado. Desde luego que existen otras rutas, en función de las reacciones a ser utilizadas.
CH3
CH3CH3
CH3
OH CH3
CH3
CH3
CH3
H2SO 4 80 %
O
CH3
CH3
Mg
CH3
CH3 Br
2) H 3O+
Br
CH3
CH3
Mg
éter seco
OH
CH3
CH3
PBr 3
CH 3MgBr
2) H 3O+
CH 3CHO
OH
CH3
CH3
CrO 3/H 2SO 4
CH 3CH 2MgBr CH 3CHO
2) H 3O+
CH 3BrMg
éter seco
Mg CH 3CH 2Br
éter seco
(MOb 01)
EJEMPLOS DE SÍNTESIS. Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb02. N-Hexanol La MOb 02, es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce en buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de átomos de carbono. No es aconsejable que el crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan de síntesis con muchas etapas, consiguientemente un bajo rendimiento. En tal virtud, la apertura de anillos epóxido por un compuesto de Grignard se puede adecuar a este propósito; como también se puede combinar con la síntesis acetilénica (utilización de derivados del acetiluro de sodio y posterior saturación del triple enlace). El epóxido necesario para que se combine con el Grignard se prepara a partir de un alqueno y un ácido perácido. Así, se llega a deducir el presente plan de síntesis, donde los materiales de partida pueden ser el acetileno y el etanol.
CH3OH
OCH3
MgBr
2) H 3O+
CH 2=CH 2 MCPBA
CH CHH2/cat. Lindlar
MgCH3
Br
éter seco
CH3 OHPBr 3
OCH 3CH 2MgBr
2) H 3O+
CH 3CH 2BrMg
éter seco
CH 3CH 2OHPBr 3
(MOb 02)
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MOb 03. 7-metil-3-penteno
La MOb 03, es un alqueno no simétrico. La mejor opción para generar una molécula precursora es recurrir a la síntesis acetilénica, es decir considerar al alqueno, como un producto de una hidrogenación parcial del triple enlace del alquino, para ello la mejor opción es la utilización del catalizador de Lindlar. Posteriormente se hace reaccionar los haluros de alquilo respectivos con los acetiluros de sodio que se forman con la sodamida. Nuevamente encontramos como molécula intermedia precursora un alcohol, que requiere ser preparado por apertura de epóxido.
Los materiales de partida son el acetileno y el acetaldehído
CH3 CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H2/cat. Lindlar
CH3CH2Br
CNa
CH3
CH3
NaNH2CHCH3
CH3
CH CNa
CH3
CH3
Br
CH3OH
CH3
PBr3
O
CH3
CH3
Mg Br
2) H3O+
CH3
CH3
Br
Mgéter seco
CH3
CH3
OH
PBr3
CH3CHO
CH3MgBr2) H3O+
(MOb 03)
MOb 04. Hexanodial
El Hexanodial, es una molécula simétrica y la extensión de la cadena, sugiere que la misma sea producto de la apertura de un anillo de seis miembros. Adicionalmente el grupo formilo del aldehído es muy reactivo y tendrá que haberse formado el mismo también de manera preferente en la última etapa de la ruta de síntesis. Estas consideraciones, permiten proponer como molécula precursora de la MOb. Un cicloalqueno, que por una ozonólisis reductiva, formará el hexanodial. El ciclohexeno, puede ser preparado por diferentes vía, se indican dos alternativas. La alternativa que se reduce al etanal (acetaldehído) como material de partida es la que se aproxima mejor a un material de partida simple y asequible.
OHCCHO
O3/Zn, H2O
Cl
KOH/calor
Cl2/hv
CH
CHCH2
CH2
hv
CH3
CH3
Br
Br
KOH/calor
CH3
CH3
Br2/CCl4
CH3
CH3
OH
H2SO4 concentrado
CH3CHO
CH3CH2MgBr
2) H3O+
mayoritario
(MOb 04)
MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol
La MOb 05. es polifuncional presenta un diol y un grupo éter, que también es portador de un grupo alcohol. No es posible pensar en formar el grupo éter selectivamente frente a los otros alcoholes. Pero si es posible formar un diol estando presente un grupo éter como protector de otro grupo –OH en la MOb.
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Por lo tanto es correcto proponer como molécula precursora el 4-metoxi-1-penteno, que por hidroxilación con tetróxido de osmio, seguido de acidificación forma el diol correspondiente, sin afectar al grupo éter.
Este grupo puede formarse estando presente un doble enlace, a través de la metilación con sulfato de dimetilo, como se señala en el árbol de síntesis
.
CH3
OH
OH
OCH3
CH2 CH3
OCH3
OsO4/NaHSO3
CH2CH3
OH(Me)2SO4
CH3CHO
2) H3O+
CH2Mg
BrMg/eter seco
CH2 Br
NBS
CH2CH3
CH3CHO Ph3P=CH2
(MOb 05)
SIMETRIA, SELECTIVIDAD Y CONTROL
Además de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres principios sintéticos más, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de síntesis, principalmente cuando la molécula objetivo (MOb) presenta dos o más grupos funcionales.
Una síntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los principios de síntesis siguientes: simetría, selectividad y control.
� SIMETRÍA
Cuando la molécula a sintetizarse presenta en su estructura una simetría real o potencial (ejes de simetría o planos de simetría), su síntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales idénticos en posiciones simétricas en la estructura de la molécula, los mismos pueden ser generados simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a través de una misma operación o reacción determinada.
Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se puede efectuar la transformación siguiente?:
CH2=CH2 HOOCCH2CH2COOH
Solución:
La MOb 06 es un ácido dicarboxílico que presenta una simetría en la posición de los dos grupos carboxílicos, por lo que será necesario pensar en una operación que genere simultáneamente ambos grupos.
HOOCCH2CH2COOH
H3O+/calor
NCCH2CH2CN
2NaCN
BrCH2CH2Br
Br2/CCl4
CH2=CH2
(MOb 06)
Ello se consigue por la hidrólisis del grupo –CN.: Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el árbol de síntesis descrito.
� SELECTIVIDAD
La mayoría de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá conseguir selectividad en la síntesis.
Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad.
Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona Regioselectividad: dónde reacciona Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquímica de los productos)
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En general se debe planear la síntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de idéntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes
Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o similar
Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo.
El borohidruro de sodio, es un reductor que no ataca a dobles o triples enlaces y tampoco lo hace con el grupo carbonilo derivado de ácidos carboxílicos. En cambio sí reacciona con el carbonilo de aldehídos y cetonas. Mientras que un reductor más potente como el LiAlH4 reduciría ambos grupos carbonílicos y no así el doble enlace
O
COOEt
OH
COOEt
NaBH 4
También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula determinada reacciona de forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reacción.
Cuando dos dobles enlaces de un dieno difieren en su grado de sustitución, el más sustituido reaccionará mucho más rápidamente con un peroxiácido
CH3
CH3
CH3CH2
PhCOOOH
1 equiv
CH3
CH3
CH3
OCH2
Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar que darán lugar a isómeros estructurales.
Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o regioisomeros) será regioselectiva si da lugar casi exclusivamente a un único producto. Una reacción se dice que es regioespecífica cuando potencialmente puede dar lugar a dos o más isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una elección cuidadosa de reactivos y condiciones.
Para ilustrar esta definición véase por ejemplo la bromación de alcoholes arílicos. Cuando el 3-butenol se trata con ácido bromhídrico conduce a una mezcla de bromuros en el que el mayoritario es el que resulta del ataque del ión bromonio a la posición menos impedida estéricamente.
CH3CH2
OH
CH2
CH3
OH2
CH2
CH3
CH2
CH3
CH3 CH2
Br
CH3
Br
HBr
BrBr
20%80%
Estereoselectividad. Se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro.
Una reacción estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes mecanismos lo hace preferentemente a través de uno de ellos obteniéndose así, un estereoisómero del producto de forma mayoritaria.
La hidrogenación de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce únicamente al alqueno Z, mientras que la reducción con metales en amoníaco líquido conduce al alqueno E. en consecuencia ambos procesos son estereoselectivos.
CH3
OCH3
OO
CH3 OCH3
O OH
H
H2
Pd-BaSO4/quinolina
Z
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CH3CH3
Na
NH 3 líquidoCH3
CH3
H
H E
Obsérvese en el primero de los ejemplos que además, el proceso de reducción del triple enlace es quimioselectivo respecto a la cetona, el éster y el doble enlace del producto final. Además, el estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomería del material de partida. Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta.
Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecífica. Ejemplo:
CH3CH3
H
CH3 CH3
HH2/cat.Lindlar
Estereoselectiva pero NO estereoespecífica
Si los estereoisómeros resultantes son diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son enantiómeros de enantioselectividad
Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien estudiado es la hidrogenación en presencia de un catalizador quiral "La síntesis asimétrica del analgésico napoxeno implica una reducción de un doble enlace en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador quiral
CH3
CH2
MeOMeO
CH3
HCH3
H2
((S)-BINAP)Ru(AcO) 2
� CONTROL
El contro| en síntesis orgánica es una operación sintética que puede englobar o considerar también a los aspectos de simetría y selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan del químico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción de las moléculas orgánicas.
“El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que maravillan a la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos (materiales de partida), moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos, etc.) que también maravillan al mundo”, W. Rivera
Esta serie de operaciones de control en síntesis, pueden clasificarse del siguiente modo:
• Protección y/o desprotección • Activación y/o desactivación molecular
���� PROTECCIÓN
En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.
La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:
• Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos • Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido • Desproteger el grupo funcional, sometido a protección
Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:
• La reacción debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva
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• El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará • La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar
diasterómeros • El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la
molécula
No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la siguiente tabla:
Grupos Protectores más comunes
Grupo Forma de
protección
(GP)
Operación de
síntesis
Eliminación El GP resiste a; El GP reacciona
con:
Aldehído Cetona
Acetal RCH(OR’)2
R’OH/H+ H2O, H+ Bases, nucleófilos Oxidantes, reductores Electrófilo, ácidos
Ácidos (Ar)RCOOH
Ésteres (Ar)RCOOMe’ (AR)RCOOEt (Ar)RCOOBn (Ar)RCOOt-Bu Anión: (Ar)RCOO-
CH2N2 EtOH, H+ BnOH, H+
t-BuOH, H+
base
H2O, OH- H2, o HBr H+
H+
ácido
Ácidos y bases débiles Electrófilos Nucleófilos
Bases fuertes, nucleófilos, agentes reductores “ “ “ Electrófilos
Acetales: THP DHP, H+ H2O, H+ Nucleófilos, bases, agentes reductores
Electrófilos, ácidos
éteres: ROBn ROTr
BnBr, NaH TrCl, base
H2 o HBr H2O, H+
Ácidos y bases, oxidantes Reductores, nucleófilos, Electrófilos débiles
HX (X= nucleófilo) ácidos
Sililéteres: TES TBDMS TBDPS
TESCl TBDMSCl TBDPSCl
F, o H2O, H+ “ “
Bases, oxidantes, Nucleófilos “ “
Ácidos “ “
Alcohol ROH
Ésteres: R’COOR
R’COCl, piridina
H2O, H+ o H2O, OH-
Electrófilos, agentes oxidantes
Ácidos, bases y nucleófilos
Dioles Acetales Bases, nucleófilos Oxidantes, reductores
Tioles Tioésteres Electrófilos
Aminas (Ar)RNH2
Amidas: R’CONHR Uretanos: R’OCONHR
R’COCl, base R’OCOCl, base
H2O, OH- o H2O, H+ Si R’= Bn: H2, cat, o HBr Si R’ = t-Bu: H2O, H+
Electrófilos Electrófilos, agentes oxidantes “
Base, nucleófilos “
El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento. Ejemplo.
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O
COOMe
OHOH
COOMe
OO
2 CH3MgBr
OO
OH CH3
CH3
H3O+
O
CH3 OH
CH3
Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona.
PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS
Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales.
Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la reducción de un cetoéster a cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo
R2R1
O
+ 2 R'OHH
+
R1
R2
OR'R'O
+ OH2
acetal
hidroxilo.
En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:
OHOH
H+
CH3 COOEt
O
CH3 COOEt
OO
LiAlH4/THF
CH3 CH2OH
OOH3O+
CH3 CH2OH
O
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.
PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
a) ésteres de etilo y metilo
La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de etilo y metilo que pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer.
OHR1
O
+ R'OHH
+
OR'R1
O
+ OH2
éster
La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica (saponificación) del grupo éster.
R OH
O
R OR'
O
ác. carboxílicoéster
H2O, H+
(ó H2O, OH-)
b) ésteres de bencilo La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez.
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Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenólisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.
R OH
O
R O
O
ác. carboxílicoéster de bencilo
+ H2
Pd/C+
CH3
tolueno
c) ésteres de t-butilo
Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura ambiente, debido a la fácil formación del carbocatión t-butilo.
R O
O
CH3
CH3CH3
ác. carboxílico
+ +OH2
R O
O
H CH3
CH3
CH3
OH
éster de t-butilo t-butanol
PROTECCIÓN DE ALCOHOLES
a) como acetales
El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida.
R OH +
O ORO
RO THP
alcohol dihidropirano (DHP) acetal
b) como éteres de bencilo
Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas.
Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se consigue por la ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o
R OH + NaH RO Na + H2
RO Na +Br
R O
SN2 + NaBr
bencil éter (ROBn)
cloruro de bencilo.
Los bencil éteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras y a temperatura ambiente,
R OH
CH3
R O
+
bencil éter (ROBn)
+ H2
Pd/C
alcoholtolueno
mediante una reacción de hidrogenólisis.
c) como tritil éteres
Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
13
Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción.
R OH +alcohol
Cl
Ph
PhPhN
O
Ph
PhPh
R +N
+
H
Cl
cloruro de tritilo tritil éter (ROTr)
La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una hidrólisis ácida suave. Los productos son dos alcoholes R OH+
alcohol
O
Ph
PhPh
R +
tritil éter (ROTr)
H+ H2O
Ph
PhPh
OH
c) como silil éteres
Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros de sililo. Como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (t-BuMe2SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (t-BuPh2SiCl). La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una base no nucleofílica para neutralizar el HCl que genera la reacción
R OH +alcohol
Cl Si
Et
EtEtN
N+
H
Cl
cloruro de trietilsililo
O Si
Et
EtEt
R +
TES éter (ROTES)
R OH +alcohol
Cl Si
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
N
N+
HCl
O Si
CH3
CH3
RCH3
CH3CH3
+
cloruro de t-butildimetilsililo TBDMS éter (ROTBDMS)
R OH +alcohol
Cl Si
Ph
CH3
CH3
Ph
CH3
N
N+
HCl
O Si
Ph
Ph
RCH3
CH3CH3
+
cloruro de t-butildifenilsililo TBDPS éter (ROTBDPS)
Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva mediante la reacción con sales que contengan el anión fluoruro. Esta desprotección se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la formación del correspondiente fluorosilano.
