TEMADE REVISION FARMACOLOGICA

EFICACIA Y SEGURIDAD DE EZETIMIBAlSIMVASTATINAEN PACIENTES CON HIPERCOLESTEROLEMIAPRIMARIA

Grupo de Investigadores de Lima*

RESUMENOBJETIVO Evaluar la eficacia y seguridad de ezetimiba/simvastatina en la reducción del colesterol LDL enpacientes con hipercolesterolemia.MATERIALESy MÉTODOS Estudio fase IV, abierto,multicéntrico realizado entre Abrily Diciembre del 2005,en 163 Pacientes con hipercolesterolemia primariatratados con ezetimiba/simvastatina (10/20mg/día)durante 6 semanas, manteniendo una dieta. El perfillipídico fué evaluado antes y después del tratamiento.RESULTADOS Se incluyeron 163 pacientes conhipercolesterolemia. La terapia con ezetimiba/simvastatina (10/20mg) produjo un cambio porcentualsignificativo en los niveles de LDL-c de - 45.5 % (p<0.001). Además, se observaron cambios en los otrosparámetros lipídicos: Colesterol Total -33.5% (p<0.001), HDL-C + 1.29% (p: 0.54) y Triglicéridos -33.8%(p< 0.001). La reducción del LDL-C fue observadaen el 95% de la población total y en relación al LDL-C

meta « 130 mg/dl)se logró en el 75%; en el grupo de> de 65 años se logró el LDL-C meta en el 85,3%. Estosbeneficios se asociaron a una baja incidencia de efectosadversos: 24 eventos (14.72%) fundamentalmentecefalea (4,29%), trastornos gastrointestinales (4,29%)y músculo esqueléticos (3,07%).CONCLUSIONES La administración de ezetimiba/simvastatina (10/20mg) resultó ser eficaz al disminuirlos niveles de LDL-c así como de otras lipoproteínas,con un adecuado perfil de seguridad y tolerabilidadobservado durante el tratamiento. La administración deezetimiba/simvastatina (1O/20mg) mostró un perfil deseguridad y tolerancia muy favorable, a corto plazo, enel tratamiento de pacientes con dislipidemia.PALABRAS CLAVES: HIPERCOLESTEROLEMIA,ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ENFERMEDADESCARDIOVASCULARES, TERAPIA, EZETIMIBA,SIMVASTATINA, FACTORES DE RIESGO, HDL-c,LDL-c, TRIGLICERIDOS, NCEP ATP III.

(*): Investigadores Participantes:01.- Alfaro Salazar Francisco02.- Alvarado Polo Luis03.- Alvarado Vasquez Ana04.- Aramburú Ramirez Mary05.- Cueva Andaviza José Luis06.- Delgado Pozo Maximo07.- Garcia Bustamante Carlos

08.- Heredia Neciosup Nicolás09.- Huisa López Victor10.- Lira Guillén Arturo11.- Melgar Huarcaya Victor12.- Mendez Velis Elías13.- Meza Ponte Juan

14.- Monzón Rodriguez Victor15.- Olaguibel Cabala Máximo16.- Orrillo Leyva Enrique17.- Palma Cueva Alfredo18.- Pastor Zapata Carlos19.- Riveros Silva Yolanda20.- Téllez Farfan David21.- Tordoya Cabezas José22.- Wolach Gorenstein Marcos

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23.- Ara Freyre Gisela24.- Avilés Mera Ana25.- Carrillo Ramos Luis26.- Celis Llerena Juana27.- Cruz Torres Marcelino28.- Durand Velásquez Julio29.- Goya Sueyoshi Maritza30.- Loja Oropeza David31.- Carrillo Ramos Luis32.- López Echazú Herbert33.- Lozada Zingoni Claudia34.- Medina Palomino Félix35.- Medina Viglienzoni Clorinda36.- Morales Rodriguez Julio37.- Mori Gonzales Claudio38.- Olivares Valdivia Eduardo39.- Peña Perret Cecilia40.- Ramos Maguiña Walter41.- Rocca Nación Teófilo42.- Solis Ustria Manuel43.- Vecco Margas Machuca César44.- Yanac Chávez Pedro

