eicosanoides
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trata sobre la bioquimica de los eicosanoidesTRANSCRIPT
Introducción
Los eicosanoides son sustancias fisiológicamente activas cuya función y
efectos en los sistemas biológicos son muy amplios y aún no han sido
aclarados en su totalidad. Actúan como potentes reguladores intracelulares
participando en gran medida en los procesos inflamatorios y en la respuesta
inmune.
El primer eicosanoide estudiado fue la prostaglandina, en 1933 Goldblatt
en Inglaterra y Euler en Suecia descubrieron propiedades en el líquido seminal
y en el plasma sanguíneo. En 1957 Bergstrón y Sjöval aislaron prostaglandinas
de la próstata de donde surgió el nombre de Prostaglandina, y determinaron
que estas sustancias son ácidos grasos poliinsaturados, también se estudió
su síntesis enzimática la cual consta por lo menos de dos sistemas
subsecuentes. Sus efectos no se conocen todavía con precisión pero ya se
establecieron dos características generales: 1) muchas células blanco
controladas por prostaglandinas contienen proteínas receptoras específicas de
membrana, mismas que se fijan a prostaglandinas individuales y 2) las
prostaglandinas incrementan o reducen, dependiendo del tejido, las
concentraciones celulares de AMP cíclico, GMP cíclico o ambos.
El tromboxano se identificó en 1975, se caracterizó por ser un potente agente
iniciador de la agregación plaquetaria. Se identificó que éste se sintetizaba en
las plaquetas y en otros tejidos.
Los leucotrienos recibieron este nombre por producirse en los leucocitos y
además porque contienen tres dobles enlaces conjugados, éstos son
constrictores del músculo liso, y se relacionan con las dificultades respiratorias
de los asmáticos.
El estudio de la síntesis de los eicosanoides y su relación con los procesos
Fisiológicos normales y anormales en el organismo ha sido de gran valor, sobre
todo para la creación de nuevos productos terapéuticos que controlan
la inflamación y el dolor.
EICOSANOIDES
1. Concepto
Los eicosanoides o icosanoides son un grupo de moléculas de carácter
lipídico originadas de la oxigenación de los ácidos grasos esenciales de 20
carbonos tipo omega-3 y omega-6. Todos los eicosanoides son moléculas
de 20 átomos de carbono y están agrupados en prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos y ciertos hidroxiácidos precursores de los
leucotrienos.
2. Bioquímica
Los eicosanoides son ácidos carboxílicos, virtud del cual obtienen sus
propiedades metabólicas. Aquellos derivados del omega-3 (ω-3) por lo
general tienen peculiaridades antinflamatorias, no tanto así los derivados
del omega-6 (ω-6). De los eicosanoides, las prostaglandinas y los
tromboxanos incluyen anillos saturados y heterocíclicos, mientras que los
leucotrienos y los hidroxiácidos son lineales (abiertas de principio a fin de
su cadena). Todos ellos derivan del ácido araquidónico (AA), y son ácidos
grasos esenciales.
Las prostaglandinas tienen 20 átomos de carbono, un grupo de ácido
carboxílico y un anillo de cinco carbonos como parte de su estructura.
Todas las prostaglandinas tienen un ciclopentano (un anillo de cinco
carbonos), excepto la prostaglandina I2, que tiene un anillo adicional.
Los tromboxanos son moléculas cíclicas (heterociclo) bien sea de 6
carbonos ó de 5 carbonos con 1 oxígeno, formando éste último un pequeño
anillo de oxano (un anillo que contiene 5 átomos de carbono y un átomo de
oxígeno). Constan de un anillo y dos colas. Se encontraron primeramente
en los trombocitos (plaquetas), de allí su nombre tromboxano.
Los leucotrienos son moléculas lineales. Se identificaron en leucocitos y por
ello se les conoce como leucotrieno. Tienen cuatro enlaces dobles. Su
producción en el cuerpo forma parte de una compleja secuencia metabólica
que incluye la producción de histamina.
El ácido linoleico (un ω-6) tiene la última insaturación a seis posiciones del
final y producen el ácido araquidónico y pueden formar directamente la
prostaglandina G2 (pro-inflamatorios). La palabra linoleico viene de la
planta lino y -oleico relacionado con los aceites oleicos.
El ácido linolénico (un ω-3) tiene la última insaturación a 3 posiciones del
final, impidiéndoles producir ácido araquidónico por sí mismos. Son
capaces de producir la prostaglandina G3 (lo que les otorga propiedades
antinflamatorias).