R OH
+
alcohol
O Si
Ph
Ph
RCH3
CH3CH3
+
TBDPS éter (ROTBDPS)
F M RO M F Si
Ph
Ph
CH3
CH3CH3
alcóxido
RO M + OH2H
+
+ M OH
El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.
El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden:
Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SuCl < t-Bu(Ph2)SiCl
Aumenta el tamaño del reactivo de sililación
d) protección como ésteres
Los alcoholes también se pueden proteger mediante su conversión en ésteres.
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
14
Uno de los ésteres más comunes en la estrategia de protección-desprotección de alcoholes es el éster de ácido acético (acetatos)
R OH +alcohol
+CH3 O CH3
O O
O CH3
O
R
N
N+
NH2
CH3COO
anhidrido acético acetato
PROTECCIÓN DE AMINAS
El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en os que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.
La conversión de aminas en amidas puede ser una buena solución para la protección de los grupos amino porque la deslocalización de la densidad electrónica asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par
R NH2+amina
Cl R1
O
RNH R1
O
RN
+R1
O
H
base
amida
electrónico.
Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas.
Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc
R NH2 +
amina
Cl O CH3
O CH3CH3 R
NH O
O
CH3
CH3
CH3
RN
+O
O
CH3
CH3
CH3
H
base
cloruro de t-butiloxicarbonilo
uretano (RNHBoc)
La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre. Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de benciloxicarbonilo.
Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz
CH3 NH2 + Cl O Ph
O
RNH O Ph
O
base
amina cloruro de benciloxicarbonilo uretano (RNHCBz)
Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis.
Desprotección de N-CBz derivados:
1º. Generación del ácido carbámico por hidrogenólisis
Ph CH3RNH O Ph
O
uretano (RNHCBz)
H2, Pd/C RNH O
H
O
+
ácido carbámicotolueno
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15
2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico
RNH O
H
O
ácido carbámico
N H
R
H
+ O C O
amina
4.5. ACTIVACIÓN DESACTIVACIÓN
Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molécula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos.
a) Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa de la misma, proporcionaría una mezcla de isómeros orto y para anilinas, debido a que el grupo –NH2 es activante de la molécula de benceno para las sustituciones electrofílicas. De manera que la estrategia debe contemplar una necesaria disminución del poder activante del grupo amino, lo que se consigue transformándolo en un grupo amida, con la ácido acético o anhídrido acético.. Se forma la acetanilida.
El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo pueda aproximarse exitosamente a la posición orto del anillo bencénico, estando libre la posición para.
Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para-sulfo-acetanilida, que luego es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina solicitada.
NH2
CH3COOH
glacial
NHCOCH3
anilina acetanilida
H2SO4
conc.
NHCOCH3
SO3H
mayoritario
HNO3
H2SO4
NHCOCH3
SO3H
NO2
H2SO4 (1:1)
NH2
NO2
o-nitroanilina
b) Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una cetona, se transformen en buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las dos maneras siguientes:
O
NH
N
enamina
O
LDA
OLi
enolato
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS POLIFUNCIONALES
Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios generales y fundamentalmente los tres principios que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control), de acuerdo a las características la molécula objetivo que se desee sintetizar.
MOb. 07. Proponer un plan de síntesis para el 2-metil-3-etil-2,6-hexanodiol. CH3 OH
OH
CH3
CH3
(MOb 07)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
16
Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es improbable que ambos grupos puedan introducirse simultáneamente.
Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de la otra. En forma arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al formaldehído.
CH3
Br
OH
CH3
CH3
CH3CH2
OHCH3
CH3
1) BH3
2) H2O2/-OH
1) Mg/éter
2) HCHO
3) H3O+
CH3
OH
CH3
OH
CH3
Si se analiza con detenimiento, la segunda ruta es improbable, puesto que es imposible formar un compuesto de Grignard del mismo ya que el OH terciario es suficientemente ácido como para descomponer el Grignard que estuviera formándose. La reacción de hidroboración/oxidación del primer camino resulta ser un proceso selectivo: no afecta el grupo hidroxilo ya existente en una molécula.
Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefínico terciario requerido para la reacción de hidroboración. Puesto que este alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de otro.
Los alcoholes terciarios se forman comúnmente por adición de un reactivo de Grignard una cetona y el doble enlace no altera la reacción, siendo por lo tanto también selectiva. De este modo, puede prepararse el alcohol partiendo de un precursor cetónico no saturado.
CH3CH2
OHCH3
CH3
CH3 CH2
CH3
O
1) CH3MgBr
2) H3O+
Ahora se puede centrar la atención en la construcción del esqueleto carbonado. Se puede recurrir para ello nuevamente a una síntesis de Grignard; sin embargo se puede observar que el último precursor está estructuralmente relacionado con el éster acetoacético ya que la estructura típicamente se puede obtener a partir del éster acetoacético o es una metil cetona o es un producto de transformación de ella.
CH3 OH
OH
CH3
CH3
CH3CH2
OHCH3
CH3
1) BH3
2) H2O2/-OH
CH3 CH2
O
CH3
1) CH3MgBr/THF
2) H3O+
CH3 CH2
O
CH3
COOEt
1) H3O+
2) calor/(-CO2)
CH3COOEt
O
CH3
1) EtONa
2) CH2=CHCH2Br
CH3COCH2COOEt
1) EtONa
2) CH3CH2Br
(MOb 07)
En consecuencia, se puede obtener el compuesto intermedio por alquilización del acetoacetato de etilo: primero con bromuro de etilo y luego con bromuro de alilo, luego, se hidroliza y descarboxila el producto, para generar la MOb 7.
El bromuro de alilo se prepara de la siguiente manera:
CH2=CHCH3
NBSCH2=CHCH2Br NBS = NBr
O
O
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17
MOb 08. Las feromonas, son agentes químicos que utilizan los insectos para sus comunicaciones. El atrayente sexual de la polilla tiene la siguiente estructura: Proponer un plan de síntesis para la misma
O
CCCH3CH3
HH
CH3 MOb 08)
Solución: El grupo funcional de la molécula es un epóxido, su esqueleto carbonado tiene una sola ramificación: un grupo metilo. El epóxido es un isómero geométrico del tipo cis. Con estas consideraciones se puede mencionar a continuación, que para la preparación de un grupo epóxido se dispone de los métodos de la reacción de un alqueno con un perecido y un alqueno con hipodromito seguido de la acción de una base hidróxilica .
a)
CH2 CH2
RCO3H O
b)
CH2 CH2
HOBrOH
CH3
BrOH O
Por otra parte, el isómero geométrico epóxido tiene que obtenerse de su similar alqueno cis. Entonces el alqueno precursor debe ser:
CCCH3CH3
HH
CH3
La deshidratación de un alcohol, normalmente genera el alqueno trans, por lo que el precursor “no será” un alcohol y por lo tanto debe desecharse esta posibilidad, por tal razón el método más adecuado para la formación del alqueno será una reducción parcial de un compuesto acetilénico sustituido, es decir, un acetileno interno.
El plan de síntesis que se propone a continuación se basa en las consideraciones anteriormente descritas.
Los compuestos (A) y (B), deben ser todavía sintetizados a partir de moléculas más simples.
Las aplicaciones en los siguientes capítulos estarán centradas en las interrogantes: ¿cómo se justifica la siguiente transformación?. ¿Cómo se sintetiza la siguiente molécula?. En la solución de ellos se irán ampliando más aspectos de la síntesis orgánica.
CCCH3CH3
HH
CH3
O
CC(CH2)7(CH2)3CH3
CH3
CH3
HH C6H5COOOH
(CH2)7CH3
(CH2)3CH3
CH3
H2/Pd-BaSO4
C CNa(CH2)3CH3
CH3
CH3(CH2)8CH2Br
(A)(CH2)4
CH3
CH3 C
CH
NaNH2
CH CNa(CH2)4
CH3
CH3 Br(B)
MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano
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18
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples y los reactivos necesarios, para la siguiente molécula:
Solución.
Una adecuada combinación de la síntesis acetilénica y de Grignard, permite elaborar un plan de síntesis factible a partir del ciclopentanol y el acetaldehído.
Es necesario hacer notar que a esta altura de los conocimientos de las reacciones, no permite aún plantearse la preparación del anillo de cinco miembros.
Es necesario tener cuidado que el haluro que reacciona con el ión acetiluro deba ser necesariamente primario, con los haluros secundarios y terciarios, la reacción que predomina es la de eliminación y no ocurre la sustitución.
Se aprovecha adecuadamente la bromación del sistema alílico que se forma con la succinimida,
Los acetiluros también son nucleófilos que pueden atacar un epóxido formando, luego de
CH3
CH3CH2BrCNa
CH3
Li/NH 3
NaNH2
CH
CH CNaBr
NBS
CH3
CH3
OH
POCl 3CH3CHO
MgBr
2) H3O+
Mg/THF
Br
PBr3OH
HCHO
MgBr2) H3O
+
OH
1) HBr/reflujo
2) Mg/éter seco
(MOb 09)
la hidrólisis ácida un alcohol.
MOb. 10.
¿Cómo se efectúa la transformación siguiente?.
Utilice todos los reactivos necesarios con la finalidad de justificar la transformación indicada.
CH2
CH3
estireno
Solución:
La MOb 10, incrementa en un grupo metilo la cadena alquílica del compuesto aromático. El punto de instauración sugiere que el mismo puede prepararse a partir de la deshidratación de un alcohol. Esto permite pensar que el grupo metilo proviene de un compuesto de Grignard, que a su vez forma simultáneamente el alcohol.
Esta reacción sólo podrá ocurrir si la molécula precursora es un aldehído, el cual a su vez es formado por la oxidación de un alcohol, con PCC.
CH3
OH
CH3 H2SO4 conc.
CHO
1) CH3MgBr
2) H3O+
OHPy.CrO3.HCl
CH2
1) BH3
2) H2O2, -OH
(MOb 10)
El alcohol requerido puede formarse por hidroboración de la molécula de partida que es el estireno
Compuestos aromáticos
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19
7. PROBLEMAS RESUELTOS
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas, a partir del tolueno o xileno:
(MOb 12)
CH3
CH(CH3)2
1-isopropil-7-metilnaftaleno
(MOb 13) CH3 CH3
2,7-dimetilnaftaleno
(MOb 14) CH3
CH(CH3)2 1-isopropil-6-metilnaftalen
(MOb 15) CH3
CH3CH3
OCH3 4-metox-1,2,7-trimetilnaftaleno
Solución:
(MOb 12). En la estrategia se toma en cuenta que la última etapa tiene que ser un proceso de “aromatizacion”, por lo cual se propone que la molécula precursora presenta un anillo no aromático, con un doble enlace sobre el carbono que contiene el doble enlace y al grupo alquilico.
Esta estructura se puede conseguir por la acción del un Grignard sobre un carbonilo y la posterior deshidratación del alcohol formado. La cetona se forma por la acilación sobre el compuesto bencénico adecuado con el anhídrido succínico y sus posteriores cierres intramoleculares de acilación de Friedel -Crafts.
CH3
CH(CH3)2
CH3
CH(CH3)2
Pd/calor (-H2)
CH3
O
1) (CH3)2CHMgBr
2) H2SO4 conc.
HOOCCH3
1) SOCl2
2) AlCl3
HOOCCH3
O
Zn(Hg)/HCl
CH3
O
O
O
AlCl3
(MOb 12)
(MOb 13). Nuevamente la molécula precursora tiene que se “aromatizada”, la estrategia mas adecuada de entre otras se basa en la combinación de acilación con anhídrido succínico sustituido y la reducción de Clemmensen.
El carbonilo final se reduce a alcohol que será deshidratado luego con hidrogeno molecular y un catalizador denominado cromilo de cobre.
CH3 CH3
CH3 CH3
2) SOCl 2
3) AlCl 3
HOOCCH3
O
CH3
CH3
O
O
OCH3
AlCl 3
1) H2, CuCrO 2
2) H2SO4 conc.
Pd/calor (-H 2)
CH3
O
CH3
1) Zn(Hg)/HCl
(MOb 13)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
20
(MOb 14). La aromatización final se consigue, luego de reducir un grupo carbonílico a alcohol y luego deshidratarse el mismo. La molécula precursora de consigue con una acilación con el anhídrido succínico.
E l carbonilo que tiene que ser atacado por un Grinard para introducir el grupo alquilo y general el alcohol que será deshidratado, es protegido temporalmente como un cetal cíclico.
CH3
CH(CH3)2
CH3
O
CH(CH3)2
1) LiAlH4
2) H2SO4 conc.
CH3
O
O
1) SOCl2
2) AlCl3
HOOCCH3
O
CH3
O
O
O
AlCl3
CH3
O
O O
1) (CH3)2CHMgBr
2) H2SO4 conc.
3) H2O
OH OH H+
(MOb 14)
MOb 15. El anillo mas sustituido se considera que corresponde al anillo aromático que por una acilación adecuada con un derivado del anhídrido succínico, permitirá el cierre de un anillo, con una combinación inteligente de la acilación y reducción del carbonilo.
El anillo bencénico con la funcionalidad requerida se prepara a partir del o-xileno, que es sulfonado y el grupo –OH se protege eterificándolo hasta el final.
CH3
CH3CH3
OCH 3
CH3
CH3
CH3
OCH 3
2) SOCl 2
3) AlCl 3
HOOCCH3
O
CH3
CH3
OCH 3
CH3
CH3
OCH 3
O
O
OCH3
AlCl 3
H2SO 4 conc.