GRUPO DE INVESTIGADORES DE LIMA

INTRODUCCiÓNEn la actualidad, existe una amplia evidencia científicaque demuestra que la hipercolesterolemia constituyeun factor de riesgo de enfermedad cardiovascular1,2. Lacardiopatía coronaria es un problema de salud públicamundial tanto en países desarrollados como en víasde desarroll03. Los eventos por cardiopatía coronariason manifestaciones clínicas de aterosclerosis8, unacondición caracterizada por estrechamiento de lasarterias coronarias por el desarrollo de ateromas4La principal causa de aterosclerosis y por lo tantode cardiopatía coronaria es la hiperlipidemia5. Se hademostrado que la reducción eficaz y a largo plazode las concentraciones séricas de colesterol total y delipoproteínas de baja densidad (LDL-C) mediante elempleo de estatinas reduce los episodios coronariosy la mortalidad por enfermedad coronaria, tanto enensayos de prevención primaria como secundaria6.Sobre la base de estas evidencias se ha consideradoque el objetivo primario para la reducción del riesgocardiovascular es la reducción de las concentracionesplasmáticas de LDL-c y se ha establecido una serie derecomendaciones terapéuticas que indican el objetivo deLDL-c a alcanzar en función del riesgo global de cadaindividuo (National Cholesterol Education Program,[NCEP] AdultTreatrnent Panel III [ATPIII]Guidelines)7.Además, según estadísticas del año 20008, en el Perúlas enfermedades del aparato circulatorio se encuentranentre las primeras causas de muerte con un 18.2% delas muertes registradas, afectando principalmente a laspersonas de 50 y más años. Dentro de las enfermedadescirculatorias entre las de mayor incidencia se encuentranlas enfermedades isquémicas del corazón. Asimismo, del100% de las muertes registradas por estas enfermedades,el sexo masculino es afectado con un 58% y el femeninocon el 42%. De todas las muertes registradas a nivelnacional, cerca de la tercera parte corresponden aldepartamento de Lima8.Los objetivos de control del colesterol pueden alcanzarseen muchos de los casos mediante una inhibición dela síntesis con estatinas, puesto que estos fármacosconsiguen reducciones de LDL-c, generalmentecon buena tolerancia. Sin embargo, un porcentajeimportante de pacientes no consigue alcanzar estosobjetivos de control pese al empleo de estatinas9,debido a múltiples razones como: temor a eventosadversos, baja adherencia al tratamiento por parte de lospacientes, preocupación por el costo de la medicacióny también el hecho de que existe una variabilidadindividual en la respuesta a las estatinas. Por otro lado, elaumento de las dosis de estatinas conlleva un aumentoen la frecuencia de aparición de eventos adversos; cadavez que se duplica la dosis de una estatina se obtieneuna reducción adicional del LDL-c de sólo un 6%10.Por