3. Biosíntesis
La oxidación catalítica de ácidos grasos es un requisito para la producción
de eicosanoides, y tiene lugar gracias a dos familias de enzimas:
Ciclooxigenasa (COX) de tipos 1, 2 y 3; conducen a la formación de
prostanoides.
Lipooxigenasa, en sus variadas formas. La 5-lipoxigenasa (5-
LO) genera leucotrienos.
El primer paso de la biosíntesis de eicosanoides ocurre cuando la célula es
activada por lesión celular, citocinas o factores de crecimiento u otros
estímulos.
La vía es tan compleja que el estímulo puede ser un eicosanoide mismo
producido por una célula vecina. Esos estímulos provocan la liberación
de fosfolipasa a nivel de la membrana celular el cual viaja a la membrana
del núcleo celular. Una vez allí, este biocatalizador, dependiendo del
isotipo, produce la hidrólisis del enlace fosfodiéster de los fosfolípidos (por
la enzima fosfolipasa A2) o del diacilglicerol (por la fosfolipasa C). Esas
interacciones liberan de la membrana un ácido graso esencial de 20
carbonos.
Células que producen eicosanoides
Las plaquetas son ricas en la enzima tromboxano sintetasa y producen una
cantidad elevada de tromboxano A2.
Las células del endotelio vascular son ricas en la enzima prostaciclina
sintetasa formando PGI2. Las PGE2, PGF2 Y PGD2 se encuentran
difundidas en casi todas las células del cuerpo la excepción son los
glóbulos rojos y los linfocitos. Las células del músculo cardiaco producen
PGI2, PGE2 y PGF2 alfa en cantidades más ó menos iguales. Las células
del encéfalo sintetizan PGD2, las células endoteliales del hígado sintetizan
PGI2. Las células endocrinas sintetizan PGE1 y PGE2. PGF2 alfa se
produce en el útero, aquí influye sobre el cuerpo amarillo. La PGI2 tiene
dos tipos de receptores en plaquetas.
Los leucocitos forman Leucotrienos (LT). Por ejemplo los polimorfonuclares
como los neutrófilos y los eosinófilos producen LTB4, y los basófilos LTC4,
LTD4 y LTE4. Los mastocitos producen los mismos LT que los basófilos.
Las células del pulmón también los producen, y tienen una participación
importante como agentes broncoconstrictores.
4. Metabolismo
Todas las células de los mamíferos excepto los eritrocitos sintetizan
eicosanoides. Todos los eicosanoides funcionan localmente en el sitio de
síntesis, por receptores asociados a proteínas-G que activan vías
intracelulares que lleva a un incremento en los niveles de cAMP.
Dos vías importantes están involucradas en la biosíntesis de los
eicosanoides.
1. Las prostaglandinas y los tromboxanos se sintetizan por la vía cíclica,
2. los leucotrienos por la vía lineal.
La vía cíclica se inicia por la acción de la sintasa de prostaglandinas G/H,
PGS (también llamada sintasa de prostaglandinas endoperoxidasa). Esta
enzima tiene dos actividades, ciclooxigenasa (COX) y peroxidada.
Existen dos formas de COX.
La COX-1 (PGS-1) se expresa constitutivamente en la mucosa gástrica,
riñones, plaquetas, y células endoteliales vasculares.
La COX-2 (PGS-2) es una enzima inducible y se expresa en los
macrófagos y monocitos en respuesta a la inflamación. Los estímulos
más importantes para la inducción de COX-2 en monocitos y macrófagos
es el factor activador de plaquetas, PAF y la interleucina-1, IL-1.
Tanto la COX-1 como la COX-2 catalizan el paso 2 de conversión del ácido
araquidónico a PGG2 y luego a PGH2.
Síntesis de las prostaglandinas y tromboxanos clínicamente relevantes a partir del ácido
araquidónico. Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2
que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Las prostaglandinas se
identifican como PG y los tromboxanos como TX. La prostaglandina PGI2 se llama también
prostaciclina. El sufijo 2 en cada molécula se refiere al número de C=C que están presentes.
La vía lineal se inicia por acción de la lipooxigenasa de las que existen tres
forma, 5-LOX, 12 LOX y 15LOX. Es la enzima, 5-lipooxigenasa que da
lugar a los leucotrienos.
Los leucotrienos son sintetizados por diferentes tipos de células que
incluyen los leucocitos (de ahí la derivación del nombre de estos
compuestos), mastocitos, pulmones, bazo, cerebro y corazón.
Síntesis de las leucotrienos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico. Varios estímulos
(e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido
araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Los leucotrienos se identifican como LT. Los
leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 se conocen como peptidoleucotrienos debido a la presencia
de aminoácidos. Los peptidoleucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son componentes de la sustancia lenta
de anafilaxis. El sufijo 4 en cada molécula se refiere al número de C=C que están presentes.