1) Zn(Hg)/HClSe, calor
4) Zn(Hg)/HCl
CH3
CH3
OH
NaOH, (CH 3)2SO 4CH3
CH3
SO 3H
NaOH, fusión
CH3
CH3
(MOb 15)
La acilación del naftaleno está sujeta a un interesante efecto del disolvente. La reacción en disulfuro de carbono o disolvente halogenados, produce un ataque predominantemente en la posición α , sin embargo, en solución de nitrobenceno, el tamaño del agente electrofílico atacante se incrementa por solvatación con el nitrobenceno, atacándose la posiciónβ, que es menos impedida estéricamente.
+CH3COCl
AlCl 3, CH2Cl2
0º C
AlCl3, C6H5NO2
45º C
COCH3
COCH3
COCH3
+
93% trazas
90%
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
21
La succinoilación del naftaleno en nitrobenceno produce una mezcla separable de isómeros α y β, los cuales se usan en la síntesis de derivados del fenantreno
CO(CH 2)COOH
CO(CH 2)COOH
O
O
O
AlCl 3, C 6H5NO 2
El tetralín, se acila exclusivamente en la posiciónβ, lo que demuestra la resistencia de los derivados 2-ftaloilo a ciclarse en la posición 3 para dar productos condensados lineales.
O
O
O
AlCl3
HOOC
O
O
O
+ O
O
H3PO4
Zn, dest. 300º
Zn, dest. 500º
Naftaceno
1, 2 - Benzantraceno
Ejemplo: Sintetizar el ácido p-bromobenzoico a partir de benceno.
(MOb 16). Es necesario preguntarse “¿Cuál es un precursor inmediato del ácido p-bromobenzoico?”
El análisis sintético hacia atrás (retrosintético) de la Mob 16, revela dos rutas válidas que van del benceno al ácido p-bromobenzoico.
? Br COOH
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
22
CH3
Br
CO2H
Br
Br
CH3
KMnO4
Br2
FeBr3
CH3Cl
AlCl3
Br2
FeBr3
CH3Cl
AlCl3
Benceno
Un segundo ejemplo de interés, es la síntesis del 4-cloro-1-nitro-2-propilbenceno (Mob. 17) a partir de benceno, en principio hay tres posibles precursores disustituidos, pero sólo uno de ellos es el adecuado.
Cl
NO2
Cl
NO2
Cl
NO2
HNO3
H2SO4
Este anillo se encuentra desactivado y no experimenta la alquilaciónde Friedel-Crafts.
Esta molécula no forma elisómero deseado por lareacción de cloración.
p-Cloronitrobenceno m-Cloropropilbenceno o-Nitropropilbenceno
La síntesis final de la MOb 17, se puede encarar por medio de una ruta de cuatro pasos a partir del benceno:
Primero se acila el benceno con un cloruro de propanoilo catalizado por un acido de Lewis.
El anillo acilado luego de clora con cloro molecular. El orientador cetónico dirige a un posterior electrófilo Cl+ hacia la posición meta requerida
O
C l
O
C lC l
NO 2
C H3C H 2C C l
O
A lC l3
C l2
F eC l3
H2 , P d /C
E tanol
HNO 3
H2S O 4
14. PROBLEMAS RESUELTOS
Preguntas: Cuáles son las reacciones que justifican las siguientes transformaciones?. CH
MOb. 20
CH3
CH3Br MOb. 24
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
23
CH=CH2
NO2 MOb. 21
OH
OH
MOb. 25
CH3
PhCH2-CH2Ph
MOb, 22
t-Bu
CH2 MOb 26
CH3
O2N MOb 23
Cl
CH3
Br
MOb. 27
Soluciones:
MOb. 20. No existe la posibilidad de que el ion acetiluro actúe directamente sobre el benceno, por consiguiente el triple enlace se obtiene a partir de un grupo alquilico vec-dibromado, que se obtiene por Bromación del estireno, obtenido previamente por una deshidrobromacion de un haluro de bencilo formado por una Bromación por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno.
CH
CH 2Br
Br
CH 2=CH 2
HF
KOH/etanol
CH2
Br 2 /CCl 4
CH3
Br
KOH/Etanol
CH3Br 2
calor
MOb. 21 . El para nitroestireno, no es posible obtener por nitración directa del estireno, debido a que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en las condiciones de la nitración.
En tal virtud la molécula precursora tendrá un grupo que sea fácil de deshidrobromar.
Este precursor se obtiene por Bromación de radicales del grupo etilo ligado al anillo bencénico, que previamente fue nitrado mayoritariamente en la posición para.
CH3
Br
O2N
CH2=CH 2
HF
KOH/etanol
CH3
CH3
O2N
Br2calor
CH=CH 2
NO2HNO3/H2SO4
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
24
MOb. 22. La simetría de la molécula permite pensar en una estrategia que tome en cuenta la reacción de Corey-House.
También es una buena ruta si se utiliza el PhCH2CH2Cl, sobre el benceno o se toma en cuenta una acilación con PhCH2COCl y posterior reducción del grupo carbonilo por la reducción de Clemmensen.
PhCH 2-CH 2Ph
PhCH 2Br (PhCH 2)2CuLi
PhCH 3 Br2 calor CuI PhCH 2Li
PhCH 2BrLi
PhCH 3Br2/calor
MOb 23. La molécula precursora puede ser una cetona, cuyo grupo carbonilo es reducido a metileno por el reductor de Wolf-Kischner.
De este modo se evita la presencia del Zn en medio ‘acido que afectaría al grupo nitro. Otra molécula precursora puede ser, el haluro siguiente: O2N-PhCH2Cl que actúe sobre una molécula de benceno,
CH3
O2N
O2N
O
NH 2NH 2/KOH
COCl
O2N
AlCl 3
COOH
O2N
SOCl 2
CH3
O2N
KMnO 4HNO 3/H2SO 4
isómero mayoritario
MOb. 24. La posición del bromo en la molécula precursora, es la típica posición alílica, la que se obtiene por Bromación de radicales del esqueleto carbonado correspondiente. El grupo alquilico, sobre el anillo bencénico no se puede obtener del haluro correspondiente, por que se presentaría transposición. Entonces se recurre a la acilación y posterior reducción del grupo carbonilo, con amalgama de cinc en medio acido (reducción de Clemmensen
CH3
CH3BrCH3
CH3
Br2/hv
CH3
CH3O
Zn(Hg)/HCl
CH3
CH3 Cl
O
AlCl3
CH3
CH3 OH
O
SOCl2
CH2OH
CH3
CH3
CrO3/H2SO4
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
25
MOb. 25. El diol de esta molécula puede obtener por un hidroxilación selectiva del estireno, como molécula precursora. El estireno se forma a partir de la deshidrobromacion, como en anteriores casos.
OH
OH
CH2
KMnO4 dil.
CH3
BrKOH/etanol, calor
CH3
NBS
EtOHAlCl3
MOb. 26. La molécula precursora, señala que una posible ruta toma en cuenta la formación del grupo etenilo a partir de un halogenuro y se aprovecha el grupo voluminoso del t-Butil, para introducir en la posición para el grupo acilo portador del grupo etilo.
t-Bu
CH2
t-Bu
CH3
Br
KOH/etanol
t-Bu
CH3
Br2 (1mol)/hv
t-Bu
CH3
O
Zn(Hg)/HCl
t-BuCH3COCl
AlCl 3
t-BuOH
AlCl 3
MOb. 27. La estrategia pasa por definir la inclusión del bromuro en una molécula precursora que no permita la formación de ningún isómero. El alqueno menos sustituido es el que obligatoriamente se forma por una deshidrohalogenacion, de un grupo formado por Halogenación de radicales.
Cl
CH3
Br
Cl
CH3
CH2
HBr/ROOR
Cl
CH3
CH3
Cl
EtONa/etanol
CH3
CH3
Cl
Cl2/AlCl 3
CH3
CH3
Cl2/hv
CH3 CH3
Cl
AlCl 3CH3 CH3
OH
PCl 3
15. PROBLEMAS PROPUESTOS:
A partir de materiales simples y asequibles como materiales de partida, proponer un plan de síntesis para la preparación en el laboratorio de las siguientes moléculas:
OH
CH3
CH3
OH
CH3
CH3CH3
CH3
NO2
Cl
COCH3
NH2
Br
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
26
COOH
BrO2N
CH3
Br
Br NO2
CH3
COOH
NO2
Br
Cl
NO2
F
Br
Br N
H
CH3
CH3
O2N
Br
COOH
Br
BrBr
Cl
OH
CH3
CH3
CH3
OCH3
H3CO COCH3
COCH3
BrBr
SÍNTESIS DE ALCOHOLES
10. PROBLEMAS RESUELTOS
Proponer un plan de síntesis, para las moléculas objetivo señaladas a partir de moléculas simples que se indican (MOb 26 -38). Para ello utilice los reactivos y condiciones de reacción que crea necesarios:
Estrategia: La molécula de partida (MOb 28) ha sido deshidratada y en la posición alílica referida al doble enlace se ha sustituido un hidrógeno por el grupo ciano o nitrilo. Esta última reacción ocurre sólo si la molécula precursora es un haluro de alílico, razón por la cual se propone como precursora de la MOb 28 una sustancia con esta estructura.
El Br se introduce en la posición deseada con el NBS y el alqueno es producto de la deshidratación de la molécula de partida.
CH3
CH3
OH
CH3
CH3 CH3
NC CH3
MOB. 28
CH3 CH3
Br CH3
NaCN, DMF
CH3CH3
CH3
NBS, hv
H2SO4 conc., calor
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
27
Estrategia: Se trata de un tío éter, la molécula precursora necesaria será un haluro del 1,3-ciclopentadieno. Este haluro se prepara por la acción del NBS, sobre el cicloalqueno dienico, el cual a su vez es preparado por la deshidrobromación de la molécula precursora, al que se llega por la acción del NBS sobre el cicloalqueno formado previamente por deshidrohalogenación de la molécula de partida bromada por radicales
SCH 3
Br
NaSCH 3
NBS, hv
B rt-BuOK, calor
Br
NBS, hv
t-BuOK, calor
NBS, hv
MOb. 29
Estrategia: Es similar a la utilizada en la obtención de la MOb 28
OHPh
Ph
CH3
Ph
Ph
NC
Ph
PhBr
CH3
CH3
CH3
NaCN, acetona
NBS, hv
H2SO 4 conc, calor
MOb 30
Estrategia: La MOb 31 tiene un incremento de dos grupos alquilo (metilo y etilo) en relación a la molécula de partida, los cuales se introducen en diferentes etapas, por lo cual se propone como precursora una cetona, portadora del grupo etilo, que es introducido en el aldehído obtenido del alcohol de partida.
CH3OH CH3 CH3
OH
CH3
CH3CH3
O
1) CH3MgBr
2) H3O+
CH3 CH3
OH PCC
CH3CHO
1) CH3CH2CH2MgBr
2) H3O+
PCC
MOb 31
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
28
Estrategia: La MOb 32, muestra que un grupo etilo inicial fue transformado en aldehído, que obviamente se formará a partir de un alcohol, y este ultimo por hidratación de un alqueno, al que se llega por deshidrobromación de una molécula bromada por radicales, del material de partida
CH3
H
CH3CH3
CH3
H
CHOCH3
CH3
H
CH2OHCH3
PCC
CH2
CH3
CH3
CH3
Br
CH3CH3
Br2, hv
NaOH alc.1) BH3/THF
2) H2O2/OH-
MOb 32
Estrategia: Se propone como molécula precursora un alqueno, que es bromado en condiciones antimarkovnikov. El alqueno se preparó por deshidratación del alcohol formado, por la acción de un Grignard sobre una cetona, que es preparada por oxidación del ciclohexanol.
OH CH3
Br
OOH
CH3
CH3
PCC
1) CH3MgBr
2) H3O+
H2SO4
conc.
HBr/ROOR
MOb 33
Estrategia: La MOb, tiene el doble de átomos de C, que el de partida. Entonces se propone un alcohol como precursor, el mismo que será preparada entre un Grignard y un aldehído formados de la misma molécula de partida
CH3OH CH3
CH3
O
CH3 CH3
OH
CH3CHO
CH3Br
CH3MgBr
Mg
THF
PBr3PCC
2) H3O+
PCC
MOb 34
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
29
Estrategia: La cetona metílica de la MOb 35, puede prepararse por oxidación de un grupo acetiluro con sales de Hg (II) en medio ácido, el alcohol no es afectado por este reactivo.
El alcohol se formó por la acción del acetiluro de sodio sobre una cetona derivada del alcohol de partida por oxidación.
OHOH
CH3
O
O
OH
CHHgSO 4/H2SO4
1) CH CNa
2) H 3O+
CrO 3/H2SO 4
MOb 35
Estrategia: El material de partida se oxida a aldehído con disiamilborano, que atacado por un Grignard adecuado para formar la MOb 36
CH3CH
CH3CH3
OH
CH3CHO
1) (Sia)2BH, THF
2) H2O2/OH-
1) EtMgBr
2) H3O+
MOb 36
Estrategia: Como la MOB 37 es un aldehído, se propone un alcohol como la molécula precursora, que a su vez, es preparado por apertura de un epóxido con un Grignard formado a partir del bromuro de la molécula de partida. Ésta es bromada por radicales, para tener el compuesto necesario. Br
MgBr
OH
CHO
Br2, hv
Mg/THF
1)
O
2) H3O+
PCC
MOb 37
Estrategia: Los haluro se obtiene a partir de alquenos o alcoholes, este último es la mejor opción, debido a que la acción del grupo de un Grignard que contenga el grupo fenilo, permite formar el alcohol requerido como molécula precursora.
OH
O
Cl
Ph
OH
Ph
HCl
PCC
1) PhMgBr
2) H3O+
MOb 38
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
30
11. PROBLEMAS PROPUESTOS
1. ¿Qué reactivo de Grignard y que compuesto carbonílico utilizaría como materia prima para preparar los siguientes alcoholes?
CH3
OH
CH3
CH3 CH2Br
OH
CH2CH3
OH
CH2 CH2OH
CH3
CH3
CH2CH2CH2OH
CH3
CH3
OH
2. La testosterona2 es una de las hormonas esteroidales masculinas más importantes. Cuando se deshidrata tratándola con acido, se efectúa una transposición para dar el producto que se muestra. Proponga un mecanismo para explicar dicha reacción.