ello, pese a la eficacia de las estatinas, estos fármacospresentan ciertas limitaciones que impiden conseguir losobjetivos de control en un porcentaje alto de pacientes.En consecuencia, es necesario considerar otrosmecanismos de reducción del colesterol que puedanutilizarse de forma complementaria a la inhibición desu síntesis, como lo sería la inhibición de su absorciónintestinal, efecto que se consigue con la utilización denuevas moléculas como la Ezetimiba.En diversos estudios se ha comprobado que unelevado porcentaje de pacientes no alcanzan el objetivoterapéutico que en función de su riesgo cardiovascularo coronario se indica9,15,y esto tanto en prevenciónprimaria como secundaria. Se han esgrimido múltiplesrazones para ello, entre las cuales se pueden citar16,17lamagnitud de la reducción del LDL-c recomendada paraindividuos de alto riesgo, aplicable a una proporcióncada vez mayor de la población18, los resultados delHeart Protection Study19 y de otros estudios en cursocon el objetivo de probar la hipótesis de que el LDL-C"cuánto más bajo mejor" 20 que pueden llevar a unamodificación de las guías actuales para reducir todavíamás el objetivo. Además, los fármacos hipolipemiantestradicionales que pueden combinarse con esta tinas(resinas y ácido nicotínico) suelen ser mal tolerados, porlo que la adherencia a largo plazo a estos tratamientosdeja bastante que desear17. Contribuye el hecho queexiste una variabilidad individual en la respuesta a lasestatinas. La base de esta mayor o menor sensibilidada estatinas no es bien conocida, pero puede residir enla mayor-o menor actividad basal de la HMG-CoAreductasa21 en aquellos sujetos con elevada actividadbasal la eficacia reductora de LDL-C sería máselevada.Es por ello, que en el tratamiento de las hiperlipidemias,y específicamente en las hipercolesterolemias, como haocurrido con la hipertensión arterial y la diabetes y deacuerdo a la realidad recién mencionada, se ha llevadoal desarrollo del concepto de terapia farmacológicacombinada con mecanismos de acción sinérgicospara un manejo más eficaz. Adicionalmente a lasestatinas se está usando recientemente la Ezetimiba, elprimer representante de un nuevo grupo de fármacosinhibidores selectivos de la absorción intestinalde colesterol, grupo farmacológico denominadoazetidinonas24. Esta estrategia permite alcanzar unefecto hipocolesterolémico similar o incluso superiora la monoterapia con estatinas en dosis altas25.El uso combinado de estatina/ezetimiba mejorasignificativamente los niveles plasmáticos de triglicéridosy HLD-C25.Por otro lado y en forma relevante, la terapiacombinada de estatinas en dosis baja con ezetimiba tieneuna mayor eficacia para alcanzar los nuevos objetivosterapéuticos de LDL-C según el riesgo cardiovascular

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EFICACIA Y SEGURIDAD DE EZETlMIBAlSIMVASTATINA EN PACIENTES CON HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA

individual cuando se compara con la monoterapia queusa estatinas en dosis altas26. En relación al perfil de

, seguridad,la terapia combinada de estatina/ ezetimibatiene un patrón de efectos colaterales dependientebásicamente de la dosis de la estatina utilizada, sinque la asociación de ezetimiba agregue algún riesgoadicional significativ025.El presente estudio tiene como objetivo evaluar laeficacia y la seguridad de ezetimiba/simvastatina enla reducción del colesterol LDL en pacientes conhipercolesterolemia.

PACIENTES Y MÉTODOSDiseño del EstudioEstudio clínico de fase IV, abierto multicentricopara evaluar la eficacia y seguridad de Ezetimiba/Simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia quefue realizado entre Abrily Diciembre del 2005. Elestudiofue conducido en 50 centros médicos de la ciudad deLima (Perú), participando 50 médicos que se encargaronde enrolar 4 pacientes cada uno. Se incluyeron pacientesambulatorios con hipercolesterolemia primaria quecumplían con los criterios de selección que se definena continuación. Para la recolección de datos se utilizóla técnica de observación directa y sistemática de losCase Report Form (CRF).Criterios de InclusiónPacientesde ambos sexos, ;:::18 años, con concentracionesde colesterol LDL ;:::2.6mmoVL (100 mg/dL) que debenhaber mantenido una dieta reductora del colesteroldurante por lo menos 4 semanas antes del estudio ydesear continuar con la misma dieta.Criterios de ExclusiónEn términos generales las mujeres que están gestandoo dando de lactar; además de Condiciones MédicasProhibidas como: Insuficiencia cardiaca congestivadefinida por la Asociación Cardiológica de Nueva York(NYHA, New York Heart Association) como de ClaseIII o IV, la Arritmia cardiaca no controlada, el Infartomiocárdico, la insuficiencia coronaria aguda, la cirugíade by pass en las arterias coronarias, o angioplastía enun lapso de 3 meses de la visita inicial, la Enfermedadarterial periférica inestable o severa en un lapso de 3meses de la visita inicial, la Hipertensión no controlada(tratada o sin tratamiento) con una presión arterialsistólica > 160 mm Hg o una presión arterial diastólica> 100 mm Hg en la visita inicial, la Enfermedadendocrina o metabólica no controlada, tales como unahipercolesterolemia secundaria por hipotiroidismo, elDeterioro de la función renal (creatinina >2.0 mg/dL) osíndrome nefrótico, Diagnostico de Cáncer en los últimos5 años, Historia de inestabilidad mental, abuso dedrogas/alcohol en los últimos 5 años, o una enfermedadpsiquiátrica mayor no controlada adecuadamente.