Síntesis de lipoxinas a partir del ácido araquidónico.
Existen tres vías para la síntesis de lipoxinas.
La vía "clásica" involucra la actividad de la 5-LOX en los leucocitos
seguida de la acción 12-LOX en las plaquetas.
La acción de la 15-LOX en células epiteliales (como en la vía aérea)
seguida de la acción de la 5-LOX en los leucocitos es la segunda vía de
síntesis más importante de las lipoxinas.
La acción de la aspirina sobre la COX-2 (vea la página de Derivados de
Lípidos Moduladores Inflamatorios para más detalles) en células epiteliales
o endoteliales así como también en monolitos resulta en la producción
eventual de 15 epi-lipoxinas (también llamadas lipoxinas disparadas por la
aspirina, ATLs).
Producción de Ácidos Grasos Esenciales (EFA) y metabolismo para la formación de Eicosanoides.
En cada paso, las cascadas del ω-3 y ω-6 compiten por sus enzimas. La figura muestra la síntesis
de cadenas ω-3 and -6, así como los eicosanoides principales del AA, EPA y DGLA.
5. Catabolismo
El catabolismo de los eicosanoides es rápido y activo. Parte de él se realiza
en el propio órgano donde se produce su síntesis, en tanto pulmón e
hígado metabolizan la fracción que alcanza la circulación general. La
catabolización pulmonar es muy rápida y un solo paso basta para inactivar
más del 90 % de una dosis exógena de PGE1, PGE2 o PGF2a. Sin
embargo, este metabolismo también depende de un proceso de captación
activa y algunos prostanoides, en particular la PGI2, no son buenos
sustratos para éste y, en consecuencia, no es catabolizada en el pulmón
sino que se hidroliza de forma espontánea en la sangre originando 6-ceto-
PGF1a. Dos tipos de enzimas intervienen en la inactivación de los
derivados de la ciclooxigenasa: las primeras poseen una acción rápida y
específica sobre las prostaglandinas, siendo capaces de modificar grupos
esenciales por oxidación en C15 o al reducir dobles enlaces.
A continuación interviene el segundo grupo de enzimas, de acción más
lenta y con actividad sobre la mayoría de los ácidos grasos, determinando
una w-oxidación y una b-oxidación de las cadenas laterales. El catabolismo
de los leucotrienos está mucho menos definido que el de los productos de
la ciclooxigenasa. El LTC4 se destruye sobre todo en hígado, pulmón y
riñones por una doble vía, al poder convertirse en LTE4 o ser oxidado y
originar un derivado sulfóxido. En el caso del LTB4, parece que es
modificado en el neutrófilo, mediante una w-oxidación por enzimas
intracelulares de escasa especificidad.
6. Funciones biológicas
La cantidad de estas grasas presentes en la dieta individual afecta las
funciones controladas por el tipo específico de eicosanoide, teniendo
repercusiones sobre el riesgo de enfermedades cardíacas, la concentración
de triglicéridos en sangre, la presión arterial, y la artritis. Ciertas drogas
como la aspirina y otros antinflamatorios (no esteroideos) ejercen su acción
por medio de una regulación negativa sobre (disminuyendo) la síntesis de
ciertos eicosanoides, en particular los pro-inflamatorios. Los eicosanoides
se hallan en una gran variedad de microorganismos, plantas y animales. En
los humanos, son hormonas locales liberadas por la mayoría de las células,
actuando sobre la misma célula u otras cercanas para ser luego
rápidamente inactivadas. Son potentes en concentraciones nanomolares,
no son almacenadas dentro de las células y su biosíntesis es activada solo
según sea requerida.
Los eicosanoides y el papel en la inflamación
Los eicosanoides están involucradosen cada uno de los siguientes signos:
Enrojecimiento: La picadura de insecto inicia la respuesta clásica de
la inflamación. Ciertos vasoconstrictores de corta duración, como la
PGI2 y el TXA2 se liberan rápidamente después de la lesión haciendo
que, inicialmente, el sitio pueda tornarse momentáneamente pálido.
Luego TXA2 actúa como mediador de la liberación de vasodilatadores
como PGE2 y LTB4. Los vasos sanguíneos se llenan y la lesión se
enrojece (rubor).
Inflamación: El LTB4 hace que los vasos sanguíneos se vuelvan
más permeables. El plasma sanguíneo sale a los tejidos conjuntivos,
hinchándolos. El proceso también libera citocinas proinflamatorias.