O
CH3
H
H
H
CH3OH
H
O
CH3
H
H
H
CH3H3O+
Testosterona
3. A partir de la testosterona (problema 2), ¿Cómo prepararía las sustancias siguientes?
O
CH3
CH3 O
O
OCH3
CH3
OH
OHCH3
CH3
OH
OHCH3
CH3
4. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
OH
OH
Ph
CH3
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
OH
CH3
CH3
OH
COH
3
Ph
CH3
OH
CH3
COOEt
CH3
CH3
CH3
OH
OH
2 MCMURRY J. Química Orgânica. Sexta Edición México. 2004
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
31
O CH3
OH
OH
HOOCCOOH
OH
O CH3
O CH3
CH3
O
CH3
O
O C6H5
O
OH
C6H5
5. Proponer las reacciones químicas que respalden la transformación que se indica, pueden hacerse en varios pasos y con los reactivos que crea más necesarios.
COOH
a) 3-metil-2-2-pentanol b) 3-metil-3-pentanol
A partir del alcohol sec-butílico
O
CH3
C2H5
CH3
CH3
C2H5
CH3
O
CH3
HOH
H
CH3
HH
NC
OOH
SC2H5
O
n-Pr O
O
OH
CH3 O
CH3
OHOH
CH
OH
OHOH
HH
OH
Alcoholes y éteres
5.5. PROBLEMAS RESUELTOS
1. ¿Cómo prepararía los éteres indicados (MOb 39 al 44)?
Estrategia: La naturaleza de los sustituyentes en torno al átomo de oxigeno en el éter (MOb 39), señalan que la única posibilidad es que se haya formado a partir de precursores, como un haluro de propilo y un fenóxido metálico, lo contrario es imposible, pues un halobenceno no participa de la síntesis de Williamson
O
CH2CH2CH3
(MOb. 39)
ONa
CH3CH2CH2Br
OH
NaH/reflujo.
1) H2SO4/SO3
2) KOH/fusión
HBr/calor
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
32
Estrategia: El sustituyente alquilico en torno al oxigeno del éter, debería proporcionar el haluro de alquilo correspondiente, pero al ser el mismo secundario, el rendimiento seria demasiado bajo, ya que es siempre preferible (S. W,) un haluro primario. Por lo tanto se recurre a la alcoximercuración – desmercuración, en base al propeno, como se indica en el esquema
O CH3
CH3
(MOb. 40)OH
CH3CH2
CH3 CH3
HOCH3CHO
1) CH3MgBr/éter
2) H3O+
1) H2SO4/SO3
2) NaOH/fusión
1) Hg(CF3COO)2
2) NaBH4
H2SO4 conc.
Estrategia, La molécula precursora de un epóxido trans, debe ser un alqueno también trans, el mismo que se puede obtener por un hidrogenación parcial de un acetiluro correspondiente
O
CH3 CH3
(MOb 41)
CH3
CH3 H
H
MCPBA
CH3 CH
Li/NH3
CH3Br
CH CNaNaNH2
CH CH
Estrategia: La naturaleza de os sustituyentes, nuevamente, nos induce a pensar en la alcoximercuración – desmercuración de un ciclopentenilo, para formar el éter requerido.
OCH3
CH3
CH3
(MOb. 42)
OH
CH3
CH3CH3
1) Hg(CF 3COO) 2
2) NaBH 4
CH3COOMe
2 mol CH 3MgBr
2) H3O+
1) Cl 2/calor
2) NaOH/calor
Estrategia; El dieter trans, requiere de un diol trans como molécula precursora, la misma se obtiene por apertura acida de un epóxido, el cual es obtenido por la oxidación del cicloalqueno con MCPBA.
El ciclohexeno se forma por deshidrocloración del derivado clorado del ciclohexano.
OCH3
H
H
OCH3
(MOb 43)
OH
H
H
OH
2 CH3Br
O
H3O+
MCPBA
1) Cl2/hv
2) KOH/calor
CH3OH
PBr3
Estrategia: La estructura simple del éter, permite su preparación a partir del acetileno, con etanol en medio básico y aplicación de calentamiento y presión al sistema de reacción
CH2O CH3
(MOb 44) CH CH
CH3CH2OH/KOHcalor
presión
2. Justifique con las reacciones necesarias las siguientes transformaciones.(MOb. 45 al 50 )
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
33
Estrategia: La síntesis de éteres de Williamson es inaplicable para la MOb 46, por lo que se recurre al método de alcoximercuración-desmercuración.
Se podría pensar que el alqueno necesario sea el ciclohexeno, pero es incorrecto ya que de todas maneras el alcohol secundario, debería ser preparado previamente. El diseño propuesto es mas consistente y produce mayores rendimientos de la reacción
O
CH3
CH3
(MOb 45)
OH
CH3CH3
1) Hg(CF3COO)2
2) NABH4
H2SO4 dil.
CH3CHO
Ph3P=CHCH3
Estrategia. Una reacción directa del éter de partida con HBr, no produce el haluro con la estequiometría indicada, entonces primero se hace reaccionar con HBr y el alcohol formado (mas el bromuro de metilo como subproducto), es sometido a la acción del tribromuro de fósforo, para llegar a la MOb. 46
H
OCH3
CH3H
CH3 H
H
Br
(MOb 46)
H
OH
CH3H
HBr
PBr3
Estrategia: La apertura del epóxido que se forma a partir del alqueno en medio acido, permite obtener el dios trans e isomeriza el hidrógeno unido al grupo isobutilo.
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H
HOH
OH
H
(MOb 47)
CH3
CH3
CH3O
MCPBA
H3O+
Estrategia: Es posible en esta MOb 48 utilizar la síntesis de Williamson, para lo cual se generan el haluro de alquilo primario y el alcóxido metálico correspondiente. El haluro se obtiene por adición de HBr por radicales sobre la molécula de partida previamente hidrogenada parcialmente hasta el alqueno respectivo.
CH3
CH
CH3OCH3
(MOb 48)
CH3Br CH3ONaCH3
CH2
Pd/Lindlar
HBr/hv
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34
Estrategia: El éter no simétrico se puede obtener por la alcoximercuración - desmercuración en metanol, sobre el alqueno formado por una saturación parcial de la molécula de partida.
CH3
CH
CH3 CH3
OCH3
(MOb 49)
CH3 CH2
H2/Lindlar
1) Hg(CF3COO)2/CH3OH
2) NaBH4
Estrategia: El diol trans, se prepara por apertura ácido del epóxido correspondiente y este último se prepara por acción del perácido MCPBA sobre un alqueno.
El alqueno es producto de la deshidratación de un alcohol formado por la acción de un reactivo de Grignard sobre la ciclohexanona de partida.
O CH3
OH
OHH
(MOb 50)
O
CH3
OH
CH3
1) CH 3MgBr2) H3O
+
POCl 3
MCPBA
H3O+
1. El safrol, una sustancia aislada del aceite de sasafrás, se utiliza en perfumería. Proponga una síntesis del safrol (MOb 51) a partir del catecol (1, 2-bencenodiol)
O
O
CH2CH=CH 2
Safrol (MOb 51)
O
O
CH2CHO
Ph3P=CH 2 O
O
CH2Cl
OH
OH
CH2Cl
HCHO/H+
OH
OH
CH3
OH
OH
CH3Cl/AlCl 3
Cl2/hv
H2O/OH-
5.6. PROBLEMAS PROPUESTOS
1. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer una ruta de síntesis factibles, para cada una de las siguientes moléculas:
CH 3
O
C H 3
CH 3
Cl
O
CH3
O
O OH H
CH3CH3
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35
CH3
HO
OH
C2H5
CH3
OH
C2H5
OH
OCH3
NO2
Ph
H
2. Proponer las reacciones que ocurren en las transformaciones que se indican, puede ocurrir la misma en varias etapas.
OH
O
OH
OCH3
Ciclohexeno
Benceno
OCH3
Br
CH2
OH OCH3
CH2
OCH3OH
O OH
OC6H5
SÍNTESIS DE AMINAS
PROBLEMAS RESUELTOS
1. En relación con el estudio de anticoagulantes3, se preparó la MOb 52, cuya estructura sugería una actividad potencial. Proponga un plan probable de síntesis para esta molécula. Solución:
La estrategia, pasa por analizar las reacciones que puede efectuarse para formar el átomo mas sustituido, que en este caso es el nitrógeno. Las cadena larga induce a pensar en el grupo (CN),l para formar la amina e incrementar la cadena en un grupo -CH2. Posteriormente la amina se formara por la reducción de una imina que se forma entre una amina bencilica y el benzaldehido, catalizado por medio acido. El compuesto halonitrilo, se forma por la sustitución parcial de una dihaluro por NaCN. El butadieno necesario se obtiene a partir del ciclohexano por la reacción de eliminación de Hofmann
N
(CH2)5
NH2 N
(CH2)4
NC
LiALH 4
NHClCH2(CH2)3CN
N
H2, Pd
NH2CHO
H+
ClCH2(CH2)2CH2Cl1 Equiv. NaCN
CH2
CH2
1) Cl2
2) H2/Pd
MOb 52
2. La Efedrina (MOb 53), es un aminoalcohol muy utilizado en el tratamiento del asma bronquial. Proponga un plan de síntesis para este fármaco, a partir de materias primas simples. Solución:
3 ALCUDIA F. Y OTROS. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra. 1978
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36
La MOb 53, es un aminoalcohol, los cuales generalmente se forman por apertura de un grupo epóxido adecuado por la acción de un nucleófilo como la metilamina.
La molécula precursora es un epóxido que por acción de una amina, abre su anillo y forma la función alcohol requerida. La amina es preparada a partir del formaldehído y amoniaco por Aminación reductiva y el epóxido se forma a partir del benzaldehido con un reactivo de Wittig. El benzaldehido puede formarse por la clásica reacción de formilacion de Gattermann Koch
CHNHCH3
OH
CH3
CH3
O
CH3NH22) H3O+
NaBH3CN
HCH=NH
HCHO
NH3
CH3
MCPBA
Ph3P=CHCH3
CHO
MOb. 53
Gattermann Koch
3. La ciclopentamina (MOb 54), es un estimulante del sistema nervioso central, semejante a la anfetamina. Proponga una síntesis de la MOB 54 a partir de materias primas de cinco carbonos o menos. Solución:
La MOb 54, es una amina secundaria, que por su estructura, permite proponer como molécula precursora una imina, que tiene que ser reducida, esto conduce a otra molécula precursora, que es una cetona no simétrica, pero que es del tipo metilica, que puede formarse por la oxidación de un alquilo terminal. El alquilo terminal se prepara por la síntesis acetilénica, y las moléculas precursoras que se van generando empiezan en el ciclohexano.
CHNHCH3
CH3
NCH3
CH3
NaBH3CN
CH3
O
CH3NH2
CH
HgSO4/H2SO4
CH CNa
BrCH2OH
PBr3
HCHO
2) H3O+
MgBr
1) Br2/hv
2)Mg/eter
(MOb. 54)
4. La tetracaina (MOb 55) es una sustancia usada en medicina como anestésico espinal en punciones lumbares. Proponga un plan de síntesis razonable. Solución:
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37
L a MOb 55 tiene el grupo funcional amino en dos posiciones diferentes y además es un éster aromático. El grupo éster protege un grupo carboxílico que provendrá de un grupo metilo sobre el anillo bencénico. Y en la posición, para (p), está una mina que se puede formar a partir de una acetanilida, para evitar reacciones secundarias. De este modo los materiales de partida simples son el benceno, la dietil amina y un etóxido.
COOCH2CH2N(CH3)2
NHCH2CH2CH2CH3
MOb. 55
NHCOCH2CH2CH3
COOCH2CH2N(CH3)2
NH2NH2/KOH
CH3CH2CH2COCl
COOCH2CH2N(CH3)2
NH2
CH3CH2CH2CH2OH
1) KMnO4/H+
2) SOCl2
CH3CH2MgBr
O
2) H3O+
COOCH2CH2N(CH3)2
NO2
Sn/HCl
NO2
COCl
(CH3)2NCH2CH2ONa
(CH3)2NCH2CH2OHNaOH
O
(CH3)2NH
2) H3O+
O2N CH3
1) KMnO4/H+
2)SOCl2
1) CH3Cl/AlCl3
2) HNO3/H2SO4 conc.
5. ¿Cómo sintetizaría el estimulante cardiaco propanolol (MOb. 56) a partir de 1-hidroxinaftaleno y cualquier otro reactivo que
sea necesario?. Solución: La MOb 56. Es un amino alcohol con una función éter, y el OH se halla a dos átomos de carbono del grupo amino,. Entonces, la molécula precursora puede ser un epóxido que es atacado por el núcleo isopropil amina, el epóxido tiene un precursor que debe ser un alqueno. Éste último se obtiene del grupo alílico, que reaccionado con NBS, proporciona el haluro correspondiente para formar el éter con el naftoxido de sodio correspondiente.
O
CH2NHCH(CH3)2
OH
(MOb. 56
O
O
(CH3)2CHNH2
(CH3)2C=NH
NaBH3CN
(CH3)2C=O
NH3
CH2
O
MCPBA
ONa
CH2
Br
CH3
CH2
NBS
OH
NaOH
2) H3O+
PROBLEMAS PROPUESTOS:
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38
6. El prontosil es un colorante azoico antibacteriano que alguna vez se utilizo para el tratamiento de infecciones del tracto urinario. ¿Cómo lo prepararía a partir del benceno?
N=N
NH2
NH2
SO2NH2
Prontosil
7. La mefenesina es un fármaco que se utiliza como relajante muscular y como sedante. Proponga una síntesis de esta molécula a partir del benceno y cualquier otro reactivo que sea necesario.
CH3
OCH2CH(OH)CH2OH
Mefenesina
8. Proponer una síntesis para el sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier amina que sea necesaria.
S
O
O
NH
S
N
NH2
9. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: CH2NHCH2CH3
CH3(CH2)3CH2NH2 NH2
CH3
NHCH2(CH2)4CH3
N
CH3
CH3
COOH
NH2
NH2
NH2
NH2
CH3
NH2
NH2 COOEt
NH2
CH2CH2NH2
OH
OCH3
NH2
COCH3
NH2
NH2
10. Justificar las siguientes transformaciones químicas:
NH2
H3CO
H3CO
NH2
CH3
CH3
CH2NH2
CH2N(CH 3)3+Cl-
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39
Aldehidps y cetonas
PROBLEMAS PROPUESTOS I. Proponer rutas de síntesis factibles para las siguientes moléculas:
O2N
CHO
Br
CH3
OH
CH3 CH3
OCH3
Cl
C2H5
5. PROBLEMAS RESUELTOS
1. ¿Como efectuaría las siguientes transformaciones químicas?