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Procedimiento

A los pacientes que fueron seleccionados se les realizo elperfillipídico antes de administrarle el tratamiento, el cualse repitió a las 6 semanas, verificando el cumplimientodel tratamiento y los eventos adversos que presentoel paciente durante el tratamiento. Además, todos lospacientes firmaron el consentimiento informado.Determinación de Seguridad y TolerabilidadLa evaluación de la seguridad fue realizada a travésdel reporte de los pacientes de signos y síntomas deeventos adversos y de las observaciones realizadaspor el investigador. Los investigadores determinaronla severidad de los eventos adversos (leve, moderado,severo y potencialmente letal) además de su potencialrelación con la droga del estudio (improbable, posibley probable). La variable de tolerancia se valoró enrelación a los pacientes que completaron el estudio, el %de pacientes con RAM que continuaron el tratamientoy el % que abandonaron el estudio por RAM.Análisis EstadísticoSe describen las características clínicas de los pacientescon hipercolesterolemia. Se describen los cambiosen los parámetros del perfil lipídico en los pacientesque completaron el tratamiento y se realizaroncomparaciones mediante la prueba estadística t-studentpara medidas repetidas, así como el análisis de varianzamultivariante para medidas repetidas (MANOVA).Finalmente se describe la tasa de respuesta clínica ylos eventos adversos. Toda evaluación estadística serealiza a un nivel de significancía de 5%. Los datosfueron procesados mediante el paquete estadísticoSPSS versión 10.0.

RESULTADOSUn total de 163 pacientes cumplieron con los criteriosde selección: 62 varones (38%) y 101 mujeres (62%)con una mediana de 56 años y un rango de edad entre29 a 80 años. Por su importancia se evaluó al grupode pacientes> de 65 años: 34 pacientes (21 % de lapoblación total) que no presentaron diferencias respectoa los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) ni enlos niveles lipídicos basales respecto a la poblacióntotal. Los datos demográficos, así como la evaluaciónde los FRCV se pueden ver en la Tabla N°1 donde seencontró que la Hipercolesterolemia (91%) es la masprevalente, seguida de Hipertrigliceridemia (54%),Hipertensión Arterial (36%), Historia familiar (31%),Obesidad (28%), Diabetes Mellitus (12%), y Abuso deNicotina (4%). En los pacientes> 65 años los FRCVse presentaron en la misma proporcionabilidad.

TABLA N° 1: DATOS DEMOGRAFICOS

GRUPO DE INVESTIGADORES DE LIMA

VARIABLES

POBLACION POBLACION

TOTAL > DE 65--Total de pacientes (N)

EDAD (mediana / rango)

H/M

FACTORES DE RIESGO CV

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERTRIGLICERIDEMIA

HIPERTENSION

HISTORIA FAMILIAR

OBESIDAD

DM TIPO 11

FUMADORES

163

56 (29-80)

62 / 101

148 (91%)

88 (54%)

59 (36%)

50 (31%)

46 (28%)

19 (12%)

7 (4%)

34

72

15/19

33 (97%)