Dolor: Las citocinas incrementan la actividad de COX-2. Ello eleva los
niveles de PGE2, haciendo a los nervios del dolor más sensitivos.
Calor: Las PG2 son compuestos proinflamatorios, son producidos como
respuesta de defensa del organismo frente a una infección:
incrementan la temperatura del organismo, provocan vasodilatación. La
PGE2 es un potente agente pirético. La aspirina es un inhibidor de las
prostaglandinas e inhibe la síntesis de PG inflamatorias. La aspirina y
los AINE (paracetamol, butiprofeno,ibuprofeno) bloquean la acción de
COX y detienen la síntesis de prostanoides, limitando así la fiebre o el
calor de la inflamación localizada.
Acción de los prostanoides
Los prostanoides juegan un papel principal como mediadores de
los síntomas locales de la inflamación: vasoconstricción o vasodilatación,
coagulación, dolor y fiebre. La inhibición de la ciclooxigenasa,
especialmente la forma inducible COX-2, es el fundamento de los
antinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina. COX-2 es
responsable del dolor y la inflamación, mientras que el COX-1 es el
responsable por las acciones agregadoras de plaquetas. Los prostanoides
activan receptores hormonales en el núcleo, de la
familia esteroidea/tiroidea, como el ya mencionado PPARγ, al influenciar
directamente la transcripción genética. Cuando se daña un vaso
sanguíneo, disminuye la producción de PGI2, aumentan los TXA2 y se
produce la agregación plaquetaria (coagulación).
Los tromboxanos (TX) son vasoconstrictores e incrementan la agregación
de las plaquetas. Las plaquetas producen específicamente TXA2. La
aspirina inactiva la enzima de las plaquetas, acción que es irreversible. Por
eso, el efecto total de la aspirina es anticoagulante porque afecta más a las
plaquetas ya que no tienen núcleo y no pueden fabricar nuevas enzimas. El
efecto que tiene a dosis bajas es beneficioso en las personas con riesgo
alto de trombosis o infartos. La aspirina está contraindicado a personas
con úlcera de estómago porque además de anticoagulantes, también
intervienen en una segregación más elevada de HCl de las células
estomacales. Se está empezando a asociar a las prostaglandinas a ciertas
patologías inflamatorias, como la PGE2 con la porfiria cutánea tarda.
Acción de los leucotrienos
Los leucotrienos juegan un papel importante en la inflamación. Existe un rol
neuroendocrino para el LTC4 en la secreción de la hormona luteinizante. El
LTB4 causa adhesión y quimiotaxis de leucocitos y estimula la agregación,
liberación enzimática y generación de superóxido en neutrófilos. El bloqueo
de los receptores para los leucotrienos pueden participar en el tratamiento
de enfermedades inflamatorias tales como el asma
(montelukast y zafirlukast), psoriasis y artritis reumatoide.
Ciertas sustancias anafiláticas se incluyen entre los leucotrienos cisteinilos.
Estos tienen un claro rol en las condiciones fisiopatológicas tales como
asma, rinitis alérgica y otras alergias nasales, y se les ha implicado en
la aterosclerosis y enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal.
Los leucotrienos son potentes broncoconstrictores, incrementan la
permeabilidad vascular y vénulas post-capilares y estimulan la secreción
de moco. Por lo general son liberados por el tejido pulmonar en sujetos
asmáticos expuestos a alérgenos específicos y juegan un papel
fisiopatológico en reacciones inmediatas de hipersensibilidad.
Junto con la PGD, los leucotrienos funcionan en las células efectoras
inmunes, en la presentación de antígeno y la activación de
inmunocitos, osteocitos y fibrosis.
Medicamento Tipo Uso o circunstancia médica
Alprostadil PGI1
Disfunción eréctil, preservar
un conducto arterioso
presente del feto
Beraprost análogo PGI1
Hipertensión pulmonar, evitar
lesión por reperfusión
Bimatoprost análogo PG Glaucoma, hipertensión ocular
Carboprost análogo PGPartos inducidos,
aborto inducido
Dinoprostone PGE2 Partos inducidos
Iloprost PGI2 analog Hipertensión arteria pulmonar
Latanoprost análogo PG Glaucoma, hipertensión ocular
Misoprostol análogo PGE1
Úlcera del esómago, Parto
inducidos, aborto inducido
Montelukastreceptor antagonista del
LT
Asma, alergias
Travoprost análogo PG Glaucoma, hipertensión ocular
Treprostinil análogo PGI Hipertensión pulmonar
U46619 Longer lived análogo TX Para investigaciones
Zafirlukastreceptor antagonista del
LT
Asma
Referencias bibliográficas
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