Estrategia: La MOb 57, es una cetona metílica asimétrica, siendo uno de los sustituyentes el grupo n-butilo, que puede prepararse a partir del alquino de partida, por reducción parcial y halogenación posterior del alqueno resultante.
La cetona metílica se obtiene a partir de la introducción del grupo acetiluro, en el derivado halogenado de la molécula inicial, por la acción de la sal mercúrica.
CH
CH3
CH3
CH3
O
(MOb 57)
CH CH3
Br CH3
CH2CH3
H2/Lindlar
HBr/H2O2
CH CNa
HgSO4
H2SO4
1-Butino
1-Buteno
1-Bromobutano
1-Hexino
2-Hexanona
Estrategia: Comparando la estructura del aldehído MOb 58, con el isobutano como material de partida, se puede concluir que es necesario transformar un grupo metilo del isobutano en un grupo funcional para que se constituya en un precursor adecuado del aldehído final. Ello ocurre si la molécula precursora se trata de un alcohol, que puede ser oxidado por el reactivo de Collins. El alcohol puede tener como precursor a un alqueno, que requiere ser hidratado en condiciones antimarkovnikov, esto se da con la hidroboración – oxidación. El alqueno requerido es resultado de la deshidrohalogenación de un derivado halogenado del material de partida.
CH3
H
CH3
CH3
CH3
CHO
CH3
H
(MOb 58)
H
CH2OH
CH3CH3
CH2
CH3
CH3
CH3
Br
CH3CH3
PCC
1) BH3, THF
2) -OH, H2O2NaOH/alc
Br2/hv
2-bromo-2-methylpropane
2-metilpropanal
2-metil- 1-propeno
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40
Estrategia: L MOb 60, es un ceto alcohol, con dos átomos de C más en una de sus cadenas, referida a la molécula de partida. Esto conduce a generar dicho alcohol por la apertura de un epóxido de etilo, con un nucleófilo,
El nucleófilo lo provee, el Grignard que se forma a partir del material de partida, previa protección del grupo cetónico como acetal cíclico con etanodiol en medio ácido leve.
CH3
Br
O
CH3
OH
O
(MOb 60)
CH3
BrCH3
MgBrO O
OO
OHOH
H+
Mg, THF
O
1)
2) H3O+
5-bromo-2-pentanona7-hidroxi-2-heptanona
Estrategia: Si bien la MOB 59, una cetona metílica puede obtenerse a partir de un acetileno, el hecho de que el mismo tenga el doble de átomos de C del alcohol inicial, hace pensar que de éste se puede obtener el nucleófilo vía formación de un Grignard y el aldehído necesarios, para preparar el alcohol precursor de la molécula final, que se desea sintetizar.
CH3OH CH3 CH3
O
(MOb 59)
CH3
BrCH3
MgBr
CH3CH3
OH
CHOCH3
PCC
H3O+
Mg
THF
PBr3PCC
Estrategia: El grupo funcional aldehído de la MOB 61, se obtiene a partir de la oxidación de un alcohol primario como molécula precursora.
El alcohol se prepara por la hidroboración – oxidación de un alqueno formado previamente por la deshidrohalogenación de la molécula de partida en medio básico.
CH3
Br
CHO
(MOb 61)
CH2CH2OH
PCC
1) BH3,THF
2) -OH/H2O2
t-BuOK
1-bromo-1-metilciclopentanociclopentanocarbaldehido
ciclopentilmetanolmetilenciclopentano
Estrategia: La ciclohexanona, MOb 62, se obtiene por oxidación de un alcohol secundario, que tiene como molécula precursora un alqueno que fue hidratado por el método de oximercuración – desmercuración.
A su vez el alqueno se forma por deshidrohalogenación del derivado halogenado (bromado) del ciclopentano, material de partida.
O
(MOb 62)
BrOH
NBS, hv
t-BuOK
1) Hg(AcO)2/H2O
2) NaBH4/EtOH
PCC
2. Proponer un plan de síntesis para las moléculas objetivo (63 – 70), a partir de materias primas simples.
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
41
Estrategia: El acido insaturado MOb 63, puede prepararse por la hidrólisis acida de un nitrilo también insaturado. El nitrilo tiene como molécula precursora una cianohidrina, que es deshidratada por la acción del POCl3. La cianohidrina se prepara por acción del HCN sobre un aldehído que es obtenido por oxidación del alcohol primario 2-metilpropanol. El alcohol primario se prepara por hidroboración de un alqueno formado entre la cetona y un trifenil fosforano metílico, mediante la reacción de Wittig.
CH3
COOH
CH3
CH3
CH3
CN
H3O+
CH3
CH3 OH
CN
POCl3
CHO
CH3
CH3
HCN
CH2
CH3
CH3 CH2OH
CH3
CH3
O
CH3
CH3
Ph3P=CH2PCC
1) BH3, THF
2) -OH/H2O2
(MOb 63)
ac. 3-metil-2-butenoico
3-metil-2-butenonitrilo
2-hidroxi-3-metilbutanonitrilo2-metilpropanal
Estrategia: Para preparar la función cetona de la MOb 64, se oxida un alcohol como precursor, protegiendo previamente el grupo funcional CHO, con un diol.
El alcohol se forma a partir de la reacción de un Grignard, formado de un haluro vinculado a la estructura de la molécula inicial y el acetaldehído.
El haluro requerido se forma a partir de la halogenación del 4-metilbenzaldehido por NBS.
El aldehído se prepara a partir de la formilación del tolueno de partida por el método de Gattermann -Koch
OHC
CH3
O
(MOb 64)
OHC
CH3
OH
CH 3CHO
OHC
MgBr2) H3O
+
Br
OHC
OHC
CH3
CH3
CO2, HCl/CuNBS/THF
1) CH 2OHCH 2OH/H+
2) KMnO 4/neutro
2) H2SO 4 dil./calor
4-( 2-oxopropil)benzaldehido
4-( 2-hidroxipropil)benzaldehido
4-(bromometil)benzaldehido
4-metilbenzaldehido
tolueno
Estrategia: La estructura heterocíclica de la MOb 65, un derivado del hidropyrazol, muestra la presencia de dos átomo de nitrógeno ligaos entre si, lo que hace pensar que la hidracina (NH2NH2), participa en dicha conformación.
Con este propósito se requiere de un compuesto dicetónico para formar las iminas correspondientes
NH
N
CH3
CH3
NH
N
CH3
CH3
OH
N
CH3
CH3
NH2
O
NH2 NH2
CH3
CH3
O
O
t-BuOK
t-BuOK
CHCH
HgSO4
H2SO4
2
CH CNa
CH2Cl2
2
(MOb 65)
3, 5-dimetil-1H-pirazol
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
42
Estrategia: El doble enlace de la MOb 66, puede formarse por deshidratación de un alcohol o la reacción regioespecífica de Wiitig, que es lo que se asume.
Esta estrategia genera dos moléculas precursoras, (por lo tanto una síntesis convergente) fáciles de preparar por medio del uso adecuado de la acilación de Friedel- Crafts. Como se puede ver en el diseño propuesto.
Los materiales de partida son el benceno y tolueno.
CH3
OCH2CH2N(CH3)2
O
CH3
Ph3P
CH3O
1) LiAlH4
2) PBr3
3) Ph3PLi
CH3CH2COClAlCl3
COCl
AlCl3
CH3
1) KMnO4/OH-, calor
2) SOCl2
(MOb 66)
Estrategia: De la estructura de la MOb 67, se puede vislumbrar que el mejor precursor de la misma es una cetona, que forma el alqueno por una reacción de Wittig, a su vez la cetona es parte de una amida, por lo que se prepara la misma por reacción entre el haluro de benzoilo y la pirrolidina.
Ello significa que el material de partida puede ser el tolueno
CH2
N
O
N
Ph3P=CH2
COCl
NH
CH3
1) KMnO4/OH, calor
2) SOCl2
1-( 1-fenilvinil)pirrolidina
1-benzoilpirrolidina
(MOb 67)
Estrategia: La molécula precursora el prolintano, MOb 68, es una enamina que ha sido reducida a la amina. La cetona requerida se forma entre el bromuro de propil magnesio y el benzonitrilo, lo que orienta que los materiales de partida serán el tolueno y el n-propanol.
CH3
N
Prolintano
NH
CH3
O
CH3CH2CH2MgBr
2)H3O+
CH2CN
CH3CH2CH2OH
1)PBr3
2) Mg/THF
CH3
1) NBS
2) NaCN
(MOb 68)
1-fenil- 2-pentanona
fenilacetonitrilo
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
43 CH3CHCH3
OH Na2Cr2O7
H+ / H2O / cool
Estrategia: La metanfetamina (MOb 69), tiene como precursora un amino alcohol, que por deshidratación y reducción catalítica, origina la misma. La molécula precursora a su vez se prepara del compuesto cetónico correspondiente, que ha sido aminado por una reacción básica entre un haluro y una amina. Esta ruta conduce al benceno como material de partida
CH3
NH
CH3
CH3
NH
CH3OH
1) HF seco
2)H2/Pd-C
CH3
NH
CH3O
NaBH4
Metanfetamina
CH3
O
1) Br2/H+
2) CH3NH2
CH3CH3COCl
AlCl3
(MOb 69)
2-(metilamino)- 1-fenil- 1-propano
Es importante recordar, que los diseños de síntesis propuestos hasta el momento, están concebidos en base a las reacciones hasta el momento estudiadas, razón por la cual es necesario destacar que es posible proponer otras rutas en base a otras reacciones que se irán estudiando.
Estrategia: La molécula objetivo 70, es un buen ejemplo, que muestra como se hacen uso de reacciones básicas y simples para poder construir dicha molécula.
Sin embargo existen otras reacciones que podrían disminuir el número de etapas de la síntesis de manera considerable.
Cl
OH
NH CH3
CH3
CH3
CH3
NH2
Cl
OH
Br
Cl
CH3
O
1) NBS
2) NaBH 4
Cl
CH
Cl
Br
Br
Cl
CH2
SO3H
CH3
Cl
Cl
HgSO 4
H2SO4
Zn/KOH
Br2/CCl4
1- ( 2-clorofenil)- 2-(isopropil)etanol
1- cloro- 2-etiinilbenceno
1) H2SO4 ( 1: 1)
2) NaOH, alc.
CH3
SO3H
Cl
Cl2/AlCl 3
CH3
1) H2SO 4 conc
2) Cl2/hv
CH3CH2Cl
AlCl 3
(MOb 70)
6. PROBLEMAS PROPUESTOS II
1. Complete las reacciones que se indican. Si no ocurre reacción escriba N.R.
a.
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
44
benzoic acidSOCl2
reflux
LiAl(O-t-Bu)3H
CH3CHCHCH3O3 Zn / H2O
CH2CH2CH2OHCrO3
H+ / H2O
SOCl2
reflux
(CH3CH2-)2CuLi
CHCCH2CH3
Hg+2 / H+ / H2O
reflux
CH2CH2CH3 Br NaOH(aq) PCC
Cl
O
AlCl3
S S
H H
ButLi
CH 2CH 2Br
H3O+
HgCl2
benzoic acid2 CH2CH3-Li H3O+
CH2CH3 OH PBr3 KCN i-Bu2AlH H+ / H2OH+
H2O
SOCl2
b. c. d. e. f. g. h. i. j.
2. Partiendo de materiales simples y asequibles, proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican:
O
CH3
NO2
N OH N
N
O
O
N
CH3
CH3
OCH3H3CO
O O
3. Proponer las reacciones que justiquen la transformación que se indica. Pueden ser en varios pasos y podrá utilizar los reactivos que sean necesarios:
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
45
O
CHO
O
CH2OH
O O
CH2OH
O
CHO
OH
CHO
O OH
O
CHO
OH
CH2OH
O OH
OH
OH
CH
OH
CH3CO(CH2)4COCH3
COCH3
CH3
CHO CH(OH)COOH
CH3CH2CHO
CH3
CH3
CHO
COC2H5
CH2
C2H5
CH2
CH3 CH3
O
O CO2C2H5 O CH2OH
OOH
COOC2H5
O CO2C2H5 OCH3
CH3OH
4. Justificar la siguiente transformación química.
O CH3
N
t-Bu
O
SUSTITUTCIÓNEN CARBONOS ALFA BETA INSATURADOS
6. PROBLEMAS RESUELTOS
1. Prepare cada uno de los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida dados:
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
46
MOb 107
(CH3)3C
CH2
O
2-methyloxirane
(CH3)3C
O
CH3
(CH3)3C
CH2
O
(CH3)3C
CH2
OH
Br
(CH3)3C
CH2
O
Br
EtONa, calor
NaBH4
Br2/HAc
(MOb 107)
MOb 108 CHO
cyclohex-1-ene-1-carbaldehyde
HAc, ácido acético
CHO CHO
CHO
Br
Br 2/HAc EtONa/calor
(MOb 108 )
MOb 109
CHO
cyclopent-1-ene-1-carbaldehyde
O
CHO
CHO
CHOOH
EtONa/ etanol
1) O 3
2) Zn, CH 3COOHH2SO4 conc.