18 (53%)

16 (47%)

11 (32%)

7 (21%)

4 (12%)

2 (6%)

N: número de pacientesRESPUESTA SINTOMATICAElperfillipídico basal mostró Hipercolesterolemia Mixta,esto es Hipercolesterolemia e Hipertrigliceridemiacombinadas, con niveles iniciales de Colesterol Total,LDL-C y Triglicéridos elevados. En la Tabla N° 2 Y laGrafica N° 1 se resume el efecto de la administración deezetimiba/simvastatina 10/20mg a la dosis establecidadurante 6 semanas, observándose que en la poblacióntotal hubo una variación en el perfil lipídico; así elColesterol Total: - 33,5 % (p< 0.001), LDL-c: - 45,5 %(p< 0.001), HDL-c: + 1,29 % (p: 0.54) y Triglicéridos:

- 33,8% (p< 0.001).En el grupo> de 65 años se observaron ligerasvariaciones adicionales en el promedio de ColesterolTotal, LDL-C o los Triglicéridos. Los pacientes> de65 años lograron un LDL-C < 130mg/dl en 82,29%versus el 75% de la población general.Diecisiete pacientes descontinuaron. el estudio: 7se perdieron durante el seguimiento, 1 retiro suconsentimiento, 3 descontinuaron por otros motivos y6 se retira por una experiencia adversa, quedando parael análisis final 146 pacientes,

TABLA N° 2: VALORACION MEDIA DE LOS PARAMETROS LIPIDICOS AL INICIO Y FINAL ENLA POBLACION TOTAL

VARIABLESN

CT Inicial *

CT Final *% CambioLDL-c Inicial *LDL-c Final *% Cambio

HDL-c Inicial **

HDL-c Final **

% Cambio

TG Inicial *

TG Final *

% Cambio

POBLACION

TOTAL163

244,6

166,2- 33,5158,988,3

. 45,56

46,747,0

+1,29

201,9

164,3

- 33,8

POBLACION

> DE 6534

245.3

163.0

- 33,55156.486.2

- 44,8847.649.0

+ 1,32203.2

164.9

-33 %

p<O.OOl; ** p:0.54 N: número de pacientes; CT: Colesterol Total; LDL-c: Colesterol LDL; HDL-c: Colesterol HDL; TG:Triglicéridos

Revista Peruana de Cardiología Enero -Abril 2009 59

EFICACIA Y SEGURIDAD DE EZETIMIBAlSIMVASTATINA EN PACIENTES CON HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA

GRAFICA N° 1: VALOR PROMEDIO DEL NIVEL DE COLESTEROL ANTES y DESPUÉS DELTRATAMIENTO

Nivel de Colesterol

I=:m= =m= I

=m==:cc::

==GiiO= ==m=

IMPRESIÓN GLOBALLa evaluación global del estudio hecha por el investigador mostró la buena tolerancia y aceptación del producto en91,7% de la población total y en 79,41 % de la población> de 65 años.

GRAFICA N° 2: RESPUESTA CLÍNICA GLOBAL AL TRATAMIENTO

70%

60%

50%(1\.~~ 40%-a;~ 30%o

c..20%

10%

Respuesta Clínica Global

0%

IriEITratamiento

Excelente Bueno PobreRegular

60 Revista Peruana de Cardiología Vol. XXXV N° 1

300

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GRUPO DE INVESTIGADORES DE LIMA

EVENTOS ADVERSOSEn la tabla N° 3 se describen los 24 eventos adversosque se presentaron (14,72%). Las reacciones adversasreportadas con mayor frecuencia fueron: cefalea(4,29%), trastornos gastrointestinales (4,29%) y losmúsculo esqueléticos (3,07%). Estas reacciones fueronleves en el 11,04% y moderadas en el 3,68% de loscasos, en ningún caso fue necesario descontinuar eltratamiento. En el 89.58% de los casos no se relacionacon la droga del estudio. Se trataron con drogasadicionales por diversas enfermedades al 50.3% de lospacientes. No se encontró mayor variación en el grupo> de 65 años, o diferenciados respecto a sexo.