NaBH 4
(MOb 109 )
MOb 110
COCH3
CH3
CH3
1-(4-isopropylcyclopent-1-en-1-yl)ethanone
O
CH3CH3
COCH 3
CH3
CH3
CHO
COCH 3
CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3CH3
OH CH31) CH 3MgBr/THF
2) H 3O+
HF, seco
1) O 3
2) Zn, HAc
EtONa
(MOb 110 )
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
47
MOb 111 O
CH3
CH3
3-isopropylcyclopent-2-en-1-one
CH3
O
CH3
O
CH3
CH3
O
CH3
CH3
O
CH3
O
CH3
CH3
OH
CH3
O
CH3
CH3
CH3
O
P(Ph)3
CH3 benceno
1) BH3
2) H2O2, H2O
NaCr2O7/H+
EtONa
(MOb 111)
MOb 112
CHCH2OH
CH3
OH
CH3
CH3 CH3
2,2,4-trimethylpentane-1,3-diol
CH3
CH CH2OH
CH3
CHCH2OH
CH3
OH
CH3
CH3 CH3
CHCHO
CH3
OH
CH3
CH3 CH3
CHCHO
CH3
CH3
CHO
CH3
CH3
1) EtONa
2)
PCC NaBH4
(MOb 112)
MOb 113
CH2OH
CH3
(2E)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol
CH2OHCH2OH
CH3
COOEt
CH3
CHO
COOEt
CH3
PCC
EtONa
1) LiALH 4
2) H2O
(MOb 113)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
48
MOb 114 CH3
O
Ph
[6-(4-methylphenyl)cyclohex-3-en-1-yl](phenyl)methanone
CH 2OH
CH3
CH3
O
Ph
CH3
O
Ph
CH3
CH3CH3
CHO
CH3
O
Ph
PCC
EtONa
Hv
(MOb 114 )
MOb 115 O
spiro[4.5]decan-6-one
O O
BrN+N
Br
Br
NH
1) H 3O+
2 ) i-PrOK, benceno
(MOb 115 )
MOb 116 CH3 O
6-methylcyclohex-2-en-1-one
CH3
CH3
OH
CH3 O
CH3
CHO
CH3 OCH3
CH3
NaOH, CH 3OH, H 2O
POCl 3
1) O3
2) Zn, HAc
(MOb 116)
2. Muestre una síntesis eficaz para cada uno de los siguientes compuestos
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
49
MOb 117
O
Ph
PhPh
Ph
2,3,4,5-tetraphenylcyclopenta-2,4-dien-1-one
O
Ph
PhPh
Ph
O
Ph
PhPh
Ph
O
O
PhPh
PhPh
OO
KOH, etanol
PhPh
OOH
CrO3/ H2SO4
2 PhCHO NaCN
SS
PhCH2 CH2Ph
HgCl2/H3O+
SS
1) BuLi
2) 2 mol PhCH2Br
SHSH
HCHO
(MOb 117)
MOb 118 O O
1,3-diphenylpropane-1,3-dione
O O OEt
O
CH3
O
EtONa
EtOH
1) CH 3Cl/AlCl 3
2) KMnO 4,
3) SOCl 2
4) EtONa
CH3COCl/AlCl 3(MOb 118)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
50
MOB 119 CH3
CH3
OO
2-(1-methyl-3-oxobutyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one
C H 3
C H 3
OO
NC H 3
C H 3
O
2 ) H 3 O+
CH 3 CHO
CH 3 C H 3
OEtONa
ONHH
+
HOOC
O
1 ) Zn(Hg)/HCl
2 ) HF seco
O
O
O
AlCl 3
(MOb 119 )
MOb 120
OH
OH
OH
OH
OMe
MeO
1) DDQ
2) a) Br3B, b) H2O
COOH
OMe
MeO
O
HOOC
COOH
OMe
MeO
HOOC
COOH
OMe
MeO
OMe
MeO
O
COCl
CH3
OMe
1) Zn(Hg)/HCl
2) HF, seco
CH3COCl/AlCl3
H2Ni Raney
COOMe
COOMe
EtONa
Diglima
AlCl3
(MOb 120)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
51
MOb 121
CH3
Ph
Ph
Ph
O
2-methyl-3,4,6-triphenylcyclohex-2-en-1-one
CH3
Ph
Ph
Ph
O
CH3
Ph
Ph
Ph
O
O
CH 3ONa/CH 3OH
CH2
Ph
Ph
O
CH3Ph
O
MeONa
MeOH
Ph
Ph
O
HCHO
COCl
AlCl 3
SS
Et CH 2Ph
HgCl 2/H 3O+
(MOb 121 )
MOb 122
El aldehído salicílico se prepara por la reacción de Reimer – Tiemann, que forma exclusivamente el –CHO en la posición orto a un grupo fenólico.
O O
2H-chromen-2-one
Cumarina
O O
OOH
OH
CH3COONa
CHO
OH
O
CH3
CH3
O
OCH3COONa
CH3COOH
CH3COOH
calor
OH
CHCl3, NaOH ac.
70º C
1) H2SO4, SO3
2) KOh, 500º C
(MOb 122)
MOb 123
O
OMe
MeO
1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone
O
OMe
MeO
O
MeO
Cl
OMe
AlCl 3
1) H 2SO 4 conc.
2) KOH/ fusión
3) Me 2SO 4
CH3
MeO
1) NBS, hv
2) NaCN, H 2O
3) HO- /H 3O+
4) SOCl 2
OMe
CH3Cl/AlCl 3
(MOb 126)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
52
MOb 124
CH3
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
O
OEtONa
CH3
CH3
CH3
O
O
CH2
CH3
O
NaH
CH3
CH3
CH3
O
OCH2 CH3
CH3
CH3
O
HCHO
CH3
CH3
O
O
1) EtONa
2) CH3Br
CH3
MeOOC
CH3
CH3O
EtONa
CH3
CH3O
MeOOC
CH3
CH3
EtONa
CH3COOMe
CH3
CH3O
EtONa
(MOb 123)
MOb 125
La reacción de Dieckmann
COOCH2CH3
O
ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate
COOCH 2CH3
O
COOCH 2CH3
OCH 2CH 3
O
EtONa/EtOH
1
6
OHO
OH
O
1) 2 mol SOCl 2
2) 2 mol EtONa
1
6
1
6 1) O 3
2) H2O2, H3O+
1) Br2, hv
2) KOH, calor
(MOb 124)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
53
MOb 126
O
OEt
O
ethyl 2-oxoindane-1-carboxylate
O
OEt
O
OEt
O
OEt
O
EtONa
1 ) O 3
2 ) H 2 O 2 /H 3 O+
3 ) 2 mol EtOH/H+
O
Zn(Hg)/HCl
HOOC
O
1) Zn(Hg)/HCl
2 ) HF, seco
O
O
O
AlCl 3
(MOb 125 )
7. PROBLEMAS PROPUESTOS:
1. Escribir la estructura del producto o productos formados en cada caso.
a)
COCH2CH3
Cl
Cl2
CH2Cl2?
f)
?CH3
O
C(CH3)2
PhCH2SH
dietil éter
b)
?Ph
Ph
O
Br2
dietil éter
g)
?Cl CHO
Ph
Ph
O
+KOH
etanol
c)
?O
CHO+
CH3
O
CH3
NaOH
agua
h)
?
CH3 CH3
O
CH3
+ LiCu(CH3)2
1) dietil éter
2) H3O+
d)
?
O
+
CHONaOH
etanol-agua
i)
?+KOH
O
O
CH2=CHCH 2Br
e)
1) C2H5NH2 2) LiAlH4 in ether
3) H3O
(+)
j)
1) NaOC2H5; luego C2H5-I 2) H3O
(+) , calor
3) C6H5CHO , NaOH; calor
2. Proponer una ruta de síntesis factible, para cada una de as siguientes moléculas:
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
54
OCH3
CH3
OCH2
CH2
O
Br
Br
CH3
CH3
OH
CH3
O
CHO
CH3 CH3
O
CH3
Cl
CH3
CHO
O
CH2
CH3 CHO
O
OCH2CH3
OO
O
OCH2CH3
O
CN
COOH
COCH3
BrBr
Ph
H
H
CH3
O
CH3
O
OH
CH3
CH3
O
CH3
O
O
CH3
O
3. Proponer las reacciones, que justifiquen adecuadamente las transformaciones que se indican a continuación:
CHO
O
CH3CH3
CHO
CH3
COCH 3
BrBr
CH3
CH3
OCH3
O
Ph
CH3
OH
CH3 CHO
CH3
O
OH
OH
CH2
O
CH3
OH
O
Ácidos carboxílicos
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
55
7. PROBLEMAS RESUELTOS:
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas que se señalan:
Estrategia: El ‘acido carboxílico (MOb 71), presenta dos sustituciones en el carbono alfa, el ciclo formado hace pensar en una síntesis malónica, a partir de un dihaluro adecuado
En efecto, puede verse que los pasos típicos de la síntesis malónica, son suficientes para obtener la molécula objetivo.
BrBr
COOH
H
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
EtONa exceso 1) H3O+
2) Calor (-CO2)
( MOb 71 )
Estrategia: La (MOb 72), un cetoacido, tiene como molécula precursora a un nitrilo, que se puede formar a partir de un haluro correspondiente.
El haluro es resultado de una adición del HBr, en presencia de peróxido, sobre la función alqueno de la molécula de partida
CH2O OCOOH
OBr O
CN
BrH
ROOR
H3O+
HCN
( MOb 72)
Estrategia: La MOb 73 es un éster, de formación sencilla a partir del benceno, la mejor opción es el de oxidar un grupo alquílico, lateral del anillo bencénico y el acido formado se transforma en un cloruro de acilo, que con el etóxido de sodio forma el éster requerido
OEt
O
CH3
OCOCl
CH3COOH
CH3COCl/AlCl 3
Zn(Hg)/HCl
KMnO 4/OH-, calor
SOCl 2
EtONa
(MOb 73)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
56
Estrategia: La MOb 74 es un acido carboxílico aromático. El grupo carboxi, es un sustituyente, que puede formarse a partir de hidrólisis acida de un grupo nitrilo o por la carbonatacion de un compuesto de Grignard. Se toma este ultima reacción para generar el precursor necesario, que será formado a partir del haluro correspondiente.
El haluro se puede formar por la bromación con NBS de un grupo etilo que se introdujo previamente en el benceno a través de una acilacion d e Friedel – Crafts.
CH3
COOH
CH3
O
CH3
MgBr
CH3 CH3Br
CO2
2) H3O+
Mg/THF
Zn(Hg)/HCl
CH3COCl/AlCl 3
NBS/hv
( MOb 74)
Estrategia: La ceto amida MOb 75, tiene como moléculas precursoras, a un haluro del cetoacido correspondiente y la dietil amina.
El cloruro de acilo se forma a partir de un grupo carboxilo, que se ha formado por hidrólisis de un nitrilo, introducido por la sustitución del bromo de la molécula de partida.
Para evitar la acción del gruido ciano sobre el carbonilo de la cetona, se lo protege como un cetal cíclico, con el etanodiol,
CH3Br
O
CH3
O
N
CH3
CH3
O
CH3COOH
O
CH3COCl
OOHOHH+
NaCN
H3O+
SOCl 2
NHEt2
O O
BrCH3
O O
CNCH3
( MOb 75)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
57
Estrategia: La amida formada en la MOb 76, requiere de los grupos funcionales carboxílico y amina, el grupo carboxílico se forma por oxidación del metilo de la molécula de partida, y la amina se forma por nitración del anillo bencénico menos desactivado por los sustituyentes.
Se separan los isómeros y se continúa con el que es necesario para llegar al producto final.
CH3
NHO
COOHCOCl NH2
COOH NO 2COOH NH2
1) KMnO 4/OH-, calor
2) H 3O+
HNO 3/H2SO4
H2/Pd-C
SOCl 2
piridina( MOb 76)
se separa el isomero requerido
Estrategia: La MOb 77, es un ester aromático.
Los sustituyentes en el carbono alfa del ester, sugieren que este ultimo se forma a partir de un acido carboxílico, formado por carbonatacion de un compuesto de Grignard, formado a partir del derivado bromado de la molécula de partida.
Esta ultima bromación se lo hace por radicales, razón por la cual se forma el haluro mas sustituido.
CH3
CH3
CH3
CH3
OEt
O
CH3
BrCH3
CH3
COClCH3
CH3
MgBrCH3
CH3
COOHCH3
Br2, hv
Mg/THF
1) CO2
2) H3O+
SOCl2
EtOH
(MOb 77)
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58
Estrategia: La MOb 78, presenta los grupos funcionales alcohol y ester y tomando en cuenta la estructura de la molécula de partida, se puede iniciar la transformación, hidroborando la misma, lo que origina los alcoholes que por oxidación proporcionan la cetona y el acido carboxílico requerido, para generar la molécula, que puede conducir fácilmente a la molécula objetivo.
CH3
CH2OH
CH3
COOMe
CH3
OH CH2OH
CH3
OCOOMe
O COOH
CH3
O COCl
CH3
1)BH3/THF
2) -OH/H2O2
Na2Cr2O7
H2SO4
SOCl2
EtOH
NaBH4/EtOH
(MOb 78)
Estrategia: La amida, MOb 79, se forma a partir de un haluro de acido y una amina.
La amina, se puede formar a partir de la reducción del nitrilo, que se forma por una sustitución previa del bromo en la molécula de partida.
Br NH
CH3
O
CN
NH2
H2/Pd-C
NaCN CH3COCl
( MOb 79)
Estrategia: Es suficiente recordar que la MOb 80, al ser un anhídrido, requiere como moléculas precursoras a un acido y un haluro de acido. El haluro de acido se forma a partir de la hidrólisis de un nitrilo, como se vio en anteriores ejemplos
CH3
CH3 CH3O Ph
OO
CH3 Br
CH3
COCl
CH3Br CH3 CN
CH3 COOH
NBs, hv
H2/Pd/C
NaCNH3O
+
SOCl2
PhCOOH
( MOb 80)
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59
2. Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
Estrategia:
La MOb 81, presenta dos átomos de nitrógeno unidos, lo que requiere de una fenilhidrazina, y el compuesto dicarbonilo necesarios para su formación.
N
N
Ph
CH3
CH3
O
NH
N
O
Ph
CH3
Me2SO4
NH
NH
COOEt
CH3
Ph
N
NH
COOEt
CH3
Ph
PhNHNH2CH3COCH2COOEt
CH3COOEt
EtONa/EtOH
( MOb 81)
Estrategia: La MOb 82 es un acido carboxílico, que es muy usado como antiinflamatorio (Fenclorac), cuyo grupo carboxílico, se prepara por la hidrólisis de un grupo ciano,
El resto de moléculas precursoras, son fáciles de deducir, y formar con alto rendimiento práctico.
El material de partida puede ser un benceno.
CH3
COOH
Cl
CH3
CN
Cl
1) KOH, H2O
2) HCl,H2O
CN
Cl
CH3Cl/AlCl3
CH3
Br1) NaCN
2) Cl
, AlCl3
CH3
NBS, hv
CH3CH2Cl/AlCl3
Cl2/ROOR
Fenclorac
( MOb 82)
Estrategia: La MOb 83 es una cetona, que puede ser formada a partir de un grupo nitrilo y un alquillitio, ello conduce a la utilización de la ciclohexanona como material de partida.