TABLAN° 3: TOXICIDAD Y EVENTOSADVERSOS

Pacientes

EVENTOSADVERSOS

n %

163

GRADO DESEVERIDAD

LEVE MODERADO

(%) N (%)n

DISCUSIONEl principal parámetro de eficacia del estudio fue elcambio porcentual de LDL-C luego de 6 semanas,lográndose en la población total - 45,5% y en el grupo> de 65 años una variación de - 44,8%, conformecon otros ensayos previos27-37. Aunque existe unalto porcentaje de pacientes con factores de riesgoy enfermedad coronaria en la población total, lospacientes lograron alcanzar la meta de LDL-C < a130mg/dl, lo cual es superior a otros estudios,38-40.Respecto a la incidencia de los eventos adversos,desde el inicio del estudio se han reportado 24 casos(14,72%) de similares características a otros estudios,

que varían de < 1% a 10%21,22,32 Observándose quelas reacciones adversas reportadas con mayor frecuenciafueron: cefalea (4,29%), trastornos gastrointestinales(4,29%) y los músculo esqueléticos (3,07%), Aunqueen algunas series se muestra mayor incidencia demanifestaciones músculo esqueléticas41. Las reaccionesdescritas son: cefalea en 7 casos, e insomnio en 2casos. No se presentaron diferencias estadísticas entrela población total y la población> de 65 años. Enrelación a la gravedad 18 notificaciones (11,04%) fueronevaluadas como leves y 6 notificaciones (3.68%) comomoderadas. Las Reacciones Adversas Medicamentosasse manifestaron de manera homogénea en todo elgrupo, no estuvieron relacionados a la droga delestudio en 89,58% y en ningún caso fue necesariodescontinuar el tratamiento, desapareciendo tras elretiro del medicamento sin dejar secuelas. Se trataroncon drogas adicionales por diversas enfermedades al50.3% de los pacientes.

CONCLUSIONES

La administración de Ezetimiba/Simvastatina 1O/20mgdurante 6 semanas más medidas higiénico-dietéticas,logró una reducción en los niveles de LDL-c de-45,56%. Además, se consiguió que el 75% de lospacientes tratados y el 85.29% de los pacientesmayores de 65 años alcanzaran el objetivo terapéuticoestablecido por las guías internacionales (NCEP- ATPIII), es decir, alcanzaron niveles de LDL-c inferiores a130mg/dl para pacientes con mas de 2 factores de riesgocardiovascular.

La administración de Ezetimiba / Simvastatina 10/20mgmuestra un perfil de seguridad y tolerancia muyfavorable, a corto plazo, en el tratamiento de pacientescon dislipidemia, lo cual fue comparable entre losgrupos.

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6. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised

Revista Peruana de Cardiología Enero -Abríl 2009 61

Evento adverso 24 14,7% 18 11% 6 3,6%Cefalea 7 4,29% 5 3% 2 1,2%Adormecimiento

1 0,6% 1 0,6%de las manosAstenia 1 0,6% 1 0,6%Dermatitis alérgica 1 0,6% 1 0,6%Diarrea 2 1,2% 2 1,2%Dolor abdominal* 1 0,6% 1 0,6%Dolor muscular 1 0,6% 1 0,6%Equimosis 1 0,6% 1 0,6%Estreñimiento 1 0,6% 1 0,6%Gastralgia 1 0,6% 1 0,6%Hematuria 1 0,6% 1 0,6%Insomnio 2 1,2% 2 1,2%Meteorismo 1 0,6% 1 0,6%Mialgia 2 1,2% 1 0,6% 1 0,6%Nauseas 1 0,6% 1 0,6%

EFICACIA Y SEGURIDAD DE EZETIMIBAlSIMVASTATINA EN PACIENTES CON HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA

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