O
Li
1) PhCN
2) H3O+
Br
n-BuLi/Et2O
CH2
HBr/hv
O
Ph3P=CH2( MOb 83)
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60
Estrategia: La MOb 84 es una amida, que se forma a partir de una amina y un acido o haluro de acido.
La longitud de la cadena del acido aromático, permite su preparación a partir del uso del anhídrido succínico.
Por otro lado la amina aromática, puede ser preparado por reducción de un grupo nitrilo, el cual se introduce en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer
NH
O
COOH NH2
B(OH)3/tolueno, reflujo
NC
LiAlH4
N2
+Cl-CuCN
COOH
O
1) HNO3/H2SO4
2) Sn/HCl
3) NaNO2/HCl
O
O
O
Zn(Hg)/HCl
AlCl3
(MOb 84)
Estrategia: El acido carboxílico MOb 85, se prepara a través de la hidrólisis acida de un nitrilo, que se prepara a partir de un haluro.
COOH
CH3
CH3
CN
CH3
CH3
1) KOH, H2O
2) HCl, H2O
Br
CH3
CH3
NaCN
CH3
CH3
H
NBS, hv
CH3CH2
AlCl3
CH3CH3
O
1) NaBH4
2) KOH, alcohol
( MOb 85)
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61
Estrategia: La MOb 86 es un agente antiinflamatorio denominado comercialmente como ibuprofeno, es un cabido carboxílico, cuya molécula precursora es un nitrilo, que por hidrólisis genera el grupo carboxílico.
El nitrilo se prepara a partir de un derivado halogenado y este ultimo a partir de un alquilbenceno.
Así, los materiales de partida serán el benceno y la acetona
CH3
CH3
COOH
CH3
Ibuprofeno
CH3
CH3
CN
CH3
1) KOH/H 2O
2) H3O+
CH3
CH3
Br
CH3
NaCN
CH3
CH3
Br
CH3
O
Zn(Hg)/HCl
Br
CH3
CH3
COCl
CH3
AlCl3
CH3
NBS, hv
CH3CH2Cl/AlCl 3CH3
CH3
1) NBS, hv
2) NaCN
3) KOH
4) HCl, H 2O
5) SOCl 2
( MOb 86)
Estrategia: La molécula altamente condensada, MOb 87, se puede preparar a partir de una molécula precursora, que tiene algunos anillos alifáticos, que son “aromatizados” por l diclorodicianoquinona (DDQ).
Estos anillos alifáticos unidos a los bencénicos se preparan por las reacciones de acilacion de Friedel –Crafts.
OH
OH
OMe
MeO
1) DDQ
2) a) BBr 3, b) H 2O
COOH
OMe
MeO
O
HOOC
COOH
OMe
MeO
HOOC
COOH
OMe
MeO
OMe
MeO
O
COCl
CH3
OMe
1) Zn(Hg)/HCl
2) HF, seco
CH 3COCl/AlCl 3
H 2Ni Raney
COOMe
COOMe
EtONa
Diglima
AlCl 3
( MOb 87)
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62
Estrategia: La MOb 88, tiene una forma particular, como para pensar en una síntesis malonica de la misma, con la doble Alquilación del malonato de dietilo.
El bromuro de butili, se prepara por apertura del anillo epóxido, por un Grignard de etilo.
CH3COOH
CH3
CH3
COOH
CH3
COOH
CH3
COOEt
CH3
COOEt
( MOb 88)
H3O+
EtOOC
CH3
COOEt
CH3Br
EtONa
CH3CH2Br
COOEt
COOEt EtONa
CH3
OH
PBr3
OCH3CH2MgBr/THF
2) H3O+
Estrategia: La MOB 89, podría también ser preparado por la síntesis malonica, sin embargo es preferible pensar en un nitrilo como molécula precursora, lo que conduce a una serie de reacciones básicas, ya estudiadas muy bien hasta el momento.
CH3
CH2Ph
CH3 COOH
CH3
CH2Ph
CH3 CN
1) KOH, reflujo
etilenglicol
2) HCl
CH3
CH2Ph
CH3 Br
NaCNCH3
CH2Ph
CH3 OH
PBr3
PhCH2Li 2) H2O
CH3
CH3
O
n-BuLi
PhCH2Br
PhCH3
NBS
CH2
CH3
CH3 MCPBA
CH3
CH3
O
Ph3P=CH2
( MOb 89)
Estrategia: La MOb 90 es un amida y un acido, la amida se forma a partir de una amina y un haluro de acilo. El amino acido por la longitud de su cadena se obtiene de la apertura de una lactama, que se forma a partir de una
NH COOHPh
OPhCOCl
H2N-(CH2)5-COOH
NH
O
NaOH/H2O
NOH
H2SO4, calor
O
NH2OH
( MOb 90)
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63
O 2N CH 3
KMnO 4
H2O, 95°C
KMnO 4
H3O+CH3(CH2)7CH=CH(CH 2)7COOH
CH 3(CH 2)8CH 2OHCrO 3
H3O+
CHCH2CH2CH2CH2CH3
OAg2O
NH4OH
O CHCH3
Br
NaCN OH-/H2O H3O+
hydrolysis of nitrile
Br
H3C CH3
CH3
Mg
Ether
1. CO2, Ether
2. H3O+
CHO
OH-
Cannizarro
CHO
OH-
CannizarroH2C O +
CCH2CH2CH2CH3 OH
OOH
COOHCH3MgBr
COOHCH 3CH 2CH 2CH 2-Li
H2N
COOH
Think Acid-Base
ciclohexanona
8. PROBLEMAS PROPUESTOS
1. Complete las reacciones que se señalan en los siguientes incisos. Si la reacción no ocurre escriba N.R. a. b. c. . d e . f. g... h. i. j. k. l.
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64
COOHJones Reagent
C(CH2)7CHCH(CH2)7CH3 OH
O1. BH3, THF
2. H3O+
COOHSOCl2
O2N
COOH1. LiAlH4
2. H3O+
m. n. o.
p.
2. Proponga un diseño de síntesis factible para las siguientes moléculas:
COOH
OH
CH3 COOH CH3
COOH
Br
HOOC COOH
COOH
CH2
COOH
CH3
NH2O
Ph
Ph
CH2PhOH
OH
COOMe
NHCOCH3
(CH3)3CO NH2 OH
COOPh
CH3 CON(Et)2
HOOC
COOH
NH2
Ph O
Br
CH3
BIBLIOGRAFÍA
9.5. PROBLEMAS RESUELTOS
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas. Puede hacer uso de los reactivos orgánicos e inorgánicos necesarios, para dicha finalidad.
Transformaciones químicas Respuestas
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65
Transformaciones químicas Respuestas
MOb 91
CN
CH3
H
COOH
H2NCH2
H
CN
CH3
H
COOH
H2NCH 2
H
CN
HOOC
CH2NH 2
HOOC
KMnO 4
LiAlH 4
H2/Pt, presión
MOb 92 CH3
Br
CH3
O
N(CH2CH3)2
CH3
Br
CH3
O
N(CH2CH3)2
CH3
MgBr CH3
COOH
CH3
COCl
HN(CH2CH3)2
SOCl21) CO2, éter
2) H2O
Mg/THF
MOb 93
CH3
CH3
CN
CH3
N
CH3 CH3
CH3
OCH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CN
CH3
N
CH3 CH3
CH3
OCH3
CH3
CH3
CH3
CH3
COOH
CH3
CH3
CH3
COCl
CH3
CH3NHCH(CH3)2
piridina
SOCl2
H3O+
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66
MOb 94
CH3
OH
O
CH3
O
O
(CH3)2N Cl
CH3
OH
O
CH3
O
O
(CH3)2N Cl
CH3
Cl
O
OH
(CH3)2N
SOCl2O
NH(CH3)2
MOb 95
N
CH3
CH3O
(CH3)2N N(CH3)2
N
CH3
CH3O
(CH3)2N N(CH3)2
N
CH3
CH3
Cl
O
N
CH3
CH3
Cl
Cl
O
AlCl3 AlCl3
MOb 96 CH3 CHO
CH3 CHO
COClCOOH
SOCl 2
KMnO4H2, 60º C
Pd/BaSO 4, quinoleina
MOb 97
N(CH3)2
O
S
CHO
S
N(CH3)2
O
S
CHO
S
N(CH3)2
O
S
Al(C4H9)2
DIBAH/tolueno, - 78ºH2O
2. Predecir el producto (o los productos) de las siguientes reacciones
No. Reacciones Respuestas
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67
No. Reacciones Respuestas
a)
COOCH 2CH3
1) 2 EtMgBr/éter
2) H3O+ ?
OH
C H 3
C H 3
b)
COCl
1) 2 CH 3CH 2Br, éter
?2) H 3O
+
OH
CH3
CH3
c)
CH3 COOMe
CH3
1) DIBAH
2) H3O+ ?
CH3
CH3
CHO
d)
COOH
H
CH3
H
CH3CH2OH?
H2SO4
COOEt
H
CH3
H
e)
CH2
CH3
COOEt 1) LiAlH4 ?2) H3O
+
CH2
CH3
CH2OH
f)
OH
CH3CO-O-COCH3
?piridina
O CH3
O
g)
CONH2
CH3
?1) LiAlH4
2) H2O
CH2NH2
CH3
h)
Br
COOH
?C2O2Cl2
Br
Cl
O
3.- proponer un plan de síntesis factible, para las siguientes moléculas:
Estructura Solución: Árbol de Síntesis
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68
Estructura Solución: Árbol de Síntesis
MOb 98 NHCOCH3
O
CH3
NHCOCH 3
O
CH3
NH 2
O
CH3O
CH3
CH3
O
O
2 CH 3COOH calor
NO 2
O
CH3
Fe/HCl
O
CH3
HNO 3/H 2SO 4
1) H 2SO 4/SO 3
2) KOH, 500 º
3) Me 2SO 4
MOb 99
COOH
OCOCH3
COOH
OCOCH 3
OCH3 CH3
O O
COOH
OH COONa
OH
H+
ONa
CO 2/1502 , presión
(Kolbe-Schmidt)
OH
NaH
1) H 2SO 4/SO 3
2) KOH/ 500 º
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69
MOb. 100 CH3
OH
NH2
CH3
OH
NH2
CH3 CN
O
1) LiAlH 4/éter
2) H3O+
CH3
CH2
O
NCAl(CH 2CH3)2
CH3 CH3
O
HCHO
EtONa/EtOH
MOb 101
.
CH3O
O
O
CH 3O
O
OCH 3O
O
C lO
CH 2 2 Cd
MgBr2
CdCl 2
CH 3 O
O
CH 3OO
1 ) 1 eq. H 3O+
2 ) SOCl 2
CH 3O C H 3
O
CH 2
CH 3OO
HCHO
C H 3
CH 3OO
EtONa EtONa
B rMg/THFCH 2 Br
CH 2 I2 /Zn(Cu)
C H 3
CH 2
NBS
MOb. 102
NH
Ph Ph
NH
Ph Ph
Ph Ph
NH2
O
EtONa CN
Ph Ph
O
2H2/Ni/ 50 psi, 80º
OH
Ph Ph
O
2) NaCN
PhCHO
CH3
Ph
O
MeONa
1) PBr 3
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
70
MOb 1103.
Ph
O
OCH3
Ph
O
OCH 3
Ph
NMgBr
OCH 3
H 2O
H 3CO
C
N
PhMgBr
éter
NaCN
H3C-O-CH 2Br
CH 3ONa BrCH 2Br
CH 3OH
NaH
MOb 104
.
O
CH3
O
CH3 O
CH3
O
CH3
O
OH
OH
CH3 CH3
H+
Br
1) Mg/éter
2) CO 2
Br2/FeBr 3
CH3MgBr
CH3CHO2) H3O+
CH3OH
1) PBr 3
2) Mg/éter
MOb 105
N
N Ph
CH3
N
N Ph
CH3
NH2
CH3
O
NH2
PhNH
NH2
PhO
NH3
NH3
(PHCO) 2O
NO2
CH3
O
Fe/HCl
NO2
CH3
O
HO3S
H2SO ( 1 : 1 )
CH3
O
HO3S
CH3
O
HNO3/H2SO4
H2SO4/SO 3
CH3COCl/AlCl 3
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
71
MOb 106
CH3O
CH 3O CH 2
CH 3O
C l
CuLi
CH 3 COOH
SOCl 2
CH 2 Br
1) Li, metálico
2 ) CuI
2
C H 2
HBr, peróxidoCHO
Ph 3 P=CH 2
Gattermann-Koch
9.6. PROBLEMAS PROPUESTOS
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas:
a) Br CHO
e) CH3
COOH CH3OH
CH3
CH3
b) CH3
O
CH3 CH3
O
f) NO2 NH
H
O
c) OH O
O
O
O
g) O
CH3
O
O
d) O
O
OCH3
O
h)
Oxalato de dimetilo
NH
NH
O
O
2.- Predecir el o los productos que se forman en las siguientes reacciones químicas:
a)
1
O
CH3
O
+ CH3NH2 ?
e) ?ác. fenil acéticoSOCl2
PhCH2OH
b) ?PhCOCl1) CH3CH2MgBr
2) H3O+
f) ?PhCOOCH 3
1) NaBH4
2) H3O+
c) ?COOH
CH2N2
g) ?1) CH3CH2MgBr
2) H3O+
Anh. Benzoico
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
72
d)
?
CH3
CH3
Cl
O
LiAl(O-t-C4H9)3
THF/ -78ª C
h) CH3 OCH2CH3
O
+ NH2OHcalor
?
3.- Proponer un plan de síntesis convincente, a partir de materias primas simples y asequibles, para las siguientes moléculas
a) CH3
N(Et)2
O
b) OCH3O
c)
NC
d) NH
Et
O
e)
COOH
OCH(CH3)2
O
f) N
g) CH2CH2NH2
CH3O OCH3
OCH3
h) CONH2
CH3O
i) O NH
CH3
O
j)
CH3
CH3
OCH3
Cl
O
k) NH
OEt
O
l) CH3
COOMe
BIBLIOGRAFÍA INTERACCIÇON DE GRUPOS FUNCIONALES
PROBLEMAS RESUELTOS:
1. Indicar los reactivos y condiciones que podrían usarse para efectuar la preparación a partir de las moléculas señaladas. transformaciones indicadas.
MOb 127
OHCCHO
hexanedial
OH
OHCCHO
O
O
O
OH
OH
CrO3/H2SO4
SeO2
2 NaBH4
HIO4, EtOH, H2O
(MOb 127)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
73
MOb. 128
CH3(CH2)2
O
(CH2)2CH3
O
heptane-2,4-dione
CH3 (CH2)2CH3
O
CH3(CH2)2
O
(CH2)2CH3
O
CH2 (CH2)2CH3
O
Na+
NaNH2
éter
EtO (CH2)2CH3
O
(MOb 128)
MOb. 129
CH3
CH3 CH2COOH
CH2COOH
3,3-dimethylpentanedioic acid
CH3
CH3
CHCOOEt
CH3
CH3 CH2COOH
CH2COOH
CH3
CH3 CH2COOEt
CH(COOEt)2 CH3
CH3 CH2COOH
CH(COOH)2
CH2(COOEt)2
EtONa, EtOH
H3O+
Calor (-CO2)
(MOb. 129)
MOb. 130
NH
O
N-phenylbenzamide
O
NH
O
NOH
NH2OH/H+
H2SO4/calor
(MOb 130 )
MOb. 131
CH2COCH3
CH2COOH
5-oxo-3-phenylhexanoic acid
CHOCH2COCH3
CH2COOH
CH2COOEt
H3COC
COOEt
CH2COOH
COCH3
COOHCH=CHCOOEt
Calor (-CO2)
H3O+CH2(COOEt) 2
EtONa
CH3COOEt/EtONa
(MOb. 131)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
74
MOb. 132 O
OEt
O
O
ethyl oxo(2-oxocyclohexyl)acetate
O O
OEt
O
O
O
EtOOC COOEt
Na+EtONa
(MOb. 132)
MOb. 133 O
O
cyclohexane-1,3-dione
CH3 (CH2)4COOEt
OH
O
O
CH3 (CH2)4COOEt
OCrO3/H2SO4
1) EtONa
2) H+
(MOb. 133)
MOb. 134 CH3
Br
CH3
1-bromo-1,2-dimethylcyclohexane
O
CH3
CH3 CH3
Br
CH3
OH
CH3
CH3
1) NaBH4, 2) H3O+
HBr, reflujo
(MOb. 134)
MOb. 135
CH3O
CH3
OCH3CH3
4-methoxy-4-methylpentan-2-one
CH3CH3
OHOCH3
CH3O
CH3
OCH3CH3
CH3CH3
CH3 O
POCl3
EtOH/NaOH, H2O
(MOb 135)
MOb. 136
N
O
COOMe
CH3
methyl 1-methyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate
HCHO
N
O
COOMe
CH3CH2=CHCOOCH3
CH3N(CH2CH2COOEt)2
CH3COOCH3 EtONa
CH3NH2
EtONa
(MOb. 136)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
75
MOb. 137
OH
MeO
CH=CHCOOH
(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylic acid
OH
MeO
CH2OH
OH
MeO
CHO
OH
MeO
CH=CHCOOH
PCCCOOH
COOH
Piridina, calor
ác. malónico
(MOb. 137)
2.- Proponer un plan de síntesis aceptable para las moléculas objetivo que se indican a continuación:
MOb. 138 O
COOH
3-(2-oxocyclohexyl)propanoic acid
O
COOH
O
COOEt
H3O+
N
O
CH2
COOEt
COOEt
N+
O
H+/H2O
O
NHO
H+
HCHO CH3COOEt
EtONa
(MOb. 138)
MOb. 139
CH3
CH2
CH3
CH3OH
3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol
CH3
CH2
CH3
CH3OH
CH3CH3
CH3OH
CH
H2/Cat. Lindlar
CH3CH3
O
CH3
1) CH CLi
2) H3O+
CH3CH3
O
CH3
COOEt
1) H3O+
2) Calor (-CO
O
CH3
COOEt
CH2Br
CH3CH3
EtONaCH2
CH2CH3
HBr
Linalool
(MOb. 139)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
76
MOb. 140 O
CH3
O
1-phenylpentane-1,4-dione
O
CH3
O
O
CH3
O
COOEt
1) H3O+
2) Calor (-CO2)
CH2Br
O
CH2
CH3
O
COOEt
EtONa
CH3
O
Br2/H+
EtONa 2 CH3COOEt(MOb, 140)
MOb. 141
O
CH2COOEt
O
CH2COOEt
N+
COOEt
H3O+
N
COOEtBr
CH3COOEt
Br2/P4
O NH
H+
(Mob. 141)
MOb. 142 O
PhPh
COOH
O
PhPh
COOH
O
PhPh
COOEt
H3O+
CH3
O
PhPh
COOEt
NaH
CH3
O
Ph
COOEt
CHO
Ph
CH3CH3
O
Ph
COOEt
NaH
PhCHO
CH3COOEt
EtONa
(MOb. 142)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
77
MOb. 143 CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
2 CH3Br
EtONa
CH3
O
COOMe
1) H3O+
2) Calor (-CO2)
CH3
O
COOMe
OMe
EtONa
CH3
O
COOMe
COOH 2 MeOH/H+
CH3
1) O3
2) H2O2/H2O
CH2
CH2CH3
calor
(MOb 143)
MOb. 144
COOEt
CH3
O
COOEt
CH3
O
CH3
O
EtO OEt
O
NaH
CH3
O
CH3
CHO
CH3
O
CH3
CH2
OCHO
CH3
EtONa/EtOH
EtONa/EtOH
HCHO CH3COCH3
EtONa
O
1) CH3MBr/THF
2) H3O+
3) PCC
H2, Pd/C(MOb. 144)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
78
MOb. 145
NH
(CH2)5COOH
O
NH
(CH2)5COOH
OCl
O
H2N-(CH2)5-COOH
PhCOOH
SOCl2
NH
O
NaOH/H2O
NOH
H2SO4, calor
O
NH2OH/H+
(MOb. 145)
MOb. 146
COOMe
CH3O
COOMe
CH3O
COOMe
CH3OTMS
H2O
OTMS
COOMe
CH3
Br
O
LDA, TMSCl
MeOOC
CH3Br2/P4
(MOb. 146)
MOb. 147
Cl
N
OH
S
S
Cl
N
OH
S
S
Cl
N
OH
S
OEtS
ZnCl2/THFCl
N
OH
Br
KS OEt
S
Cl
O
CH3
1) Br2, ACOH
2) NH2OH, HCl
etanol, H2O
(MOb. 147)
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
79
10. PROBLEMAS PROPUESTOS:
1.- Justificar las siguientes transformaciones químicas:
a)
O
O
OCOCH3
b) CH3
CH3 CH3
O
CH3
O
+
O
CH3
CH3
c)
CH2=CHCOOCH2CH3
CH3
OH
CH3
d)
CH3
ONH2
e)
Br
O
COOCH3
f)
CH2=CHCHO
O CHO
g)
COCH3
O
N
h)
OEtCH3
O
CH3
OEt
O
O
i)
Ph
OEt
O
CHO
OEt
O
Ph
j)
O O
CH3
CH3
O
2.- Proponer un plan de síntesis factibles, para las siguientes moléculas:
a) b)
CHO
O
c) d) COOH
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
80
EtO
O
CH3
CH3
O
CHO
O
O
e) O
COCH3
f) O
CO(CH2)4CH3
g) O
CH2COCH3
h) O
CH2CH=CHCH3
i)
CH3
CH3
O
O
j) O
O Ph
O
OEt
k)
CH3
OH
O
CH3
l)
O
O
COOEt
CH3
CH3
COOEt BIBLIOGRAFÍA
4. PROBLEMAS RESUELTOS:
1. Justificar las siguientes transformaciones químicas:
MOb. 148
OH O
CH3
OH O
CH3
O
CrO3..(C6H5N)2
CH2CL2
CH2
CH2 CH3
calor
MOb. 149
O
NH
O
NH
ONH
OO
Br
Br
Br
Br
Br2/CCl4
MCPBA
Zn/NaOH
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
81
MOb. 150
O
O
O
O
O
O
DDQ
O
O
O
MOb. 151
CH2OH
CH2OH
CHO
CH2
CHO
calor
NaBH4, CsCl3
MOb. 152
CH2
CH2
S
CH2
CH2
S
Br
Br
CH2
CH2
calor
Br2/CCl4Zn/NaOH
S
MOb. 153
NH
NH
COOMe
MeOOC
NH
NH
COOMe
MeOOC
NH
Br
BrNH
Br2/CCl4
Zn/NaOH
COOMe
COOMe
2. ¿Cuales son las estructuras de los dienos y dienofilos para las siguiente moléculas?
MOb. 154
dieno + dienofilo
Cl
Cl
Cl
Cl
? ?
dieno
+
dienofilo
Cl
Cl
Cl
Cl
ClCl
Cl Cl
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
82
MOb. 155
dieno + dienofilo
? ? CH3
CH3
CH3
CH3
O
dieno
+
dienofilo
CH3
CH3
CH3
CH3
OCH2
CH2
CH3
CH3 CH2
CH3
CH3
O
MOb. 156
dieno + dienofilo
? ?O
O
O dieno
+
dienofilo
O
O
O
O
O
O
CH2
MOb. 157
dieno + dienofilo
? ?
CH3
OCH3
O
dieno
+
dienofilo
CH3
OCH3
O
CH2
CH2
COOCH3
CH3
3. ¿Cuáles son las estructuras de los aductos que se forman en las reacciones que a continuación se indican?
MOb. 158
CH2 + O
O
O
?
CH2 + O
O
O
O
O
MOb. 159
?CH3
CH2
CH2
+
O OCH3
OCH3O
CH3
CH2
CH2
+
O OCH3
OCH3O
CH3 COOMe
COOMe
MOb. 160
?H
O
CH2
+
H
O
CH2
+
OH
MOb. 161
?+
CH2
CH2
O
O
+
CH2
CH2
O
O O
O
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
83
MOb. 162 CH2
CH2
CH3
CH3
+CNNC
CH2
?
CH2
CH2
CH3
CH3
+CNNC
CH2CH3
CH3
CN
CN
MOB. 163
+ ?O
O
O
O
+O
O
O
O
O
O
O
O MOb. 164
+ ?COOEt
COOEt
N
N
+
COOEt
COOEt
N
N
N
N
EtO
O
OEt
O
4.- proponer un plan de síntesis razonable para las siguientes moléculas
MOb. 165
CH3 COOEt
COOEt
diethyl 4-methylcyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarboxylate
CH3 COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
CH2
CH2
CH3
COOEt
COOEt
Br
Br
Zn/NaOH
COOEt
COOEt
OHCCOOEt
CH3COOEt
EtONa
Br2/HBr
CH3
CH3
CH3
Br
Br
Zn/NaOH
CH3
CH3
CH3
Br2/CCl4
CH3 CH3
O
Ph3P=CHCH3
EtONa
MOb. 166
CH3CH3
CHOH
CH3CH3
CHOH
CH3CH3
CH2
CH2
CHO
HCHO
CH3CHO
EtONa
CH2
CH3CH3
ClCl
CH2
KOH, calor
CH2
Li/NH3
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
84
MOb. 167
O
HCH3
COOH
O
O
O
HCH3
COOH
O
O
CH2
CH2 CH3
O
COOH
O
O
COOH
O
OH
OH
O
H+ /calor
COOEt
O
EtO
EtO
O
H3O+
EtO OEt
O O
CH3COOEt
NaH
MOb. 168
O
O CH3
CH3
H
CH3
CH3H
O
O CH3
CH3
H
CH3
CH3H
O
O CH3
CH3
CH3
CH2
CH3
H CH3
CH3
Br
Br
NaOH, calor
CH3
CH3
Br2/CCl4
CH3CH2CHO
Ph3P=CHCH3
OH
OH CH3
CH3
CH3
CrO3/H+
OH
OH
CH3
CH3CHClCH3/AlCl3
OH
OH
CH3Cl/AlCl3
MOb. 169
O2N
O2N
CH2
O2N CH3NO2
HCHO
EtONa
Br
Br
NaOH, calor
Br2/CCl4
O
Ph3P
MOb. 170
CN
CN
bicyclo[2.2.2]oct-5-ene-2,3-dicarbonitrile
CN
CN
CN
H CN
H
Li/NH3
(2Z)-but-2-enedinitrile
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
85
5. PROBLEMAS PROPUESTOS
1.- ¿Cual es la estructura del dieno y dienofilo que proporcionan los siguientes aductos?
a)
? + ?dieno dienofilo
N
N
b)
?+
?
dieno dienofilo
O
O
O c)
?+ ?
dieno dienofilo
CH3
O
O
O
d)
?+
?
dieno dienofilo
COOEt
N
e)
? + ?
dieno dienofilo
CH2
NO
CH2
COOEt
2. Justificar las siguientes transformaciones químicas:
a)
COOMe
COOMe
Br
b) O
O
O
c)
NH
NH
NHNH
COOPh
d)
O
O
NH
O
O
e)
COOPh
COOPh
CH2
CH2
3. ¿Cuales son las estructuras de los aductos que se forman en las siguientes reacciones?
a)
(CH3)2SiO
OCH3
+ C CMeOOC COOMe ?
Lic. Quím. Wilbert Rivera Muñoz
86
b) ?
(CH3)2SiO
OCOCH3
OCOCH3
+ CH2=CHCOOCH3
c)
?+ CH2=CHCOOCH3
O 2,3-dimetil-1,3-butadieno +
d)
?+O
CH2=CHNO2
e)
?+ CH2=CHCOOCH3
CH2OCH3
4. Proponer un plan de síntesis factible para las siguientes moléculas
O
O
CH2
CH3 COCH3
Ph
Ph
COOMe
COOMe
H
H
O
O
O
O
O
O
O
O
O
COOMe
O
O
O
O
H
Ph
H
Ph
O
O
OCH3
CH3
O
O
O
COOEt
COOEt
BIBLIOGRAFÍA
Wilbert Rivera Muñoz
Licenciado en Ciencias Químicas Especialista en Didáctica de la Química Máster en Educación Superior Docente Titular de Química Orgánica en la Carrera de Ciencias Químicas de la Universidad Autónoma “Tomás Frías” de la Ciudad de Potosí (BOLIVIA)